Фузидиевая кислота
Фузидиевая кислота (Fusidic acid)
Фузидины (Антимикробные лекарственные средства)
Форма выпуска и состав лекарства
Таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг Сусп. орал. 250 мг/5 мл Пор. д/сусп. для ингаляций 500 мг Крем 2% Мазь 2% Гель 2%Глазные капли 1%
Комбинированные лекарственные формы для местного применения (крем с гидрокортизоном, в 1 г 20 мг фузидиевой кислоты и 10 мг гидрокортизона натрия, тубы по 15 г- крем с бетаметазоном валериатом, в 1 г 20 мг фузидиевой кислоты и 1 мг бетаметазона валериата).
Особенность химической структуры
Тетрациклический тритерпеноид.
Механизм действия
Фузидиевая кислота ингибирует в микробной клетке синтез белка на уровне рибосом, ЛС взаимодействует с так называемым фактором элонгации микробной клетки (фактор элонгации G, у прокариот — белок тип 2), который необходим для процесса транслокации на рибосоме при образовании пептидных связей. Под действием фузидиевой кислоты образуется комплекс фактора элонгации с органическими фосфатами клетки, нарушается функция фактора элонгации, гидролиз гуанозинфосфатов и прекращается процесс удлинения пептидной связи и синтез белка. Фузидиевая кислота не нарушает синтез белка в клетках эукариотов, так как они имеют другие типы факторов элонгации (тип 1 и Tu), которые не чувствительны к действию фузидиевой кислоты. В высоких концентрациях фузидиевая кислота ингибирует так же процесс связывания тРНК с донорским участком рибосом.
Фузидиевая кислота относится к лекарственным средствам с бактериостатическим типом действия, в высоких дозах в отношении наиболее чувствительных микроорганизмов проявляет бактерицидный эффект. Бактерицидные концентрации в 8—32 раза превышают МПК.
В высоких концентрациях фузидиевая кислота in vitro может подавлять репликацию некоторых вирусов, что может быть связано с цитотоксическим действием этих концентраций. Резистентность.
К фузидиевой кислоте может развиваться резистентность у клинических штаммов бактерий. Резистентность возникает: 1) в результате изменения структуры фактора элогации, как следствие хромосомных мутаций гена, кодирующего фактор, этот механизм описан для стафилококков и грамотрицательных бактерий- 2) как следствие снижения проницаемости клеточной стенки бактерий, описан для стафилококков, в том числе для полирезистентных штаммов- 3) в результате ферментативной инактивации фузидиевой кислоты некоторыми типами хлорамфени-колацетилтранфераз или ферментом эстеразой.
Резистентность бактерий к фузидиевой кислоте развивается достаточно редко и медленно и, несмотря на длительное использование лекарственные средства, не имеет клинического значения. Среди чувствительных и устойчивых к метициллину стафилококков, штаммы, резистентные к фузидиевой кислоте, регистрируются в различных странах в пределах 1—6%. В России, как правило, выделяются чувствительные штаммы. Высокая чувствительность полирезистентных штаммов стафилококков к фузидиевой кислоте является важным для клиники свойством. Даже при достаточно широком применении лекарственных средств системно и местно частота выделения резистентных штаммов к фузидиевой кислоте практически не увеличивается. При лечении тяжелых инфекций и необходимости длительных курсов фузидиевой кислоты ее применение рекомендуется в комбинации с лекарственными средствами, также активными в отношении возбудителя инфекции, что еще больше снижает риск возникновения резистентных штаммов к лекарственным средствам.
Основные эффекты
Фузидиевая кислота — антибиотик класса фузидинов продуцируется грибом F. coccineum, впервые выделен в 1960 г., предложен для клиники в 1962 г.- среди антибиотиков класса фузи-динов (в том числе и синтезированные структурные аналоги фузидиевой кислоты) является единственным лекарственным средствам, применяющимся в медицинской практике. В некоторых лекарственных формах применяется в виде натриевой соли или диэтаноламиновой соли. За последние годы приобретает основное значение в терапии инфекций стафилококковой этиологии, так как эффективна в отношении большинства полирезистентных штаммов золотистого и эпидермального стафилококков.
