Действие транквилизаторов на орган зрения - психотропная терапия и орган зрения
Глава 5
ДЕЙСТВИЕ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ НА ОРГАН ЗРЕНИЯ
Транквилизаторы — группа лекарственных веществ, которые оказывают успокаивающее действие на ЦНС, уменьшают страх, тревогу, напряжение. В отличие от нейролептиков транквилизаторы не дают антипсихотического эффекта. Они широко применяются в амбулаторной психиатрической практике для лечения различных невротических и неврозоподобных расстройств, нарушений сна, а также в других областях медицины, в том числе для премедикации при различных хирургических вмешательствах.
Ю. А. Александровский (1973) по химической структуре, фармакодинамическому и клиническому действию выделяет 7 групп транквилизаторов: В практической медицине применяются преимущественно препараты 4 групп: производные бензодиазепина, пропандиола, дифенилметана, триметоксибензоила.
Общее в механизме действия всех транквилизаторов — снижение возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбической системы, таламуса, гипоталамуса) и тормозящее влияние на полисинаптические спинальные рефлексы, вызывающие миорелаксацию. Их побочные эффекты различны и определяются химическим строением и вегетотропными свойствами.
Производные бензодиазепина
Препараты этой группы оказывают выраженное транквилизирующее действие. К ним относятся хлозепид (элениум, либриум), сибазон (диазепам, седуксен, валиум), реланиум (феназепам), нозепам (тазепам, оксазепам), нитразепам (эуноктин, радедорм).
Транквилизаторы бензодиазепинового ряда оказывают побочное влияние на орган зрения в раннем и позднем периодах лечения, различное по характеру и механизму действия.
Вегетотропные свойства у производных бензодиазепина незначительны. Однако в литературе имеются отдельные указания на возможность развития у больных, получающих препараты, гипосекреции слезы и повышения внутриглазного давления.
Гипосекрецию слезы в раннем периоде терапии бензодиазепинами установили Н. Saraux и соавт. (1976), обследовавшие с помощью теста Ширмера 60 пациентов, получавших различные психотропные препараты. Авторы отметили, что бензодиазепиновые транквилизаторы снижают продукцию слезы у 50% больных, более часто и интенсивно у людей старческого возраста. Однако клинической картины сухого кератоконъюнктивита и субъективных ощущений сухости глаз у этих пациентов в противоположность больным, получающим антидепрессанты, не отмечалось. В повседневной практике при офтальмологическом обследовании сотен больных, получающих транквилизаторы — производные бензодиазепина, мы не наблюдали клинических симптомов, связанных с гипофункцией слезных желез. Отсутствие влияния диазепама на функцию слезной железы отмечают также М. М. Whitare, P. P. Ellis (1984).
В ряде учебников, справочников и монографий по психофармакологии указывается, что бензодиазепиновые транквилизаторы, особенно диазепам, могут вызвать и повышение внутриглазного давления, ив связи с этим противопоказаны при глаукоме [Авруцкий Г. Я. и др., 1975- Панаитеску Г., Попеску Э., 1976]. Механизм возможного повышения офтальмотонуса под влиянием диазепама Г. Панаитеску, Э. Попеску объясняют следующим образом. Расширение сосудов радужной оболочки и повышение проницаемости их стенки усиливают продукцию водянистой влаги, а сокращение мышц радужки ведет к сдавлению венозного синуса склеры (шлеммова канала) и затруднению оттока жидкости. Между тем в литературе описан только один случай развития глаукомы у 54-летнего больного, получавшего диазепам в течение 3 лет. Диагностирована закрытоугольная глаукома, развитая на одном глазу, терминальная — на другом, внутриглазное давление составляло 44 и 64 мм рт. ст. соответственно на правом и левом глазу [Hyams S. W., Keroub С., 1977]. Каузальная связь развития глаукомы с терапией диазепамом была в данном случае несомненна, а патофизиологический механизм можно представить следующим образом: узкий угол передней камеры представляет собой анатомическое предрасположение к развитию закрытоугольной глаукомы, даже незначительного антихолинергического действия диазепама оказалось достаточно для закрытия угла корнем радужки при легком расширении зрачка и блокирования путей оттока водянистой влаги.
