Побочные офтальмологические эффекты пиперидиновых производных фенотиазина - психотропная терапия и орган зрения
Пиперидиновые производные фенотиазина. Препараты этой группы тиоридазин (сонапакс, меллерил) и неулептил имеют пиперидиновое кольцо в боковой цепи ядра молекулы.
Вегетотропные свойства у нейролептиков пиперидинового ряда выражены слабо. В раннем периоде терапии могут наблюдаться транзиторное расстройство аккомодации и легкий мидриаз. Однако большинство пациентов жалоб на зрение не предъявляют. Внутриглазное давление препараты не изменяют.
При длительном применении высоких доз меллерила может развиться пигментация кожи лица, в том числе век, преломляющие среды глаз под действием меллерила не пигментируются.
Фенотиазиновые нейролептики пиперидинового ряда приобрели печальную известность у офтальмологов своей специфической токсичностью для сетчатки.
Токсическая фенотиазиновая ретинопатия.
В 1956 г. в 2 психиатрических больницах США проходил клиническое испытание препарат пиперидилхлорофенотиазин (NP-207), имеющий атом хлора в фенотиазиновом ядре молекулы и пиперидиновое кольцо в боковой цепи. У 52 из 96 больных, получавших этот нейролептик в дозе 800 мг/сут и более, развилась тяжелая токсическая ретинопатия. Клиническая картина заболевания напоминала классическую пигментную дегенерацию сетчатки 1 . На 1—10-й неделе приема препарата внезапно снижалось центральное зрение, сужалось, поле зрения, развивалась ночная слепота, на глазном дне появлялась резкая патологическая пигментация. Только в нескольких случаях, при отмене препарата на самой начальной стадии процесса зрительные функции восстановились, у большинства пациентов заболевание было необратимым и прогрессировало даже после прекращения терапии, а у 8 человек привело к полной слепоте. Электроретинография показала, что поражены первичные свето- и цветочувствительные элементы сетчатки — колбочки и палочки [Goar Е. L., Fletcher М. С., 1957- Rintelen F. G. et al&bdquo- 1957- Burian H. М., Fletcher М. С., 1958]. Препарат был снят с производства, и это осложнение в настоящее время представляет лишь исторический и теоретический интерес.
Широко применяемый для лечения различных психических заболеваний как в стационаре, так и в поликлинике нейролептик этой группы тиоридазин (меллерил, сонапакс) по химическому строению отличается от NP-207 наличием метилтиогруппы вместо атома хлора в фенотиазиновом ядре. Тиоридазин обладает токсичностью по отношению к фоторецепторам сетчатки, но имеется большой разрыв между терапевтической и токсической для глаз дозой. Поражение сетчатки тиоридазином описано в литературе как «меллериловая ретинопатия».
Меллериловая ретинопатия.
Первое сообщение о меллериловой ретинопатии принадлежит V. J. Kinross-Wright (1959). С тех пор в литературе описано около 40 случаев такого осложнения [Morrison S. В., 1960- Weekly R. D. et al., 1960- Heshe J. et al., 1961- Appelmans M. et al., 1963- Haden P., 1963- May R. H. et al., 1963- Scott A. W., 1963- Connell М. M&bdquo- 1964- Finn R., 1964- Hagopian V. et al., 1966- Mathalone М. B. R., 1966- McClanahan W. S. et al., 1966- Bonaccorsi М. Т., 1967- Henkes H. E., 1967- Alkemade P. P. H&bdquo- 1968- Kjaer G. C. D., 1968- Leopold I. H., 1968- Posner M. F. et al., 1970- Cameron М. E. et al., 1972- Davidorf F. H., 1973- Tamai A., Holland M. G&bdquo- 1975- Meredith T. A. et al., 1978- Giannini A. J., Mahar P. J., 1981]. У женщин меллериловая ретинопатия отмечена вдвое чаще, чем у мужчин. Некоторые авторы связывают это с меньшей массой тела женщин при одинаковой максимальной дозе препарата. Клиническая картина и течение заболевания детально изучены.
Процесс напоминает пигментную дегенерацию сетчатки, возникает через несколько недель или месяцев после начала лечения меллерилом. Выделяют стадии субъективных зрительных расстройств, нарушения зрительных функций, офтальмоскопических изменений и позднюю стадию.
