Побочные эффекты при применении антидепрессантов - психотропная терапия и орган зрения
Глава 6
ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
К антидепрессантам относят психотропные препараты, обладающие тимолептическим или антидепрессивный действием. Они положительно влияют на аффективную сферу больного, повышают настроение и улучшают общее психическое состояние. Антидепрессанты применяются для лечения депрессий различной этиологии, а также ряда нейровегетативных и психосоматических заболеваний. По химическому строению и фармакологическим свойствам препараты разнородны, их делят на несколько групп. Мы остановимся на побочном действии на орган зрения антидепрессантов 3 основных групп: трициклических, ингибиторов МАО и четырехциклических.
Трициклические антидепрессанты
Наиболее широко применяемые препараты этой группы — имизин (мелипрамин, имипрамин, тофранил), амитриптилин (триптизол), азафен, фторацизин, герфонал (сюрмонтил). Родоначальник трициклических антидепрессантов — имизин, молекула которого имеет трициклическую структуру, другие препараты этой группы — его производные. Все лекарственные средства, кроме азафена, обладают значительной холинолитической активностью, которая наиболее выражена у амитриптилина. Это определяет распространенность и характер побочного действия раннего периода терапии трициклическими антидепрессантами: они вызывают сухость слизистых оболочек, нарушение сердечного ритма, задержку мочеиспускания. Побочное действие на орган зрения включает гипосекрецию слезы, мидриаз, парез аккомодации, колебания офтальмотонуса и тонуса внутриглазных сосудов [Гольдовская И. Л., 1970- Hermans G., 1972- Floru L., 1976- Saraux H. et al., 1976].
Гипосекреция слезы при лечении трициклическими антидепрессантами встречается значительно чаще и выражена сильнее, чем при применении других психотропных препаратов. Мы наблюдаем это побочное действие антидепрессантов преимущественно у лиц пожилого возраста, так как оно наслаивается на возрастную физиологическую гипосекрецию слезы. Больные жалуются на резь в глазах, ощущение инородного тела, «песка» под веками, сухости глаз. Клиническая картина сходна с картиной хронического конъюнктивита, что нередко ведет к ошибочному назначению местной противовоспалительной терапии, которая вызывает ухудшение состояния глаз.
В дифференциальной диагностике помогают исследование микрофлоры конъюнктивы и секреции слезных желез (тестом Ширмера). Отсутствие микроорганизмов в посеве с конъюнктивы и пониженная секреция слезы подтверждают диагноз «сухого конъюнктивита». Осложнение этого побочного эффекта трициклических антидепрессантов — сухой кератоконъюнктивит. Поражение роговицы может иметь различную картину — точечное, нитчатое, язвенное. Обычно ощущение сухости конъюнктивы проходит без лечения через 1—2 нед после начала применения антидепрессантов, при кератите необходима симптоматическая терапия.
Мидриаз — почти постоянное побочное действие раннего периода терапии трициклическими антидепрессантами у лиц молодого и среднего возраста. У пожилых людей мидриаз обычно не развивается из-за значительной ригидности зрачка. Механизм расширения зрачка — ослабление сфинктера вследствие периферического антихолинергического влияния препаратов. Больные могут испытывать неприятные ощущения из-за большого количества попадающего на сетчатку света, жалуются на «ослепление» в солнечный день.
В связи с расширяющейся в последние годы интраокулярной коррекцией афакии возникла новая проблема: возможность применения трициклических антидепрессантов у лиц с артифакией (искусственный хрусталик в афакичном глазу). Известно, что многие модели внутриглазных линз фиксируются к радужке, и при значительном расширении зрачка существует опасность смещения искусственного хрусталика. Мы наблюдали пациентку 55 лет, оперированную год назад по поводу катаракты обоих глаз с имплантацией переднекамерных искусственных хрусталиков, фиксированных за зрачковый край радужки. В связи с депрессией больная по назначению психиатра начала принимать амитриптилин. Через неделю на правом глазу произошел вывих искусственного хрусталика в переднюю камеру (зрачок расширился до 4,5 мм). В глазной клинике произведена репозиция интраокулярной линзы, но при повторном применении амитриптилина осложнение повторилось. По состоянию больной прием трициклических антидепрессантов был крайне необходим. Миотическая терапия эффекта не дала. Мы рекомендовали удаление искусственных хрусталиков и контактную или очковую коррекцию афакии. Под нашим наблюдением находилось еще 6 пациентов с артифакией после экстракции старческой катаракты, нуждавшихся в лечении трициклическими антидепрессантами. Эти больные были старше 60 лет, ширина зрачков не превышала 2,5 мм. Имплантация искусственного хрусталика произведена им в связи с экстракцией катаракты на одном глазу и достаточно высокой остротой зрения второго глаза- интраокулярные линзы фиксированы к радужке. Мы разрешили начать лечение с очень низких доз препаратов, ежедневно проверяли состояние зрачка и положение искусственного хрусталика с помощью щелевой лампы. В 2 случаях дальнейшее увеличение дозы препарата было запрещено, когда расширение зрачка создало угрозу реклинации линзы- у 4 больных совсем не отмечалось мидриаза благодаря значительной ригидности зрачка и невысоким дозам амитриптилина. Во всех случаях курс антидепрессивной терапии проведен без осложнений со стороны глаз.