Из значительного количества исследований внутриглазного давления у лиц, получающих бензодиазепиновые транквилизаторы, только в одной работе отмечено повышение офтальмотонуса на 35,3% по сравнению с контрольной группой при включении в премедикацию перед хирургическим вмешательством седуксена и дегидробензоперидола [Безпальчий А. Н. и др., 1982]. Большинство клинических наблюдений свидетельствует об отсутствии влияния диазепама на внутриглазное давление здоровых глаз и при открытоугольной глаукоме и даже о его гипотензивном действии [Цок Р. М., Киндрат О. В., 1983- Robertson G. S., Gibson P. F., 1968- Toppel L., Brederlow М. E., 1968- Taucherbeck H., 1969- Soulairac A. et al., 1972- Alzheimer D., 1973- Kastner W&bdquo- 1974- Weller K., Bohme H. R., 1983].
Диазепам успешно применяется при хирургическом лечении глаукомы и катаракты. Его седативное и релаксирующее действие обеспечивает спокойное состояние больных во время операции и в послеоперационном периоде и улучшает кровообращение [Краснов М. М., 1980- Algan В. et al., 1969- Brodovski R., 1969- Hofmann R. F., Weiler H. H., 1983].
P. М. Цок, О. В. Киндрат (1983) включили транквилизаторы бензодиазепинового ряда (тазепам, диазепам и феназепам) по 10 мг на ночь в комплекс медикаментозного лечения 104 больных открытоугольной и закрытоугольной глаукомой разной стадии и с различным состоянием офтальмотонуса. Авторы отметили гипотензивный эффект бензодиазепинов, обусловленный усилением оттока водянистой влаги, у большей части пациентов. Несколько повысились зрительные функции, при открытоугольной глаукоме в большей степени, чем при закрытоугольной. Авторы расценивают положительное влияние бензодиазепиновых транквилизаторов при первичной глаукоме как результат их действия на подкорковые гипоталамо-лимбические структуры головного мозга. В экспериментальных работах одного из авторов [Киндрат О. В., 1979] на кроликах с вживленными в базомедиальное ядро миндалины и дорсальный гиппокамп электродами установлено, что электростимуляция этих гипоталамо-лимбических структур головного мозга вызывает повышение внутриглазного давления на 18—23%.
Бензодиазепиновые транквилизаторы, как известно, избирательно действуют на эту область, снижая ее возбудимость и вызывая торможение связей между лимбической системой и корой головного мозга. К. A. Erickson-Lamy и соавт. (1984) в исследовании на обезьянах получили четкий гипотензивный эффект от применения диазепама, но не выявили изменения притока водянистой влаги в глаз (флюорометрически с помощью щелевой лампы). Авторы предполагают, что диазепам снижает внутриглазное давление путем расслабления наружных глазных мышц.
На протяжении многих лет мы обследовали больных, получавших бензодиазепиновые транквилизаторы, и не наблюдали ни одного случая развития глаукомы под влиянием этих препаратов. В связи с разноречивостью данных литературы о действии производных бензодиазепина на внутриглазное давление мы предприняли несколько специальных исследований.
15 пациентам без заболеваний глаз произведена тонометрия до и после приема однократной терапевтической дозы диазепама или феназепама (через 30 и 60 мин). Внутриглазное давление не изменилось.
Таблица 3. Влияние диазепама (доза 50—60 мг, капельное внутривенное введение) на внутриглазное давление и динамику водянистой влаги здоровых глаз (10 больных, 20 глаз)
10 пациентам со здоровыми глазами произведена тонометрия до и после капельного внутривенного введения седуксена (20—60 мг). Офтальмотонус также остался прежним. Тонография у этих же больных показала идентичные данные до и после внутривенного капельного введения препарата (табл. 3).