На первой стадии (2—9-я неделя терапии) появляются субъективные зрительные расстройства двоякого рода. Одни связаны с нарушением сумеречного зрения и адаптации в темноте. Больные отмечают значительное снижение зрения, трудность ориентировки в сумерках, а также при переходе из ярко освещенного места в полутемное (особенно при входе с улицы в солнечный день в слабо освещенную комнату). Предметы воспринимаются более темными, чем в действительности, или в коричневом цвете. Вторая типичная жалоба больных связана с первыми симптомами центральной скотомы в поле зрения. Пациенты отмечают трудность чтения из-за выпадения участков текста. Еще раньше возможны расстройства восприятия синего и зеленого цвета, смешение этих цветов, в частности, затруднение чтения синих и зеленых букв на сером фоне. При офтальмологическом обследовании в этот ранний период меллериловой ретинопатии не удается выявить патологии на глазном дне, острота и поле зрения также нормальны.
Рис. 9. Типичные изменения поля зрения при II стадии меллериловой ретинопатии (а, б).
Вторая стадия наступает через 2-10 нед после появления субъективных зрительных расстройств, причем в ряде случаев функции снижаются и у тех больных, которым меллерил отменили при появлении первых жалоб.
Острота зрения варьирует от счета пальцев у лица до 0,8, чаще равна 0,4—0,6. Наиболее типичные изменения поля зрения— билатеральная центральная или билатеральная кольцевидная скотома, локализованная по всем меридианам между 3 и 15° (рис. 9, а, б). Реже встречаются периферическое концентрическое сужение и верхневисочное выпадение поля зрения. У части больных отмечается расстройство цветоощущения, снижение темновой адаптации и частоты слияния мельканий. Глазное дно и на стадии нарушения зрительных функций остается нормальным.
Третья стадия меллериловой ретинопатии развивается через 2—3 нед после снижения зрительных функций, у некоторых больных острота зрения к этому времени частично восстанавливается.
Рис. 10. Глазное дно при меллериловой ретинопатии.
Ранние офтальмоскопически видимые проявления меллериловой ретинопатии — нежная диспигментация в макулярной области. Постепенно она грубеет, появляются точечная «приперченность», отдельные пигментные глыбки и бляшки. Варианты офтальмоскопической картины меллериловой ретинопатии крайне разнообразны: изолированная пигментация макулярной области, перимакулярная пигментация с сохранением светлой фовеолы, перипапиллярная пигментация, диффузная равномерная пигментация глазного дна, изолированная периферическая пигментация и различные их сочетания. В 2 случаях отмечали преходящий отек макулярной области, в одном — с кровоизлиянием в сетчатку- позднее появлялась депигментация макулярной области с отложением пигмента вокруг нее. Диск зрительного нерва и сосуды остаются нормальными.
Четвертая (поздняя) стадия меллериловой ретинопатии наступает через несколько недель или месяцев после появления пигмента на глазном дне. Она характеризуется укрупнением и огрубением пигментных отложений, изменением их локализации. Нежные зерна превращаются в глыбки с перистыми краями, позднее — в пигментные бляшки разного размера, круглой или неправильной формы, с зоной депигментации вокруг (рис. 10). На этой, стадии у части больных восстанавливается острота зрения, дефекты поля зрения уменьшаются или изменяются в соответствии с динамикой пигментации. Длительные (от 6 мес до 6 лет) наблюдения больных с меллериловой ретинопатией позволяют судить об исходах этого осложнения.
У половины больных зрительные функции восстанавливаются через полгода — год, у другой — не отмечено динамики в сроки до 6 лет, несмотря на интенсивное лечение витаминами и кортикостероидами. Исходом меллериловой ретинопатии служат характерные изменения глазного дна — обширные области атрофии пигментного эпителия сетчатки и хориокапиллярного слоя хориоидеи. Только один случай ретинопатии на поздней стадии осложнился двусторонней атрофией зрительных нервов.
Вопрос о токсических дозах меллерила для сетчатки остается важнейшим. Большинство случаев осложнений наблюдались при лечении высокими дозами препарата (от 1100 до 4000 мг/сут) в течение 1—2 мес. На симпозиуме Нью-Йоркского университета (1966), посвященном побочному действию фенотиазинов на орган зрения, была признана токсичной для глаз суточная доза меллерила в 1600 мг, рекомендованы терапевтические дозы не выше 800 мг/сут (Prolonged Pharmacotherapy and the Eye, 1968). Однако в дальнейшем в ряде случаев меллериловая ретинопатия развилась при применении значительно более низких доз препарата (600—700 мг/сут на протяжении нескольких месяцев или лет). Большинство авторов в последние годы считают максимально допустимой с точки зрения безопасности для глаз ежедневную дозу меллерила 600 мг [Grant W. М., 1972- Раге С. М. В., 1976].
