Побочные офтальмологические эффекты нормотимиков - психотропная терапия и орган зрения

Глава 7
ВЛИЯНИЕ НОРМОТИМИКОВ, ПСИХОСТИМУЛЯТОРОВ И ПСИХОДИЗЛЕПТИКОВ НА ОРГАН ЗРЕНИЯ

Название нормотимиков получили соли лития — элемента из группы щелочных металлов. Основные препараты этой группы — лития карбонат, лития оксибутират, литионит-дюрель (лития сульфат), самая широкая область их применения в настоящее время — профилактика рецидивов эндогенных аффективных заболеваний биполярного (мании и депрессии) и монополярного (депрессии) типа.
Психотропное действие лития связывают с его влиянием на транспорт натрия в нервных клетках и с изменением ряда химических процессов в головном мозге (ионы лития повышают чувствительность некоторых областей головного мозга к дофамину).
Соли лития диссоциируют, попадай в кровь, и литий циркулирует в виде иона, вытесняя из соединений антагонисты — ион натрия, в меньшей степени — ион калия. Этот процесс приводит к усиленному выделению воды из организма и изменению его водно-солевого баланса.
Побочное действие солей лития (диспепсические явления, тремор рук, мышечная слабость, дизартрия, осложнения литиевой терапии)—нарушение функции щитовидной железы и токсическое поражение нервной системы с эпилептиформными припадками (при приеме больших доз препарата). Развитие и исчезновение побочных явлений обычно коррелируют с содержанием лития в сыворотке крови [Румянцева Г. М. и др., 1970].
Изучение фармакокинетики лития коснулось и поведения его в тканях глаза — водянистой влаге и хрусталике. Экспериментальные работы показали, что ион лития проникает из сыворотки крови во влагу передней камеры и далее в клетки хориоидеи путем активного транспорта, а не пассивной диффузии [Langecker Н., Clerc Е., 1955- Prockop L. D., Marcus D. J., 1972]. Обмен лития между водянистой влагой и сывороткой крови идет быстрее, чем между кровью и спинномозговой жидкостью. Впервые уровень лития во влаге передней камеры определили К. Lehmann и соавт. (1976). Перед экстракцией катаракты 29 больным дали однократную дозу лития-адипината и через различные промежутки времени произвели пункцию передней камеры. Ионы лития появились в водянистой влаге через 30 мин после приема препарата, концентрация их быстро повышалась, достигала максимума через 4 ч, держалась в течение 4 ч, затем постепенно снизилась параллельно снижению уровня лития в сыворотке крови.
В эксперименте исследована кинетика лития в хрусталиковых волокнах. В культуре ткани хрусталика в присутствии ионов лития последние активно проходят в форме сложных комплексов через мембраны хрусталиковых волокон, вытесняя из внутриклеточной жидкости пропорциональное количество ионов натрия и калия [Kinsey V. Е., 1973- Kinsey V. Е., McLean I. W., 1974].
Данные о влиянии лития на динамику водянистой влаги и состояние хрусталиков при общем применении препаратов лития в литературе отсутствовали. В связи с этим мы провели динамическое офтальмологическое обследование 115 больных шизофренией и маниакально-депрессивным психозом, принимавших литионит-дюрель (сульфат лития) для профилактики аффективных расстройств.
Возраст пациентов от 18 до 66 лет, среди них 71 женщина и 34 мужчины. Лечение проводилось в постепенно возрастающих дозах по методике А. Б. Смулевича и соавт. (1971). Средняя суточная доза составила 600—1200 мг в пересчете на углекислый литий, продолжительность терапии — 1—3 года. Поддерживали концентрацию лития в сыворотке крови на уровне 0,6—0,8 ммоль, при этом у большинства больных наступал необходимый терапевтический эффект.
Изменений зрительных функций, рефракции и глазного дна у больных в процессе лечения литием не обнаружено. Субъективных расстройств аккомодации пациенты не отмечали. Однако исследование показало статистически достоверное снижение объема аккомодации у лиц молодого возраста (21—30 лет) по сравнению с контрольной группой (табл. 5). У лиц более старшего возраста (31—40 лет) снижение объема аккомодации было менее выражено, а у пациентов старше 40 лет он не изменился. Уменьшение объема аккомодации у больных молодого возраста не сопровождалось мидриазом или миозом и было, по-видимому, обусловлено слабостью цилиарной мышцы в результате непосредственного влияния лития на мышечную ткань. У некоторых больных под действием солей лития наступило и изолированное снижение тонуса скелетных мышц.
Таблица 5. Объем аккомодации в зависимости от возраста больных, получавших соли лития