Мидриаз всегда сочетается с парезом аккомодации. Клиническая картина лекарственного пареза аккомодации: больные жалуются на снижение зрения вблизи, иногда и вдаль, туман, пелену перед глазами, невозможность читать, двоение. Острота зрения вдаль нормальна или несколько снижена, и корригируется небольшими плюсовыми стеклами, вблизи — постоянно снижена, корригируется положительными линзами, но более сильными, чем для зрения вдаль. Объем абсолютной ,и относительной аккомодации снижен по сравнению с возрастной нормой.
По данным A. Nouri, J. F. Cuendet (1971), парез аккомодации под влиянием трициклических антидепрессантов развивается у 75% больных разного возраста. Авторы не отмечают связи пареза аккомодации с рефракцией глаз и возрастом пациентов, но мы прослеживаем ее довольно четко. Это побочное действие трициклических антидепрессантов особенно выражено и рано появляется при гиперметропии, реже и менее заметно — при эмметропии и совсем редко — при миопии. Лица с змметропической рефракцией наиболее чувствительны к ослаблению аккомодационной способности в 40—45 лет, с гиперметропической — в 35—40 лет. В этот период жизни антихолинергическое действие препаратов выявляет еще скрытую гиперметропию или начальную стадию пресбиопии, с которой пациент до этого справлялся и обходился без очковой коррекции. У лиц молодого и среднего возраста парез аккомодации исчезает через 2—3 нед после начала терапии антидепрессантами, выявившаяся скрытая гиперметропия и пресбиопия остаются и после прекращения лечения.
Механизм лекарственного пареза аккомодации, обусловленного антихолинергическим периферическим действием препарата на цилиарную мышцу, включает уменьшение преломляющей силы хрусталика со сдвигом покоя аккомодации и области аккомодации вдаль и ослабление или потерю аккомодации вследствие сужения ее ширины [Trier Н. G., 1977].
Трициклические антидепрессанты считают противопоказанными при глаукоме из-за опасности повышения внутриглазного давления вследствие их антихолинергических свойств. W. Н. Reid, P. Blouin (1976) определяют 3 пути, которыми холинолитические лекарственные вещества общего действия теоретически могут повысить офтальмотонус: блокада угла передней камеры корнем радужки при мидриазе- развитие зрачкового блока вследствие смещения вперед иридохрусталиковой диафрагмы- уменьшение натяжения трабекулярной ткани в результате снижения тонуса цилиарной мышцы при циклоплегии, что может усилить сопротивление оттоку водянистой влаги. Практически при провокации глаукомы медикаментами с антихолинергическими свойствами включается первый механизм. Однако он, как и второй, возможен только в глазах с достаточно узким углом передней камеры, т. е. при анатомическом предрасположении к развитию закрытоугольной глаукомы.
По классификации А. П. Нестерова (1982), в данном случае имеется закрытоугольная глаукома с функциональным зрачковым блоком. Узкий угол передней камеры встречается у 4% людей [Grant W. М., 1972], что определяет и относительную редкость закрытоугольной глаукомы по сравнению с открытоугольной. W. Н. Reid и соавт. (1976) рассчитали, что риск провокации глаукомы в неотобранной популяции при общем применении атропина составляет всего 0,25%. При лечении трициклическими антидепрессантами, как и другими лекарственными препаратами со значительно более низкой, чем у атропина, антихолинергической активностью, опасность спровоцировать глаукому крайне незначительна.
