Лечение гемофилии

В течение лет достигнуты успехи в лече­нии гемофилии, поэтому снизилась летальность, увеличилась продолжительность жизни пациентов. Основным методом лечения любых геморрагий при гемофилии есть заместительная тера­пия концентратами антигемофильного глобулина, который выделяют из донорской плазмы или получают при помощи генетических технологий.

Антигемофилические концентраты дозируют в единицах. За международную единицу активности принимают количество фактора VIII в 1 мл донорской плазмы с уровнем FVIII:C, равным 100%. Примерный объем плаз­мы крови у взрослого соответствует 35-50 мл/кг. Исходя из этого, можно предположить, что для повышения уровня FVIII:C у гемофилика с весом 60 кг и исходной концентрацией коагуляционного фактора VIII, равной 0%, до 100% необходимо применить 2100—3000 МЕ концентрата, но на практике при лечении гемофилии не всегда получается достичь желаемого уровня FVIII:C лишь на основе подобных теоретических расчетов. Эмпирически было установлено, что при введении 1 ME/кг массы, уровень фактора 8 поднимется на 1,5—2,0 Ме/100 мл (1,5-2,0%), т.е. для достижения 100% больному тяжелой гемофилией с весом 60 кг необходимо примерно 3000-4000 МЕ. В настоящее время доступ­ны флаконы, содержащие следующие дозировки концентратов FVIII:C: 250, 500, 1000 и 2000 МЕ.

Различают два основных режима применения концентратов антигемофильного фактора при лечении гемофилии: профилактическое и по требо­ванию.

Профилактическое лечение гемофилии

Профилактическое применение предполагает внутривенную инфузию концентратов антигемофилического глобулина в дозе 20—40 МЕ/кг трижды в неделю пациентам с тяжелым течением заболевания (без инги­биторов) с целью предупреждения кровотечений. При таком подходе к лечению гемофилии концентратами достигается трансформация тяжелой формы в среднетяжелую за счет повышения уровня антигемофильного глобулина более 2%, что в позволяет предупредить осложнения, в том числе костно-суставные. Профилактическое лечение гемофилии может быть начато рано, уже в 1—2 года, еще до проявления симптомов или при их первом появлении. В ряде ситуаций, например, при наличии хронического воспаления в уже пораженном суставе или при частых геморрагиях у пациентов, получающих лечение в режиме «по требованию», профилактическое лечение можно начать позже.

Профилактическое лечение гемофилии концентратами фактора 8 проводится не менее полугода с возможностью пролонгации без временных ограничений. Не следует использовать криопреципитат для осуществления профилактической терапии. Учитывая целесообразность владения приемами оказания неотложной помощи и планируемую продолжительность профилак­тической терапии, следует обучить родителей технике внутривенных инъекций и объяснить необходимость проведения этого вида лечения.

Без достаточного лечения гемофилии в детском возрасте зачастую формируется типичная деформация опорно-двигательного аппарата вследствие анки­лозов и контрактур, поэтому при плохом венозном доступе у ребенка можно использовать артериально-венозную фистулу или специальный центральный катетер. При использовании катетера следует особое вни­мание уделить вопросам его асептической обработки. Кроме хорошего венозного доступа чрезвычайно важно, чтобы на должном уровне была степень ответственности у родителей пациента.

Широкое внедрение профилактического лечения гемофилии позволило уве­личить продолжительность жизни, снизить частоту и выраженность инвалидизирующих пораже­ний.

Режим заместительного лечения гемофилии «по требованию» (лечение по факту кровотечения)

Режим заместительной терапии «по требованию» предполагает при­менение концентратов при появлении первых предвестников острого гемартроза, травмах и других ситуациях, требующих остановки кровоте­чения или его предупреждения при нагрузках, превышающих обычные.

Дозировка концентратов зависит от тяжести гемофилии, необходимого уровня коррек­ции, клинической ситуации, подбирается с помощью формул:

Формула при тяжелой гемофилии:

Х = М х ОУ х 0,5;

Формула при средней, легкой гемофилии:

X = М х (ОУ – ИУ) х 0,5,

где X — однократная доза концентрата- М — масса тела- ОУ — ожидаемый уровень фактора VIII- ИУ — исходный уровень (%) фактора VIII.

Это примерные режимы дозирования кон­центратов F VIII:C, применяемые при лечении гемофилии «по требованию», поскольку нельзя учесть все многообразие геморрагий и тяжесть этого заболевания, а также время полураспада разных концентратов антигемофильного глобулина. Именно поэтому следует рассматривать дозировки препаратов, лишь как ориентировочные.

Следует помнить, что время полураспада введенного коагуляцион­ного фактора VIII для разных концентратов не одинаково (не менее 6 ч), поэтому поддерживать необходимый уровень FVIII:C легче дробными (например, через 8 или 12 ч) в/в инъекциями. При лечении гемофилии весьма полезно контролировать уровень антигемофильного глобулина.

Коагуляционный фактор VIII плохо хранится в криопре­ципитате, плазме, поэтому для заместительного лечения гемофилии сле­дует применять современные плазменные и рекомбинантные концентраты FVIII:C. В клинической практике хорошо зарекомендовали себя такие антигемофильные лекарства: «Октанат» (Octapharma)- «Рекомбинат» (Baxter)- «Бериате» (CSL Behring).