Фармакокинетика
Фузидиевая кислота хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь. Биодоступность ЛС в виде натриевой соли в таблетках, покрытых оболочкой, составляет 90% и более, при приеме суспензии, для приготовления которой используется фузидиевая кислота, биодоступность несколько менее 90%. При одновременном приеме с пищей всасываемость замедляется, однако на степень биодоступности это не влияет. Максимальная концентрация после приема внутрь 500 мг ЛС достигается через 2—4 ч и составляет в среднем у взрослых 26 мг/л (в диапазоне от 14,5 до 33 мг/л), после в/в введения эти концентрации составляли в среднем 35,8 мг/л (в диапазоне от 23 до 52 мг/л). Через 8—12 ч концентрации в плазме крови находятся на уровне 8—16 мг/мл, что существенно превышает величины МПК для чувствительных штаммов. Фузидиевая кислота в высокой степени связывается белками плазмы (более 90%). ЛС при системном применении хорошо (от 30 до 70% от сывороточных концентраций) проникает в ряд тканей и жидкостей организма: в гнойное отделяемое, в синовиальную жидкость, в костную ткань, в подкожно-жировую клетчатку, в бронхолегочную ткань, в миокард. Концентрации, превышающие сывороточные, создаются на ожоговых поверхностях. В мокроте фузидиевая кислота определяется только в концентрации 6—8% от сывороточной. ЛС плохо проникает через неповрежденные мозговые оболочки, при менингитах может определяться в терапевтических концентрациях в СМЖ- при воспалительных процессах в ткани мозга преодолевает гематомозговой барьер и в терапевтических концентрациях определяется в ткани абсцесса мозга. Фузидиевая кислота проходит плацентарный барьер, проникает в грудное молоко.
Период полувыведения лекарственных средств из крови составляет 9—14 ч, при повторных введениях каждые 8 ч возможен кумулятивный эффект с повышением концентрации в крови до 100 мг/л.
Фузидиевая кислота при применении местно (наружно) в виде мази или крема всасывается через неповрежденную кожу в пределах 0,18— 2,3% от дозы, воспалительные процессы и травматические поражения кожи значительно повышают всасываемость. При применении в виде глазных капель (инстилляции в конъюнктивальную полость) ЛС проникает через роговицу, обеспечивая в передней камере глаза терапевтические концентрации.
Фузидиевая кислота биотрансформируется в печени с образованием семи метаболитов, из которых четыре (идентифицированные соединения) также обладают антимикробной активностью, в том числе и в отношении стафилококков, но уступают по степени активности неизмененной фузидиевой кислоте. Исходное лекарственное средство и метаболиты выводятся в основном с желчью- с фекалиями неизмененное лекарственное средство выводится в пределах 2% от дозы, с мочой — менее 0,5%. В моче концентрация фузидиевой кислоты при применении терапевтических доз не превышает 1 мг/л.
При нарушении функции печени и при холестазе выведение лекарственные средства замедляется. Нарушение функции почек не влияет на выведение фузидиевой кислоты.
На выведение фузидиевой кислоты может влиять снижение концентрации альбуминов в плазме крови, соответственно снижается процент связанного с белком ЛС, повышается концентрация свободной фузидиевой кислоты в плазме и повышается выведение лекарственные средства (повышается общий клиренс).
Показания для использования.
• Инфекции, вызванные чувствительными к лекарственным средствам микроорганизмами, в первую очередь стафилококками.
• С целью системного действия (внутрь или в/в):
— остеомиелит (острый и хронический), септический артрит-
— стафилококковый сепсис-
— инфекции кожи и мягких тканей-
— инфекция у пациентов с муковисцидозом.
• Для местного (наружного) применения:
— импетиго, карбункул, фурункул, инфицированные раны-
— гидроаденит, фолликулит-
— паранохии, сикоз бороды-
— эритразма-
— обыкновенные угри-
— вторично инфицированный атопический дерматит (как правило сопровождается стафилококковой колонизацией кожи)-
— бактериальные инфекции глаза — конъюнктивит, блефарит, ячмень, дакриоцистит, кератит, послеоперационные инфекции в связи с удалением инородних тел из конъюнктивы и роговицы.
Способ применения и дозы
Внутрь: взрослым и детям старше 12 лет при тяжелых формах инфекции в таблетках по 500 мг 3 р/сут с интервалом 8 ч, при легких локализованных формах инфекции кожи и мягких тканей — по 250 мг 2 р/сут- суспензию взрослым и детям старше 12 лет по 15 мл 3 р/сут, детям 5—12 лет — по 10 мл 3 р/сут, детям 1—5 лет — по 5 мл 3 р/сут.
В/в, инфузионно, капельно: взрослым по 500 мг 3 р/сут, детям — из расчета 20 мг/кг массы тела в сутки в три введения, длительность инфузии не менее 2 ч.
Приготовление инфузионных растворов:
500 мг порошка фузидиевой кислоты (натриевой или диэтаноламиновой соли) предварительно растворяют в 10 мл прилагаемого в упаковке буферного раствора- этот раствор вводить в/в нельзя, его необходимо дополнительно развести в 250—500 мл раствора натрия хлорида для инъекций или в 5% растворе декстрозы для инъекций и только после дополнительного разведения вводить в/в капельно.