В течение 2—3 мес 8 больных (16 глаз) с двусторонней открытоугольной глаукомой в разной стадии и с различным состоянием офтальмотонуса получали один из бензодиазепиновых транквилизаторов: элениум по 10— 20 мг/сут, диазепам по 5—10 мг/сут, тазепам по 10— 20 мг/сут. Отмечено небольшое, статистически недостоверное снижение внутриглазного давления.
Средний исходный уровень офтальмотонуса — 26,67±1,58 мм рт. ст., после курса лечения — 23,1±1,05 мм рт. ст. (р>0,05). Повышения внутриглазного давления не было ни в одном случае.
Тонографические показатели на 16 глазах с открытоугольной глаукомой и нормализованным офтальмотонусом на фоне терапии транквилизаторами бензодиазепинового ряда оказались в пределах: Pt=22,8±0,58 мм рт. ст.- Р0=18,2±.0,6 мм рт.ст.- С=0,18±0,05мм3/(мин-мм рт. ст.)- F=l,47±.0,18 мм3/мин.
Анализируя данные литературы и собственных наблюдений, мы пришли к выводу, что бензодиазепиновые транквилизаторы дают некоторый гипотензивный эффект, вероятнее всего, путем влияния на подкорковые структуры головного мозга. Выраженность этого эффекта или его отсутствие определяется исходным состоянием нервной системы, индивидуальной особенностью реакции, дозой препарата. При местном анатомическом предрасположении — узком угле передней камеры — на первый план может выступить периферическое антихолинергическое действие препарата, хотя и очень слабо выраженное. В этом случае теоретически возможно развитие закрытоугольной глаукомы вследствие блокады угла передней камеры. Показательно, что при широком распространении бензодиазепиновых транквилизаторов во всем мире описан только один такой случай. Это связано с относительной редкостью узкого угла передней камеры (по W. М. Grant, 1972, он встречается у 4% людей), незначительной антихолинергической активностью диазепама и его центральным гипотензивным действием. Таким образом, вероятность развития закрытоугольной глаукомы под влиянием бензодиазепиновых транквилизаторов не больше, чем в общей популяции, где она обусловлена любыми, часто неизвестными провоцирующими факторами.
Рекомендации S. W. Hyams, С. Keroub (1977) проводить гониоскопию всем пациентам перед назначением им диазепама не имеют оснований, да и практически не выполнимы. В отношении применения транквилизаторов — производных бензодиазепина — у больных глаукомой мы не делаем каких-либо ограничений при открытоугольной форме заболевания, при закрытоугольной — решаем вопрос индивидуально и часто разрешаем лечение под строгим офтальмологическим контролем (детальнее возможности применения психотропных препаратов при глаукоме приведены в главе 10).
Производные бензодиазепина могут вызывать глазодвигательные расстройства. Наиболее часто развивается нистагм. Появление нистагма у здоровых людей при приеме седуксена продемонстрировано электронистагмографически [Bochenek Z., Makowiecka R., 1974]. Установлено значительное усиление нистагма, вызванного седуксеном, при приеме алкоголя, что важно иметь в виду при амбулаторном лечении больных. Нистагм — результат действия лекарств на вестибулярный аппарат [Bishop М. Р. et al., 1968].
Бензодиазепиновые транквилизаторы снижают скорость движений глазных яблок, что может сопровождаться нарушением фузии и конвергенции с развитием сходящегося косоглазия при взгляде вдаль и расходящегося — при фиксации взора на близком расстоянии. Установлено, что при внутривенном введении 5—10 мг диазепама скорость движений глазных яблок снижается
на 25%. Место действия препарата — супрануклеарные двигательные центры [Aschoff J. С., 1968- Grant W. М., 1972- Kaufmann Н., 1977]. Отмечается также снижение скорости саккадических движений глаз (мелких установочных движений, обеспечивающих фиксацию взора), при этом имеется обратная корреляция с содержанием бензодиазепинов в сыворотке крови. Так как саккадические движения глазных яблок считают показателем функции ретикулярной формации головного мозга, полученные данные подтверждают действие бензодиазепинов на ретикулярную формацию [Bittencourt P. R. M. et al., 1981].
