Побочные офтальмологические эффекты производных дибензодиазепина - психотропная терапия и орган зрения

Из производных дибензодиазепина в последние годы в психиатрии нашел широкое применение препарат клозапин (лепонекс). Он обладает выраженной антипсихотической активностью, эффективен при психических расстройствах, резистентных к действию других нейролептиков. Существенной отличительной особенностью клозапина является отсутствие побочного нейролептического эффекта.
По данным фармако-экспериментальных исследований, препарат обладает умеренной центральной и периферической холинолитической активностью, особенно в первые недели терапии. Возможные побочные симптомы этого периода — сухость во рту и расстройство аккомодации. На этом основании глаукома включена в число противопоказаний к его применению. Однако в ряде клинических исследований не отмечено выраженных субъективных и объективных симптомов, связанных с холинолитическими свойствами лепонекса (симпозиум «О методологии фармакологического и клинического изучения психотропных средств», 1974). Данные о действии препарата на орган зрения в литературе отсутствовали.
В связи с этим мы предприняли офтальмологическое обследование отобранной группы больных шизофренией (14 человек, 28 глаз), находившихся на лечении лепонексом. Все пациенты — мужчины в возрасте 24—36 лет, без патологии органа зрения, с эмметропией или миопией до 2 дптр. Офтальмологическое обследование проводилось до приема лепонекса, через 3 ч после ударной дозы (1000 мг), дважды на фоне терапии в дозе 300 мг/сут (через неделю и месяц).
Полученные данные представлены в табл. 1. Лепонекс вызывает сужение зрачков, зависящее от дозы препарата. Так, после приема 1000 мг лепонекса развивается статистически достоверный миоз. При лечении препаратом по 300 мг/сут сужение зрачков менее выражено, а при длительной терапии (в течение месяца) зрачки расширяются, но не достигают первоначального диаметра.
Таблица 1. Действие лепонекса на орган зрения

Объем аккомодации изменяется неоднозначно. В большинстве случаев (у 10 человек из 14) отмечено некоторое, зависящее от дозы препарата увеличение объема относительной аккомодации (статистически недостоверное). При этом увеличивается положительная часть (запас) относительной аккомодации. У 4 пациентов, напротив, объем относительной аккомодации и запас аккомодации снизились (статистически достоверно).
Лепонекс снижает внутриглазное давление на 9—17%, степень гипотензии зависит от дозы препарата. После однократного приема 1000 мг лепонекса снижение офтальмотонуса статистически достоверно и за неделю без терапии не достигает исходного уровня. Лечение препаратом по 300 мг/сут в течение недели несколько снизило внутриглазное давление, через месяц терапии офтальмотонус приблизился к исходному, но остался на более низких цифрах (рис. 11). Тонографические исследования показали, что снижение офтальмотонуса под влиянием лепонекса обусловлено снижением продукции водянистой влаги, легкость ее оттока остается неизменной (табл. 2).
Давление в глазничной артерии также снижается (более выраженно, чем общее артериальное), в результате чего несколько уменьшается ретинобрахиальный индекс.

Рис. 11. Действие лепонекса на офтальмотонус здоровых глаз. Стрелками указаны дозы вводимого препарата.
Офтальмологическое обследование больных, получающих лепонекс более полугода, не выявило разницы в состоянии зрачков, объеме аккомодации, офтальмотонусе и гидродинамических показателях по сравнению с контрольной группой. Субъективных расстройств зрения, изменения зрительных функций и состояния глазного дна в период лечения лепонексом не отмечено.
Таблица 2. Действие лепонекса на динамику водянистой влаги

Таким образом, целенаправленное исследование действия лепонекса на орган зрения не подтвердило существовавшего мнения о его значительной холинолитической активности в первые недели терапии. Однократный прием препарата и лечение в течение недели вызывают миоз, увеличение объема относительной аккомодации у большинства больных в результате роста ее положительной части, снижение офтальмотонуса вследствие уменьшения продукции водянистой влаги и снижение давления в глазничной артерии. Эти эффекты аналогичны влиянию большинства нейролептиков на орган зрения и обусловлены, по-видимому, центральным нейролептическим действием препарата. При длительной терапии побочное влияние лепонекса нивелируется по всем параметрам компенсаторными механизмами.
На основании полученных данных о действии лепонекса на внутриглазное давление мы разрешили его применение при всех формах и стадиях глаукомы.
Под нашим наблюдением находилось 18 больных глаукомой, получавших лепонекс в дозах от 25 до 400 мг/сут от 2 нед до б мес. Среди них было 15 человек с открытоугольной и 3 — с закрытоугольной формой заболевания I—III стадий с нормализованным медикаментозно офтальмотонусом и стабилизированными зрительными функциями. Средний уровень внутриглазного давления составил 23,8±0,08 мм рт. ст. Ни у одного больного не отмечено повышения офтальмотонуса или снижения зрительных функций под влиянием лепонекса, режим медикаментозной терапии глаукомы не изменялся.
Таким образом, нейролептики оказывают многообразное побочное действие на орган зрения (см. приложение 1).
С точки зрения клинической значимости для органа зрения можно выделить: положительные, полезные побочные эффекты нейролептической терапии, нежелательное побочное действие, не представляющее опасности для зрительных функций, офтальмологические осложнения, требующие своевременной диагностики и лечения.
К полезным относится гипотензивный эффект аминазина и других нейролептиков в отношении как офтальмотонуса, так и давления в глазничной артерии. Окулогирные кризы, пигментация преломляющих сред, расстройства аккомодации, изменение диаметра зрачков, снижение волн ЭРГ вытекают из фармакодинамических свойств препаратов, в большинстве случаев безопасны, транзиторны, не требуют коррекции или легко ей поддаются. Специфические свойства нейролептиков фенотиазинового ряда с пиперидиновым кольцом в боковой цепи ядра молекулы могут привести к серьезным осложнениям со стороны глаз — токсической ретинопатии. Ее профилактика включает правильное и своевременное определение противопоказаний к применению препарата, использование безопасных доз нейролептика, периодические осмотры пациентов в процессе терапии с учетом ранней симптоматики поражения.