Данные лабораторных исследований.
У 3 больных на стадии генерализованной пигментации глазного дна произведена флюоресцентная ангиография. Выявлено много дополнительных пигментных очагов, офтальмоскопически невидимых. Хориоидальный кровоток не определялся в артериальной и особенно в артериовенозной фазе в участках дефекта пигментного эпителия, указывая на отсутствие хориокапиллярного слоя.
Результаты электрофизиологических исследований глаз при меллериловой ретинопатии разнообразны, отражая различную степень поражения сетчатки и стадию процесса.
При нарушении зрительных функций ЭРГ чаще нормальна или субнормальна. На стадии офтальмоскопических изменений получали как нормальный, так и сниженный электрический ответ сетчатки, доминирование колбочкового компонента или резкое нарушение фотопической и скотопической ЭРГ. Поздняя стадия меллериловой ретинопатии характеризовалась у одних больных повышением амплитуды волн ЭРГ, у других — резким снижением, как это свойственно наследственным дегенерациям сетчатки. При низкой остроте зрения и нормальной ЭРГ патология макулярной области сетчатки выявлялась с помощью локального метода электрофизиологического исследования — макулярной ЭРГ [Davidorf F. Н&bdquo- 1973- Нага Т. et al&bdquo- 1975- Tamai A., Holland М. G&bdquo- 1975].
В экспериментальном исследовании Т. А. Иванина и соавт. (1983) отметили снижение амплитуды ЭРГ у крыс через 5—8 мес от начала введения им тиоридазина. Наиболее чувствительной к препарату оказалась волна b.
На восходящей ветви волны b ЭРГ при интенсивном световом раздражении можно видеть 5—6 довольно быстрых колебаний (O1—О6), названных «осцилляторными потенциалами», которые отражают синаптические взаимодействия во внутренних слоях сетчатки.
S. Chotibutr и соавт. (1979) установили снижение амплитуды компонента 02 осцилляторных потенциалов при субнормальной ЭРГ у больных, получающих меллерил, при отсутствии признаков ретинопатии. Клинические наблюдения авторов получили подтверждение и в эксперименте на мышах. Компонент1 О2 осцилляторных потенциалов ЭРГ снижался при дозе меллерила 3 мг/кг и более с 7-го дня введения, к 45-му — он исчезал полностью. При этом латентное время и амплитуда других компонентов осцилляторных потенциалов (O1 и О3) и волн а и b ЭРГ оставались нормальными. Гистологическое и электронномикроскопическое исследования глаз животных в этот период не выявило патологии ни в рецепторном слое, ни в клетках пигментного эпителия сетчатки. Таким образом, снижение компонента 02 осцилляторных потенциалов ЭРГ — ранний признак поражения сетчатки меллерилом и может быть индикатором ее функционального изменения до нарушения зрительных функций.
Данные электроокулографии также разноречивы. При выраженной меллериловой ретинопатии с нарушением зрительных функций находили как нормальную электроокулограмму (ЭОГ), так и патологическую, свидетельствующую о поражении фоторецепторов, пигментного эпителия сетчатки и хориоидеи. Одни авторы считают, что в противоположность электроретинографии электроокулография может дать ранние указания на грозящую ретинопатию, другие исследователи полагают, что изменения ЭОГ наступают только при выраженных изменениях метаболизма сетчатки и хориоидеи [Henkes Н. Е., 1967- Tamai A., Holland М. G., 1975].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика меллериловой ретинопатии на ранней, функциональной стадии должна проводиться с истерическим расстройством зрения и с парезом аккомодации, возникающим вследствие циклоплегических свойств самого меллерила, или одновременно с ним назначаемых психотропных препаратов и корректоров. При функциональном расстройстве зрения можно выявить другие типичные офтальмологические и психопатологические компоненты этого синдрома (прежде всего характерные изменения поля зрения), при парезе аккомодации зрительные нарушения можно устранить очковой коррекцией.
