Побочные эффекты при применении антидепрессантов ингибиторов моноаминоксидазы - психотропная терапия и орган зрения
Антидепрессанты — ингибиторы моноаминоксидазы
В этой группе объединены препараты различного химического строения по основному свойству — торможению активности фермента МАО, вызывающей расщепление биологически важных моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина). Эти биогенные амины являются нейромедиаторами, участвующими в передаче нервного возбуждения. Задержка их распада в головном мозге, по мнению ряда авторов, объясняет антидепрессивный эффект ингибиторов МАО.
Из препаратов этой группы в настоящее время применяется ниаламид (ниамид, нуредал). Из-за достаточно высокой токсичности перестали использоваться широко распространенные в 60-е годы ипрониазид (ипразид), фенипразин (катран), трансамин (парнат).
Ингибиторы МАО, кроме ниаламида, имеют разную антихолинергическую активность. В ранний период лечения возможны побочные действия на глаз — гипосекреция слезы, мидриаз, парез аккомодации. В. Н. Костюченков, В. .С. Яснецов (1971) в эксперименте на кроликах установили некоторое повышение внутриглазного давления под действием трансамина. Теоретически возможна провокация глаукомы у лиц с узким углом передней камеры, практически такие случаи не описаны. Мы не наблюдали повышения внутриглазного давления при лечении антидепрессантами — ингибиторами МАО. Холинолитические свойства совершенно не выражены у ниаламида, поэтому препарат используют для лечения больных с закрытоугольной формой глаукомы, когда противопоказаны антидепрессанты трициклического ряда. Его с успехом применили также в качестве премедикационного средства при внутриглазной хирургии [Bonnet P., Paufique L., 1964].
В эксперименте на кроликах установлено быстрое и значительное снижение внутриглазного давления, параллельное снижению давления в глазничной артерии при внутривенном введении ниаламида [Tarkkanen A., Mustakallio А., 1966]. Е. A. Zeller и соавт. (1967) изучили действие ингибиторов МАО на офтальмотонус при местном применении в каплях.
Рис. 14. Центральная и центроцекальная скотомы при фенипразиновой амблиопии. Черным обозначено слепое пятно.
Наиболее сильный ингибитор МАО — паргиллин, не обладающий симпатомиметическими свойствами, через 4 ч после закапывания в конъюнктивальный мешок дает резкий гипотензивный эффект в результате уменьшения продукции водянистой влаги без изменения ее оттока. Эффект не снижался при инстилляции препарата в течение 2 нед.
В позднем периоде лечения антидепрессанты — ингибиторы МАО могут вызвать 2 офтальмологических осложнения: поражение зрительных нервов и нарушение внутриглазного кровообращения.
Поражение зрительного нерва происходит в результате специфического действия препаратов на волокна папилломакулярного пучка. Заболевание протекает по типу хронического токсического дистрофического процесса. Развивается типичная картина ретробульбарного неврита, напоминающая алкогольно-табачную амблиопию. Клинический спектр поражения весьма широк — от легких расстройств цветового зрения при нормальном глазном дне до полной атрофии зрительного нерва. Различают 3 стадии процесса: преклиническую, клиническую и позднюю. В преклинической стадии острота и поле зрения остаются нормальными.
В этот период ценными в диагностическом отношении являются только 2 теста: исследование цветового зрения, выявляющее самое начальное нарушение цветоощущения по красно-зеленой оси, и статическая периметрия, с помощью которой можно определить депрессию поля зрения в его центральном отделе. В клинической стадии диагностика проста: имеется снижение остроты зрения, центральная или центроцекальная скотома, глазное дно обычно остается нормальным, цветоощущение явно нарушено по красно-зеленой оси (рис. 14).
В поздней стадии острота зрения ниже 0,1, полная цветовая слепота, большая центральная скотома и большее или меньшее побледнение диска зрительного нерва. ЭРГ и ЭОГ обычно не изменены, только в нескольких случаях отмечено снижение волн ЭРГ уже в клинической стадии.
Наибольшее число случаев токсического поражения зрительных нервов при применении ингибиторов МАО вызвано фенипразином (катраном), поэтому осложнение получило название фенипразиновой амблиопии. Это соответствует и наиболее высокой токсичности препарата для всего организма среди антидепрессантов этой группы.
Впервые расстройства зрения при лечении фенипразином отметили L. Gillespie и соавт. (1959) у пациентов, получавших препарат по поводу гипертонической болезни. В разные сроки лечения фенипразином (по 18—25 мг/сут на протяжении 2—23 нед) у 6 больных обнаружено нарушение различения красного и зеленого цветов. Изменения других зрительных функций и глазного дна не выявлено. Отмена препарата привела к полному восстановлению цветового зрения через несколько недель.
Дальнейшие сообщения, касавшиеся уже психически больных, показали, что зрительные нарушения могут быть гораздо `более серьезными. Всего в литературе описано около 40 случаев фенипразинового токсического неврита [Gillespie L. et al., 1959- Wright J. K., 1959- Arvidsson I. et al., 1961- Jones O. W., 1961- Frandsen E., 1962- Palmer C. A. Z., 1963- Wranne I., 1964- Stenbeck A., 1966- Ytteborg J., 1966, и др.]. Почти у всех пациентов заболевание было выявлено в клинической стадии, с разной степенью снижения центрального зрения, изменения поля зрения и побледнения диска зрительного нерва. Зрительные функции после отмены препарата восстановились не у всех больных, у части из них развилась полная атрофия зрительного нерва. Наиболее тяжелый случай приводят J. A. Simpson и соавт. (1963): полную двустороннюю атрофию зрительных нервов наблюдали у 50-летнего пациента, получавшего 9 мг фенипразина ежедневно на протяжении 10 мес.