М. C. Fletcher (1961) использовал либриум для лечения косоглазия. Отмечен положительный эффект при сходящемся косоглазии (уменьшение угла косоглазия у 18 из 39 больных), при расходящемся — эффекта не было.
По данным ряда авторов [Floru L., 1976- LagoutteM. F., 1977], транквилизаторы бензодиазепинового ряда могут вызывать парез и спазм аккомодации, причем эти расстройства считают результатом их центрального действия.
При обследовании больных, получающих транквилизаторы бензодиазепинового ряда, мы не встречали расстройств аккомодации. Нашим наблюдениям соответствуют и результаты специальных работ J. R. Brenette и соавт. (1972), R. W. Bell и соавт. (1973). У добровольцев со здоровыми глазами после приема бензодиазепинов внутрь острота зрения, рефракция, объем положительной и отрицательной аккомодации не изменились.
Бензодиазепиновые транквилизаторы влияют на скорость проведения импульсов в центральном отделе зрительного анализатора. Диазепам и оксазепам неоднократно использовались как фармакологические агенты для изучения нейродинамики головного мозга, в частности, зрительного анализатора. Препараты замедляют световую реакцию, время реадаптации глаза после засвета, удлиняют латентный период корковых зрительных, потенциалов, снижают критическую частоту слияния мельканий, увеличивают размеры слепого пятна. В наблюдениях на здоровых добровольцах установлено, что однократный прием 20 мг препарата оказывает максимальное действие на проводимость зрительного анализатора через 2 ч, через 5 ч все указанные параметры возвращаются к исходной величине- их динамика параллельна изменению концентрации бензодиазепинов в сыворотке крови [Медведев В. И., Колбанов В. В., 1976- Barnes С. D., Moolenaar G., 1971- Wharton R., Kilgour W., 1973- Bergman H. et al., 1979].
Под влиянием диазепама снижаются роговичные рефлексы, что связывают с избирательным действием препарата на средний мозг. Так, после внутривенного введения диазепама корнеальные рефлексы полностью отсутствуют в период от 10 мин до нескольких часов [Baird Н. W., Pileggt A. J., 1968]. R. Sachsenweger (1975) указывает на возможность развития зрительных галлюцинаций под действием бензодиазепиновых транквилизаторов.
Побочные эффекты в позднем периоде лечения производными бензодиазепина практически отсутствуют. В литературе имеется одно клиническое наблюдение о пигментации хрусталика у женщины, получавшей седуксен по 15 мг/сут ежедневно на протяжении 4 лет. Коричневые точечные гомогенные пятна локализовались под передней капсулой хрусталика. Автор считает, что о связи пигментации с лечением седуксеном можно говорить только предположительно, так как больная длительно получала местно эпинефрин в связи с глаукомой [Pau Н., 1974].
Экспериментальные данные свидетельствуют о способности транквилизаторов бензодиазепинового ряда образовывать внутриклеточные меланинсодержащие соединения. П. Kuhn и соавт. (1981) вводили мышам и кошкам бензодиазепиновый транквилизатор флюнитразепам. Установлено, что под его действием в цитоплазме ганглиозных клеток сетчатки образуются меланиноподобные структуры, аналогичные образующимся под влиянием антималярийного препарата хлорохина. В противоположность хлорохину флюнитразепам, кумулируя в сетчатке, остается индифферентным по отношению к ее сенсорным элементам, не оказывая токсического действия.