Неудивительно, что сообщения об острой глаукоме, развившейся на фоне лечения трициклическими антидепрессантами, единичны, несмотря на широкое применение этих препаратов во всем мире. В литературе мы обнаружили описание только 5 случаев [Faggioni R., Rosselet Е., 1967- Riise D., 1969- Nouri A., Cuendet J. F., 1971- Bieganowski L., Czerwinski М., 1980]. У всех больных возник острый приступ глаукомы, и заболевание с полным основанием можно отнести к закрытоугольной форме даже без гониоскопических данных. За многолетнюю работу мы наблюдали 23 случая развития или декомпенсации закрытоугольной глаукомы под влиянием трициклических антидепрессантов: 11 больным лечение было назначено до офтальмологического осмотра, 12 пациентов перенесли острый приступ глаукомы в прошлом (при лечении амитриптилином или мелипрамином в других психиатрических стационарах или амбулаторно). Консервативно нормализация внутриглазного давления была достигнута у 15 человек, 8 больным произведено хирургическое вмешательство, в том числе двум на обоих глазах. В качестве примера приведем краткие клинические сведения об одном пациенте.
Больной А., 64 лет, госпитализирован в психиатрический стационар впервые с диагнозом «церебральный склероз, депрессивное состояние». При поступлении назначен амитриптилин по 75 мг/сут. Осмотрен офтальмологом через неделю. На правом глазу диагностирована терминальная глаукома после перенесенного год назад острого приступа, на левом — клиническая картина острого приступа начальной закрыто-угольной глаукомы, внутриглазное давление повышено до 38 мм рт. ст. Амитриптилин заменен антидепрессантом другой группы (нуредалом). назначена гипотензивная терапия. Консервативными мероприятиями удалось снизить офтальмотонус до 23 мм рт. ст., зрительные функции сохранились.
Мы исследовали влияние амитриптилина на офтальмотонус здоровых глаз с эмметропической рефракцией у 50 пациентов в возрасте 45—70 лет. Тонометрия проводилась до и через 1—2 ч после приема 50 мг препарата. Офтальмотонус в среднем составил 23±1,1 мм рт. ст., под действием амитриптилина он не изменился. Внутриглазное давление более чем у 1000 больных пожилого возраста, принимающих трициклические антидепрессанты в течение нескольких месяцев, также было нормальным.
Аналогичные данные получены многими авторами, обследовавшими большие контингенты лиц пожилого возраста, принимающих триптизол или имизин [Simone S., Apponi G., 1964- Andree G. et al., 1976- Reid W. H., Rakes S., 1983].
При открытоугольной глаукоме блок дренажной системы локализуется за пределами угла передней камеры, мидриаз не сопровождается блокадой путей оттока и не влияет на течение заболевания. Повышение внутриглазного давления под влиянием холинолитических препаратов может произойти только в результате изменения тонуса цилиарной мышцы [Нестеров А. П., 1984- Reid W. Н., Blouin P., 1976]. Установлено, что холинолитические лекарственные вещества при местном применении вызывают в Уз случаев открытоугольной глаукомы (при особенно большом сопротивлении оттоку водянистой влаги) повышение офтальмотонуса более чем на 5 мм рт. ст. Теоретически у этих лиц внутриглазное давление может повыситься и при общем применении высоких доз холинолитиков, практически такие случаи не, описаны [Lazenby С. et al., 1970- Grant W. М., 1972]. Напротив, многочисленные длительные наблюдения подтверждают безопасность применения трициклических антидепрессантов при открытоугольной глаукоме [Thiel R., 1952- Peczon J. D., Graht W. М., 1964- Spaeth G. L., 1969- Taucherbeck H., 1969- Leydhecker W. et al., 1974- Andree G. et al., 1976- Bohacek N. et al., 1977]. У части больных открытоугольной глаукомой при глубокой передней камере антидепрессанты не только не повышают внутриглазное давление, но вызывают четкое его снижение путем центрально обусловленного уменьшения продукции водянистой влаги [Simone S., Apponi G., 1969- Koetting G. F., 1970- Floru L., 1976].
Мы провели тонометрию у группы больных открытоугольной глаукомой с нормализованным и умеренно повышенным офтальмотонусом (11 глаз). Измерение проводилось до и после приема 50—100 мг амитриптилина или мелипрамина. Средний уровень внутриглазного давления до приема препаратов — 26,3+1,3 мм рт. ст., через час после приема — 21,9±2,04 мм рт. ст., через 2 ч — 23,7± ±0,87 мм рт. ст. Таким образом, отмечен некоторый гипотензивный эффект, статистически недостоверный (р>0,05). Данные литературы и собственные наблюдения побудили нас разрешить применение трициклических антидепрессантов и других препаратов антихолинергического действия (прежде всего корректоров) пациентам с открытоугольной глаукомой при нормализованном внутриглазном давлении.