Местно:
• в офтальмологии: глазные капли закапывают в каждый глаз по 1 капле 2 раза в день, после достижения клинического эффекта продолжать инстилляции ЛС в конъюнктивальный мешок еще 2 дня.
• в дерматологической и хирургической практике: мази, крем, гель наносят на кожу или раневую поверхность тонким слоем 2 р/сут, пропитанную препаратом марлевую повязку накладывают 1 р/сут. Мазевые формы без гормональных лекарственных средств по показаниям и хорошей переносимости можно применять до 4 р/сут.
Максимальная суточная доза для взрослых: в/в 2 г, внутрь 3 г в 3 введения или в 3 приема.
Средняя суточная доза для взрослых: внутрь 1,5 г.
Противопоказания
Для лекарственного средства фузидиевой кислоты:
• гиперчувствительность к фузидиевой кислоте и к вспомогательным компонентам в лекарственной форме-
• облитерирующие заболевания сосудов (для в/в введения).
Для лекарственных форм фузидиевой кислоты с гормональными лекарственными препаратами:
• первичные бактериальные, микотические или вирусные поражения кожи-
• периоральный дерматит-
• туберкулез кожи-
• кожные проявления сифилиса-
• розовые угри-
• повышенная чувствительность к компонентам лекарственной формы.
Предостережения, контроль терапии
• Аллергия: перекрестная на все лекарственные средства фузидиевой кислоты.
• Нарушения функции печени: не рекомендуется применять фузидиевую кислоту у пациентов с заболеваниями печени (острый гепатит, хроническая/тяжелая печеночная недостаточность).
• Беременность: ЛС не обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием. Не следует назначать фузидиевую кислоту в III триместе беременности из-за риска развития ядерной желтухи у новорожденных в связи с высокой степенью связывания лекарственных средств с белками плазмы.
• Период грудного вскармливания: фузидиевая кислота проникает в грудное молоко в низких концентрациях. ЛС интенсивно связывается белками плазмы. Следует учитывать риск развития ядерной желтухи у недоношенных, новорожденных и детей первого месяца жизни. В период грудного вскармливания назначать ЛС с целью системного действия по показаниям только при отсутствии альтернативы. Абсолютных противопоказаний к применению в период грудного вскармливания нет.
• Педиатрия: не применять у недоношенных, у новорожденных и у детей первого месяца жизни в связи с риском развития ядерной желтухи и у детей с желтухой и ацидозом.
При облитерирующих заболеваниях сосудов в/в введение растворов фузидиевой кислоты противопоказано.
Побочные эффекты
Со стороны пищеварительной системы:
• тошнота-
• тяжесть в эпигастральной области-
• боль в животе-
• диарея-
• рвота-
• повышение активности "печеночных" ферментов-
• повышение уровня билирубина в крови-
• холестаз-
• желтуха-
• в ряде случаев отмечается транзиторная желтуха после в/в введения высоких доз фузидиевой кислоты.
Аллергические реакции:
• кожная сыпь-
• эозинофилия. Другие эффекты (редко):
• гранулоцитопения и тромбоцитопения (как правило транзиторные, проходят после отмены лекарственного средства)-
• после в/в введения — спазм венозных сосудов, тромбофлебит-
• при в/в и п/к введения возможно развитие некрозов.
Передозировка
Симптомы: специфических симптомов нет, резко выраженные возможные нежелательные реакции, в том числе редкие.
Лечение: симптоматическое, реанимационные мероприятия, диализ неэффективен.
Взаимодействие
| лекарственные средства и группы | Результат | |
Антациды | Замедление всасывания | |
Холестирамин | Снижение концентрации | |
Канамицин | Несовместимость | |
лекарственные средства и группы |
Результат | |
Гентамицин | Несовместимость | |
Ванкомицин | Несовместимость | |
Цефалоридин | Несовместимость | |
Карбенициллин | Несовместимость | |
Растворы аминокислот, | Несовместимость с | |
кальцийсодержащих лекарственных препаратов | фузидиевую кислоту | |
Возможен антагонизм | ||
Некоторые бета-лактамы | Возможен антагонизм | |
в отношении ряда | ||
Гликопептиды | Антагонизм | |
Фторхинолоны | Антагонистический эффект | |
При рН ниже 7,4 в инфузионных растворах возможно выпадение фузидиевой кислоты в осадок.
Взаимодействию фузидиевой кислоты с различными антимикробными лекарственными препаратами изучено недостаточно и данные неоднозначны.