F. Sollner, R. Jahnke (1977) в экспериментальном исследовании установили снижение волн b и с ЭРГ под влиянием мепробамата, диазепама и либриума, что указывает на действие бензодиазепиновых транквилизаторов на синаптические связи между рецепторными и биполярными клетками и на пигментный эпителий сетчатки глаз животных. Клинически выраженных изменений сетчатки препараты не вызывают даже при длительном применении как в эксперименте, так и у больных.
Транквилизаторы — производные бензодиазепина могут вызывать аллергическую реакцию. Обычно развивается конъюнктивит, часто представляющий собой единственное проявление лекарственной аллергии [Whitacre M., Ellis P., 1984]. Е. G. Lutz (1975) детально описывает 4 случая аллергического конъюнктивита при повторном применении диазепама. Резь в глазах, ощущение инородного тела, светобоязнь и выраженная инъекция конъюнктивы век и глазного яблока появлялись через 30 мин после приема 5—10 мг препарата и держались в течение 4 ч. Затем субъективная и объективная симптоматика постепенно уменьшалась и полностью исчезала через 1—Р/г сут, что соответствовало и динамике диазепама в сыворотке крови.
Описание единственного в литературе случая аллергического кератита, вызванного либриумом, принадлежит В. А. Ефет (1973). Локализация патологических изменений только в зоне роговицы около головки птеригиума, обильно васкуляризованной, что предрасполагает к гиперергическим реакциям, полная интактность второго глаза, где не было птеригиума, хемоз конъюнктивы, неэффективность местной терапии и регрессирование процесса после отмены либриума несомненно свидетельствуют об аллергическом характере заболевания.
Производные пропандиола
К этой группе относится родоначальник транквилизаторов мепротан (наиболее известные синонимы — мепробамат, андаксин).
В раннем периоде лечения мепротаном возможна диплопия, связанная скорее всего с релаксацией наружных глазных мышц. Диплопия исчезает через несколько дней.
Мепротан не оказывает выраженного влияния на вегетативный отдел нервной системы. Между тем в литературе имеются единичные указания на симптомы холинолитического действия препарата на орган зрения — сухость конъюнктивы, парез аккомодации и на опасность повышения внутриглазного давления [Панаитеску Г., Попеску Э., 1976- Sachsenweger R., 1975].
Мы не встречали изменений органа зрения у больных, получающих мепротан, М. Appelmans и соавт. (1963) также не отметили жалоб на зрение и состояние глаз у больных, длительно принимавших по 800 мг препарата в день.
Действие мепротана на внутриглазное давление изучалось неоднократно как в эксперименте, так и в клинике. Однако ни в одном исследовании не установлено повышения офтальмотонуса. Препарат или не изменяет внутриглазное давление, или дает более или менее выраженный гипотензивный эффект [Avasthy Р., 1955- Paul S., Leopold J., 1956- Hofman H,. 1957]. При этом обращает на себя внимание более выраженное снижение внутриглазного давления на глазах с глаукомой в сравнении со здоровыми при одной и той же дозе мепробамата [Ohashi К., Таne S., 1958- Appeimans М. et al., 1963]. Механизм гипотензивного эффекта мепробамата, как и нейролептиков, состоит в подавлении продукции камерной влаги без изменения ее оттока и, по-видимому, представляет собой результат действия препарата на ЦНС [Leydhecker W., 1958].
В связи с этим особый интерес представляют данные о дифференцированном гипотензивном эффекте препарата не только в зависимости от исходного уровня офтальмотонуса, но и от состояния ЦНС. W. Leydhecker (1958) среди больных с простой формой глаукомы получил выраженное снижение внутриглазного давления под действием мепробамата только у нескольких человек: эти пациенты отличались от остальных тем, что находились в состоянии эмоционального стресса. Другие авторы также отмечали гипотензивное действие мепробамата только у «нервных» лиц и объясняли снижение офтальмотонуса у больных глаукомой под влиянием транквилизаторов «снятием душевной нагрузки» [Vukov В., Balac М., 1961- Mathur S. Р., 1962]. В свете современных научных достижений можно найти объяснение этим фактам.