Биомикроскопическое исследование хрусталиков не выявило патологии у 108 человек, у 7 пациентов пожилого возраста имелась начальная старческая катаракта. В процессе лечения литием прозрачность хрусталиков у 108 больных, не страдавших катарактой, не изменилась. У 3 из 7 пациентов с начальной старческой катарактой отмечено ее быстрое прогрессирование. Ввиду отсутствия подобных сообщений в литературе приведем краткое описание всех случаев.
Больной К., 65 лет, диагноз: маниакально-депрессивный психоз. При осмотре до лечения литием: смешанный астигматизм обоих глаз, острота зрения с коррекцией равна 0,7 на правом глазу и 0,9 на левом, биомикроскопически определяются единичные помутнения в периферических отделах переднего и заднего кортексов хрусталиков, более выраженные на правом глазу. Глазное дно без патологии, внутриглазное давление 23 мм рт. ст. Через 2 мес лечения литионит-дюрелем больной отметил резкое снижение зрения, особенно правого глаза. Установлено прогрессирование катаракты, более резкое на правом глазу. Острота зрения снизилась до 0,01 и 0,6 соответственно, не корригируется. В переднем и заднем кортексах хрусталиков обнаружены множественные перистые помутнения, большое количество водяных щелей, на правом глазу также помутнело ядро. Содержание лития в сыворотке крови 0,84 ммоль. Связь прогрессирования катаракты с приемом лития не заподозрена, и больной продолжал принимать препарат. Через месяц на правом глазу развился острый приступ вторичной глаукомы вследствие прогрессирования и набухания катаракты, потребовалось хирургическое вмешательство.

Больная С., 63 лет, диагноз: маниакально-депрессивный психоз. В течение нескольких лет наблюдалась офтальмологом по поводу начальной старческой катаракты, не снижавшей остроты зрения, прогрессирования катаракты не отмечалось. Принимает препараты лития 2 года. В связи с ухудшением психического состояния больной была
увеличена доза литионит-дюреля. Через месяц появились симптомы общей интоксикации литием (резкое нарушение сна, головокружение, тремор, диспепсические явления) и снижение зрения. При обследовании: острота зрения правого глаза равна 0,6, левого — 0,4 (месяц назад—1,0). В переднем и заднем кортексах хрусталиков появились значительные перистые помутнения, большое количество водяных щелей, умеренное помутнение ядра. Глазное дно без особенностей. Внутриглазное давление 22 мм рт. ст., тонографические данные в пределах нормы. Интоксикация литием протекала без повышения уровня лития сыворотки крови (0,47 ммоль). Препараты лития отменены.
В течение последующих 2 лет наблюдения состояние глаз без динамики, катаракта не прогрессировала.
Больная III., 63 лет, диагноз: маниакально-депрессивный психоз. Принимает соли лития в течение 3 лет. Острота зрения правого глаза 1,0, левого—0,8, не корригируется. В переднем и заднем кортексах хрусталиков обоих глаз имеются водяные щели, под передней капсулой на левом глазу — ограниченное помутнение в центре. В остальном глаза без патологии. На протяжении 2 лет наблюдения получает местную витаминотерапию, начальная катаракта остается без динамики. В связи с повышением дозы лития у больной возникли явления интоксикации в виде тремора конечностей, зуда кожи, одышки, общей слабости при сохранении терапевтического уровня лития крови (0,53 ммоль). Одновременно ухудшилось зрение (острота зрения снизилась до 0,6 на правом и 0,5 на левом глазу), резко увеличилось количество перистых помутнений и водяных щелей в хрусталиках. Лечение литием прекращено. Прогрессирование  катаракты прекратилось, так же резко, как началось. Острота зрения 0,5 на правом глазу и 0,4 на левом стабилизировалась (срок наблюдения 2 года).
В клинической картине заболевания у 3 пациентов можно отметить общие черты: внезапное и резкое прогрессирование помутнений хрусталика, до этого длительно не претерпевавших динамики- четкая связь бурного развития катаракты с другими явлениями литиевой интоксикации у 2 больных, с началом терапии препаратом — у одного- сходная биомикроскопическая картина помутнения хрусталиков — кортикальный тип старческой катаракты с резкими явлениями гидратации (множество водяных щелей, вакуолей).
Набухание хрусталика при развитии катаракты в свете современных биохимических данных связано с изменением структуры белков, инверсией соотношения ионов натрия, калия, кальция. Нарушается функция капсулы хрусталика по поддержанию определенного уровня обмена веществ между ним и окружающей средой [Iwata S. et al., 1982]. Учитывая биохимические данные о повреждающем действии ионов лития на клеточные мембраны, можно предположить, что у лиц с начальной старческой катарактой литий усиливает нарушенную проницаемость капсулы хрусталика, ускоряет процесс его гидратации и развития катаракты.
Наши данные, несмотря на их малочисленность, указывают на необходимость осторожного назначения препаратов лития лицам пожилого возраста, обязательного офтальмологического осмотра их до начала лечения и в процессе терапии. При начальных помутнениях хрусталиков больным должна периодически проводиться биомикроскопия, малейшее прогрессирование катаракты требует отмены лития. Нарастание помутнений хрусталика может служить косвенным признаком повышенной чувствительности организма к препаратам лития.
Изменений внутриглазного давления и тонографических показателей у больных в период литиевой терапии мы не отметили (табл. 6).
Таблица 6. Гидродинамические показатели у больных, получавших соли лития