Мы наблюдали больную 34 лет, получавшую по поводу депрессии ипразид по 200 мг/сут. Через месяц лечения пациентка заметила, что перестала различать красный и зеленый цвета светофора, оба казались серыми. При обследовании острота и поле зрения нормальны, выражено расстройство цветоощущения на красный и зеленый цвета по типу, сходному с врожденным. Кампиметрически выявлена центроцекальная скотома на цвета. Глазное дно без патологии. Отмена ипразида, витамино- и дезинтоксикационная терапия привели через неделю к полному восстановлению цветоощущения и центрального поля зрения.
Вначале токсичными для зрительных нервов препаратами этой группы считали фенипразин и ипрониазид. S. Stenkula, J. Wranne (1966) сообщили о 2 больных с частичной атрофией зрительных нервов, вызванной фенипразином, которым препарат был заменен ниаламидом, считавшимся безопасным. Однако у одного больного через 2 мес, а у другого через 3 года наступило значительное сужение поля зрения, появились центроцекальные скотомы и побледнение дисков зрительных нервов (ежедневная доза препарата составляла 50—70 мг). Таким образом, было установлено, что ниаламид может способствовать прогрессированию атрофии зрительных нервов, вызванной фенипразином. В связи с этим при первых симптомах фенипразиновой амблиопии необходимо отменять все препараты этой группы.
Мы наблюдали 3 случая токсического поражения зрительных нервов, вызванного применением одного ниаламида (нуредала) в дозе до 1000 мг/сут. Два из них диагностированы на ранней стадии при целенаправленном обследовании больных, получавших препараты этой группы. Оба пациента жалоб на зрение не предъявляли. Установлено нарушение цветоощущения по красно-зеленой оси и сужение поля зрения на цвета без снижения остроты зрения и побледнения дисков зрительных нервов. После отмены препарата зрительные функции полностью восстановились.
Наши наблюдения свидетельствуют о четкой связи поражения зрительных нервов с дозой антидепрессантов — ингибиторов МАО. Ранняя стадия токсического неврита выявлена у 2 из 9 больных, получавших ниамид по 1000 мг/сут. У 300 пациентов, принимавших препарат по 400 мг/сут, мы периодически проводили кампиметрию и исследование цветоощущения, патологии не обнаружили.
В третьем наблюдавшемся нами случае токсического неврита тяжелое, необратимое поражение зрительных нервов нуредалом развилось на фоне их частичной глаукоматозной атрофии (случай детально описан в 10-й главе). А. М. Шамшинова (1976) сообщила о 4 больных с токсической амблиопией, вызванной антидепрессантом сафразином. Заболевание сопровождалось снижением остроты зрения до 0,1—0,05, концентрическим сужением поля зрения, расстройством цветоощущения и понижением электрической лабильности зрительных нервов.
Процесс оказался обратимым в 3 случаях, у 1 больного развилась атрофия зрительного нерва, несмотря на отмену препарата и проводимое лечение.
Случаи токсического неврита относятся к первому десятилетию применения психотропных препаратов. Популярность антидепрессантов фенипразина, ипразида, отмечавшаяся в 60-е годы, затем спала из-за их высокой общей токсичности и неблагоприятных взаимодействий с другими лекарственными препаратами и некоторыми пищевыми продуктами. Основным применяемым в наше время ингибитором МАО остался нуредал. Ограничение доз препарата, знание возможных осложнений позволили практически полностью их устранить. В последние годы не было сообщений о поражениях зрительных нервов при лечении антидепрессантами этой группы.
Механизм поражения папилломакулярного пучка зрительного нерва ингибиторами МАО точно не определен, его связывают с нарушением ферментативных процессов [Jones О. W., 1961- Frandsen Е., 1962]. В наблюдении О. W. Jones в клинической стадии фенипразинового ретробульбарного неврита с резким снижением остроты зрения, сужением поля зрения и центральной скотомой произведено патолого-анатомическое исследование зрительных нервов (больной умер от общей интоксикации). Обнаружены очаги фокального воспаления, дегенерации и демиелинизации зрительных путей от решетчатой пластинки диска зрительного нерва до латерального коленчатого тела.
Второе побочное действие на орган зрения в позднем периоде терапии ингибиторами МАО — нарушение кровообращения в сетчатке. Передозировка препаратов может приводить к ортостатической гипотензии, при которой особенно снижается давление в глазничной артерии [Gayral L., 1966]. При взаимодействии с веществами, отличающимися адренергическими свойствами, ингибиторы МАО, напротив, вызывают гипертонический криз с повышением артериоретинального давления [Floru L., 1976]. В этих случаях наблюдали осложнения артериальной гипертонии в виде тромбозов ретинальных сосудов, кровоизлияний и транссудатов в сетчатке [Dahrling В. Е., 1965- Wharton R., Kilgour W., 1973]. Отмечаются также нарушения координации движений глаз, нистагм, фотофобия.
F. Sollner, R. Jahnke (1977) в эксперименте отмечали снижение волн b и с ЭРГ под действием ниамида, аналогичное ее изменению под влиянием психотропных препаратов других групп. Ниамид приводит также к замедлению вызванных зрительных потенциалов.