Позднюю стадию меллериловой ретинопатии приходится дифференцировать с пигментной дистрофией сетчатки. Для токсического поражения сетчатки меллерилом в большинстве случаев характерны: начало процесса в макулярной области с последующим распространением к периферии, конгломерация пигмента в бляшки с зоной депигментации вокруг них, а не в «костные тельца», нормальные сосуды сетчатки, связь появления пигментации по срокам с приемом препарата, отсутствие пигментной дистрофии в семейном анамнезе, несоответствие офтальмоскопической картины и степени нарушения зрительных функций [Кацнельсон Л. А. и др., 1979- Scott W., 1963- Kjaer G. С. D., 1968- Jaeger W., 1977].
Патогенез меллериловой ретинопатии.
Место непосредственного воздействия тиоридазина на сетчатку— эллипсоиды палочек, в них тормозится активность фермента дегидрогеназы и нарушается синтез родопсина.
В. О. Kimbrough, К. J. Campbell (1981) представился случай измерить концентрацию меллерила в тканях глаза, энуклеированного в связи с травмой у больного шизофренией, принимавшего препарат в дозе 800—1200 мг/сут в течение 13 лет, но не имевшего клинических признаков ретинопатии. Установлено большое содержание меллерила в сетчатке (6 мкг/г сухой массы) и хориоидее (16 мкг/г сухой массы).
Т. А. Иванина и соавт. (1983) впервые в длительном эксперименте изучили ультраструктурные изменения сетчатки, вызванные тиоридазином. Прежде всего поражаются клетки пигментного эпителия: в них появляются осмиофильные включения, которые имеют тенденцию перемещаться по апикальным выростам в субретинальную область. Через 6 мес отмечается повреждение фоторецепторных клеток, их наружные сегменты практически отсутствуют.
Большинство описанных в литературе случаев меллериловой ретинопатии наблюдались у пациентов, активно обратившихся с жалобами на снижение зрения. С профилактической целью обследованы большие контингенты лиц, получающих препарат. Частота меллериловой ретинопатии, обнаруженной при целенаправленных офтальмологических осмотрах, варьирует от 3 до 14% и четко коррелирует с применяемой дозой препарата и длительностью терапии. Суммируя данные ряда офтальмологов, можно отметить отсутствие клинических симптомов поражения сетчатки более чем у 1000 пациентов, которым проводилась длительная терапия тиоридазином в дозах от 100 до 600 мг/сут. При обследовании больных уделялось внимание ранней симптоматике токсической ретинопатии — расстройствам темновой адаптации и цветоощущения, нарушению чтения [Appelbaum А., 1963- Jaeger W., 1977- Meredith Т. A. et al&bdquo- 1978].
В нашей клинике меллерил назначают обычно в дозе 40—150 мг/сут, максимально 400 мг/сут в комбинации с другими психотропными препаратами. Мы осмотрели более 1000 пациентов, получающих препарат. У 2% больных отмечалась разнообразная пигментация глазного дна, преимущественно на его нижней периферии: диффузная мелкоточечная, очаги депигментации, единичные пигментные бляшки. У 3 пациентов, принимавших меллерил по 150— 300 мг/сут, обнаружено повышение порога ощущения синего и зеленого цветов, нарушение различения. Жалоб на зрение не было, глазное дно без патологии. Через неделю после отмены меллерила пороги цветоощущения снизились до нормы.
У одной пациентки, получавшей препарат по 5— 15 мг/сут в течение 10 лет без перерыва (для улучшения сна), появились нарушения темновой адаптации и затруднение при чтении. Офтальмоскопически обнаружена пигментация макулярной области, другой патологии не выявлено. Отмена препарата привела к восстановлению зрительных функций, пигментация макулярной области сохранилась.
Если связь пигментации глазного дна с приемом меллерила неубедительна, то снижение зрительных функций у 4 больных можно определенно связать с действием препарата.
Таким образом, меллериловая ретинопатия представляет собой серьезное осложнение психотропной терапии, опасность которого усугубляется возможностью прогрессирования процесса после отмены препарата, несмотря на дезинтоксикационную терапию. Однако применяемые в клиниках Советского Союза дозы препаратов практически безопасны для глаз- крайне редкие случаи осложнений, возможно, связаны с повышенной индивидуальной чувствительностью к препарату. Периодический целенаправленный офтальмологический осмотр пациентов, получающих меллерил, имеет важнейшее значение для профилактики токсической ретинопатии и выявления осложнения в ранней, обратимой стадии.
К пиперидиновым производным фенотиазиновых нейролептиков относится также неулептил (проперциазин). Соматоневрологический побочный эффект препарата незначителен, на орган зрения он не оказывает действия.