Под нашим наблюдением 95 больных открытоугольной глаукомой (I—III стадия) при нормализованном офтальмотонусе получали амитриптилин или мелипрамин в дозе до 200 мг/`сут на протяжении различного срока (до 12 лет с перерывами). Ни в одном случае в период терапии антидепрессантами не отмечалось повышения внутриглазного давления и снижения зрительных функций. Отдельные нерезкие колебания офтальмотонуса удавалось нормализовать без изменения психотропной терапии. Средние показатели гидродинамики глаз больных с открытоугольной глаукомой на фоне приема антидепрессантов: Pt=23,0±, ±0,49 мм рт. ст., Ро=18,2±,0,8 мм рт. ст., С = 0,28± ±0,08 мм3/(мин-мм рт. ст.), F=2,29±0,23 мм3/мин [Гольдовская И. Л., 1974, 1979].
Таким образом, трициклические антидепрессанты повышают внутриглазное давление только в глазах с локальным анатомическим предрасположением — узким углом передней камеры. На офтальмотонус большинства глаз, в том числе и глаз с открытоугольной глаукомой, они не влияют или даже несколько его снижают.
В группе трициклических антидепрессантов отсутствием холинолитической активности выделяется препарат азафен. Он не вызывает мидриаза и циклоплегии- не влияет на внутриглазное давление и при узком угле передней камеры, поэтому может применяться у лиц с закрытоугольной глаукомой.
Антидепрессанты трициклического ряда оказывают выраженное вегетотропное действие на сердечно-сосудистую систему, в том числе, естественно, на кровообращение глаза, зрительного нерва и центрального отдела зрительного пути. A. Soulairac и соавт. (1965) сообщают о случаях полной или частичной слепоты, возникающей при лечении амитриптилином, при этом на глазном дне находили обширные геморрагии. Авторы обследовали группу больных разного возраста, получавших на протяжении 2 мес по 150 мг амитриптилина ежедневно. Они отметили у всех пациентов расширение артерий сетчатки, повышение давления в глазничной артерии, гиперемию дисков зрительных нервов, что связывают с активацией мозгового кровотока при лечении амитриптилином. У лиц, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, калибр ретинальных артерий и давление в глазничной артерии нормализовались через 1—1,5 мес после прекращения лечения. У больных атеросклерозом изменения были стойкими и отличались неравномерным расширением сосудов, а у части пациентов появлением ретинальных геморрагий. В экспериментальном исследовании авторы получили аналогичные результаты: у кроликов е атеросклерозом в отличие от здоровых животных обнаружены неравномерное расширение ретинальных артерий и кровоизлияния в сетчатку.
На протяжении 20 лет мы обследовали перед началом лечения трициклическими антидепрессантами и наблюдали в динамике в процессе лечения более 1000 больных, получавших трициклические антидепрессанты в терапевтических дозах с перерывами при ремиссиях. Мы не отметили нарушения кровообращения в сосудах сетчатки, развития кровоизлияний на фоне лечения трициклическими антидепрессантами. Имевшаяся сосудистая патология органа зрения не усилилась ни в одном случае.
У 2 больных под влиянием трициклических антидепрессантов развилось преходящее нарушение кровообращения в сосудах центрального отдела зрительного пути. Ввиду редкости клинической симптоматики и отсутствия подобных описаний в литературе считаем возможным кратко представить эти случаи.
Вольная В., 39 лет, в течение 6 лет неоднократно госпитализировалась в психиатрическую больницу по поводу депрессивного состояния (циркулярная депрессия). Страдает приступообразными вегетативными кризами, проявляющимися сердцебиением, дрожанием, повышенным потоотделением, слабостью. Выражены кожные вазомоторные реакции, стойкий разлитой дермографизм. Диагноз терапевта и невропатолога: вегетососудистая дистония с наклонностью к гипотонии. АД колеблется от 120/80 до 105/65 мм рт. ст. Ранее получала различные антидепрессанты и транквилизаторы.
Неоднократно обследовалась офтальмологом: острота зрения равна 1,0- границы поля зрения нормальны, несколько полнокровны вены сетчатки (проявление вегетососудистой дистонии).