Как установлено нейрофизиологическими исследованиями, транквилизаторы снижают возбудимость подкорковых областей головного мозгa (лимбической системы, таламуса, гипоталамуса), которые, с одной стороны, ответственны за эмоциональные реакции, а с другой — участвуют в регуляции офтальмотонуса (в частности, гипоталамус). Взаимосвязь между исходным эмоциональным состоянием больного и реакцией офтальмотонуса на транквилизатор на этом уровне вполне возможна.
Таким образом, мепротан не влияет на внутриглазное давление или вызывает его снижение разной выраженности, больше на глазах с глаукомой по сравнению со здоровыми и у эмоционально лабильных пациентов. Механизм гипотензии заключается в жжении продукции водянистой влаги. Случаев развития или декомпенсации глаукомы под влиянием мепробамата мы не наблюдали, в литературе они также не описаны.
Производные дефект метана
К этой группе транквилизаторов принадлежит препарат амизил (люцидил), обладающий разносторонней фармакологической активностью (он оказывает также антидепрессивное действие). Амизил отличается выраженными центральными и периферическими холинолитическими свойствами. В раннем периоде лечения амизилом нередко встречаются побочные явления — сухость слизистых оболочек, тахикардия, со стороны глаз — гипосекреция слезы, мидриаз, и парез аккомодации.
Амизил применяется в офтальмологии с диагностической целью: закапывание в глаз 1 % раствора вызывает быстрый и кратковременный мидриаз. Установлено, что расширение зрачка сопровождается циклоплегическим эффектом, в связи с чем препарат рекомендуют для скиаскопического исследования рефракции. Сравнение циклоплегического действия амизила и атропина у детей школьного возраста показало, что оно значительно слабее у амизила. В то же время циклоплегия, вызванная амизилом, имеет преимущества перед атропиновой, так как аккомодация полностью восстанавливается через 18 ч и дети не отвлекаются от занятий в школе [Фролов В. М., 1972].
Действие амизила на внутриглазное давление изучалось при местном применении препарата. Офтальмотонус здоровых глаз и глаз с открытоугольной глаукомой под влиянием амизила не изменяется [Вицинская Г. И., 1973]. Р. П. Даниленко (1972) описывает 3 случая острого приступа глаукомы, спровоцированного закапыванием 1% раствора препарата. Развитие острого приступа возможно в глазах с узким углом передней камеры. Случаев глаукомы при общем применении амизила в литературе не описано, мы их также не наблюдали. Побочного влияния на орган зрения при длительном лечении амизил не оказывает.
Производные триметоксибензоила
К этой группе препаратов относится триоксазин, так называемый дневной транквилизатор, не вызывающий миорелаксации. Наши наблюдения свидетельствуют об отсутствии побочного влияния триоксазина на орган зрения. У больных, длительно получающих препарат, не отмечается субъективных зрительных расстройств, нет изменений остроты и поля зрения, преломляющих сред глаза, глазного дна и офтальмотонуса.
Характеризуя в целом влияние транквилизаторов на орган зрения, можно отметить отсутствие грубых офтальмологических изменений при их применении (см. приложение 2). Ни один цз транквилизаторов не обладает специфическим токсическим действием на структуры глаза. Такое серьезное осложнение, как провокация глаукомы, развивается только при анатомическом предрасположении — узком угле передней камеры — и встречается крайне редко. Более или менее выраженное гипотензивное действие большинства препаратов на офтальмотонус в сочетании с транквилизирующими свойствами благотворно влияет на течение глаукомы и исход офтальмохирургических вмешательств, что делает этот класс психотропных препаратов ценным компонентом комплексной терапии открытоугольной глаукомы и подготовки к внутриглазным операциям.