Соли лития могут вызвать эндокринные нарушения в организме, одним из проявлений которых является эндокринный экзофтальм.
R. L. Segal и соавт. (1973) наблюдали односторонний или двусторонний экзофтальм у 9 из 100 пациентов, получавших соли лития. Он был нерезко выраженным, острота зрения и движения глазных яблок сохранены. В нескольких случаях экзофтальм сочетался с отеком конъюнктивы и эписклеритом. P. Pfannenstiel и соавт. (1973) описали случай резкого отека век без экзофтальма на фоне литиевой терапии. Эндокринные расстройства у больных с экзофтальмом были разнообразны: чаще отмечались явления легкого гипотиреоза, в одном случае — микседемы, в одном — гипертиреоидизма. Содержание лития в сыворотке крови оставалось в норме.
Механизм развития эндокринного экзофтальма при лечении литием не ясен. Предполагают как прямое действие препарата на ретробульбарную ткань, так и его первичное влияние на щитовидную железу или гипофиз.
Среди обследованных нами больных случаев развития экзофтальма не было. Эндокринные расстройства отмечались лишь у одной пациентки с тиреотоксикозом при узловом зобе, явления тиреотоксикоза на фоне лечения литием прогрессировали, и потребовалось хирургическое вмешательство.
Описан случай дистрофии роговицы как осложнение литиевой терапии. У больной, получавшей препараты лития в течение 13 мес, развилась центральная, субэпителиальная дистрофия роговицы обоих глаз, не сопровождавшаяся какими-либо воспалительными изменениями переднего отрезка. Авторы предположили, что в роговицах создалось депо лития, вызвавшее дистрофию. В связи с этим наблюдением они провели офтальмологическое обследование 73 больных, получающих препараты лития на протяжении 3 мес — 14 лет. Биомикроскопия переднего отрезка глаз не выявила других аналогичных случаев. Также не отмечено и другой патологии глаз [Hiroz С. A. et al., 1981]. На высоких дозах препарата при резком повышении уровня лития в сыворотке крови возможна интоксикация ЦНС. Описано 2 случая токсического поражения литием нервной системы с офтальмологическими проявлениями — развитием двусторонних застойных дисков.
Отмена препарата привела к нормализации глазного дна [Lobo А. et al., 1978- Pesando P. et al., 1980]. R. Sandyk (1984) наблюдал выраженные и устойчивые окулогирные кризы у пациента с типичной литиевой интоксикацией- прекращение терапии их полностью ликвидировало.
Г. Н. Крыжановский и соавт. (1984) впервые изучили действие лития на орган зрения при местном применении. Кроликам со здоровыми глазами и с экспериментальной глаукомой закапывали 2 и 10% растворы оксибутирата лития, измеряли Диаметр зрачков, офтальмотонус и проводили реоофтальмографию. Установлен выраженный гипотензивный эффект препарата на глазах с глаукомой, на здоровых — внутриглазное давление не понизилось. Снижение офтальмотонуса сопровождалось снижением реографического коэффициента, диаметр зрачков не изменялся. Механизм действия оксибутирата лития авторы объясняют сочетанием его симпатолитических и антигипоксантных свойств. В сравнительном исследовании они отмечают преимущества лечебного эффекта оксибутирата лития при глаукоме перед действием пилокарпина и оксибутирата натрия: препарат не только снижает внутриглазное давление, но и улучшает кровоснабжение глаза.
Таким образом, соли лития могут оказывать как благотворное, так и нежелательное побочное действие на орган зрения.
При учете противопоказаний к лечению препаратами лития, а также регулярном соматоневрологическом, лабораторном и офтальмологическом контроле за состоянием больных при длительной терапии применение солей лития для органа зрения безопасно. Гипотензивный местный эффект оксибутирата лития может найти применение в офтальмологии для лечения глаукомы.