Больной назначен сюрмонтил (аналог амитриптилина) в нарастающих дозах. Через месяц после начала терапии, при приеме 75 мг/сут больная отметила внезапное и резкое снижение зрения,
При обследовании: острота зрения обоих глаз равна 0,2, коррекции не поддается, скиаскопически — эмметропическая рефракция. При периметрии выявлена двусторонняя нижняя гемианопсия, билатеральные центральные скотомы и битемпоральное сужение сохранных верхних сегментов поля зрения (рис. 13,а). Глазное дно без патологических изменений. Сюрмонтил отменен, назначены сосудорасширяющие препараты, витамины. Через неделю зрительные функции полностью восстановились (рис. 13,6).
Больная С., 48 лет, поступила в психиатрическую больницу впервые по поводу депрессии, возникшей на фоне сосудистого заболевания головного мозга. В течение нескольких лет страдает гипертонической болезнью с резкими колебаниями артериального давления. Назначен триптизол в нарастающих дозах.
Рис. 13. Поле зрения больной В. после приема сюрмонтила по 75 мг/сут в течение месяца (а) и через неделю после его отмены (б).
Данные офтальмологического обследования: острота зрения обоих глаз равна 0,3- с коррекцией миопическими стеклами 1 дптр —1,0. Границы поля зрения нормальны, на глазном дне легкая гипертоническая ангиопатия сетчатки. На 4-м месяце лечения триптизолом (доза 150 мг/сут) внезапно наступило резкое снижение зрения, больная не может самостоятельно ходить, натыкается на предметы.
При обследовании: острота зрения с коррекцией равна 0,7- поле зрения концентрически сужено до 5° по всем меридианам на белый цвет и до точки фиксации — на цвета (трубчатое поле зрения). Изменений на глазном дне не обнаружено. Отмена препарата, сосудорасширяющая и витаминотерапия привели к полному восстановлению зрительных функций в течение 10 дней.
Обе больные отличались выраженной лабильностью сосудистой системы. Под влиянием трициклических антидепрессантов, изменяющих сосудистый тонус, развился спазм сосудов зрительно-нервного пути на разном уровне, что и обусловило специфические изменения поля зрения [Гольдовская И. Л., 1970].
Из побочных эффектов раннего периода лечения трициклическими антидепрессантами описан единичный случай резкого расширения глазных щелей с картиной ложного экзофтальма у 57-летнего больного, получавшего амитриптилин. Через 2 дня после отмены препарата ширина глазных щелей нормализовалась По мнению автора, осложнение развилось как проявление катехоламинергического действия амитриптилина [Goode D. J., 1977].
Побочного действия трициклических антидепрессантов в позднем периоде лечения на орган зрения не отмечается. В эксперименте получен липидоз тканей глаза у крыс как проявление общего липидоза при длительном введении животным высоких доз препаратов. В глазу процесс был наиболее выражен в хрусталиковых волокнах и в клетках пигментного эпителия. Биомикроскопически определялись диффузные субкапсулярные помутнения и уплотнение швов хрусталика. Морфологически обнаружены множественные пластинчатые включения в цитоплазме клеток эпителия и коры хрусталика и пигментного эпителия сетчатки. На ультраструктурном уровне установлено, что включения имеют кристаллическое строение и содержат непереваренные фосфолипиды, источником которых авторы считают фагоцитированные диски наружных сегментов колбочек и палочек. Развитие липидоза объясняется способностью трициклических антидепрессантов образовывать сложные комплексы с фосфолипидами [Ltillmann-Rauch R., 1976, 1981- Drenckhahn D., Lullmann-Rauch R., 1977]. F. Sollner, R. Jahnke (1977) в экспериментальном электрофизиологическом исследовании отметили такое же влияние на ЭРГ тофранила, как и ряда нейролептиков и транквилизаторов. R. Sachsenweger (1975) указывает на возможность развития токсической амблиопии под действием имипрамина.
Богатейший клинический опыт применения трициклических антидепрессантов, накопленный во всем мире, свидетельствует об отсутствии изменений сетчатки и зрительного нерва у больных даже при длительном применении высоких доз препаратов.
Имипрамин обладает антигистаминными свойствами и успешно используется для лечения аллергических заболеваний кожи. J. Sugar и соавт. (1984) применили 0,05% раствор препарата в виде капель 26 больным аллергическим конъюнктивитом, вызванным пыльцой полыни. Отмечен четкий лечебный эффект.