Лечение кровотечений отдельных локализаций

При единичном эпизоде гематурии следует ограничить двигательную активность и увеличить объем выпиваемой жидкости в 1,5 раза. Если макрогематурия рецидивирует, следует использовать кон­центрат фактора VIII по 15—20 МЕ/кг. При гемату­рии нельзя использовать транексамовую и аминокапроновую кислоты, поскольку их применение значительно повышает риск возникновения почечной колики вследствие образования сгустков внутри мочеточни­ков за счет подавления действия урокиназы.

Клинические ситуации, когда даже, после незначительной травмы головы у пациента появляется сонливость, слабость, нарушение ориен­тации, тошнота или очаговая неврологическая симптоматика, следует рассматривать как критические, требующие применения экстренных мер (довести уровень фактора 8 до 80—100%, госпитали­зировать пациента в реанимационное или нейрохирургическое отделе­ние, выполнить компьютерную томографию головною мозга, организо­вать наблюдение невропатологом), поскольку, несмотря на кажущееся благополучие после травматизации, подобные кровотечения являются одной из частых причин гибели таких больных.

При носовых кровотечениях при гемофилии нужно избегать тугой тампонады.

Применение криопреципитата для лечения гемофилии должно быть максимально ограниче­но, поскольку концентрация антигемофильного глобулина в этом пре­парате невелика, а риск вирусного заражения сохраняется. Кроме того, криопреципитат нельзя использовать в домашних условиях, что являет­ся существенным его недостатком, поскольку отсутствие возможности домашнего лечения снижает эффективность любой заместительной терапии, так как значительно удлиняется временной интервал от кро­воизлияния до начала лечения кровотечения.

Следует провести вакцинацию детей против гепатита В.

Профилактика кровотечений при хирургических операциях, удалении зубов, инвазивных процедурах

Вне зависимости от режима лечения гемофилии (профилактическое или по требованию) любые хирургические вмешательства, инвазивные диагностические процедуры, следует выполнять на фоне заместительного лечения гемофилии концентратами фактора VIII.

Удаление двух-трех зубов, а также 3-го моляра обязательно осущест­вляется в стационаре с привлечением гематолога для уточне­ния дозировок гемостатических препаратов и кратности их применения. Экстирпацию одного зуба возможно осуществить и амбулаторно на фоне адекватной заместительной терапии. Удаление зубов при гемофилии необходимо проводить после назначения концентратов коагуляцион­ного фактора, следует максимально уменьшить возможность травматизации кости, мягких тканей пациента.

Некоторые нетравматичные стоматологические манипуляции не тре­буют использования концентратов антигемофильного глобулина, часто бывает достаточно местного применения транексамовой или аминокапроновой кислот в виде полосканий в течение 3 суток после процедуры.

Плановые хирургические вмешательства необходимо осуществлять в стационаре, имеющем достаточный резерв заместительных препа­ратов, совместно с гематологом, последний должен определить про­грамму гемостатической терапии. Перед операцией следует провести исследование системы гемостаза с определением у пациента ингиби­торов коагуляционных факторов. При наличии ингибитора плановое хирургическое вмешательство необходимо отложить. Для предупрежде­ния интра- и послеоперационного кровотечения и обеспечения нор­мального заживления активность антигемофильного глобулина должна поддерживаться на уровне не менее 40-60% несколько суток после операции на немного более низком уровне, пока не наступит выздоровление. В ряде клинических ситуаций требуется удерживать высокий уровень антигемофильного глобулина не менее 12—14 суток.

При ингибиторных формах гемофилии обычные дозировки неэффективны, при наличии ингибитора применяют рекомбинантный активированный фактор VII (Novo Nordisk, «ФармСтандарт»), комбинацию факторов протромбинового комплекса – препарат «Фейба Тим Иммуно» ( фирма Baxter).

Лечение гемартрозов

При появлении предвестников острого гемартроза (покалывание, стеснение, ощущение тепла), при возникновении болей в суста­вах после травмы следует незамедлительно использовать концентрат FVIII:C. В большинстве подобных клинических ситуаций хороший эффект регистрируют при дозировке 20—30 МЕ/кг 1—2 раза/сутки, однако в ряде клинических ситуаций требуется увеличения дозировок. Кроме того, следует ограничить подвижность сустава, а также исполь­зовать концентрат несколько суток после возникновения острого гемартроза.

Нередко при остром гемартрозе (особенно если нет эффекта от адекватных доз концентратов коагуляционных факторов) у больного гемофилией бывает необходимо выполнить пункцию сустава с соблюдением асептики, антисептики. Для ее осуществления используют шприцы и иглы диаметром 1,0—1,1 мм. До пункции выполняют местную анестезию 0,5% раствором ново­каина. После прокола околосуставных тканей и суставной капсулы аспирируют кровь или экссудат из полости сустава и про­мывают его физиологическим раствором. Затем накладывают повязку и дополнительно внутривенно применяют концентрат фактора VIII по 25-30 МЕ/кг. После аспирации крови нередко бывает необходимо внутрисуставное введение глюко­кортикоидов, а при сохранении болей в суставе бывает также показа­на повторная пункция сустава и дополнительное введение стероидов (например, гидрокортизон, Кеналог или Дипроспан).

После пункции сустава для лечения гемофилии важно обеспечить ежедневное применение концентрата фактора, покой, а также выполнение раз­личных физиотерапевтических процедур (грязевые аппликации, ванны, электрофорез, гальванизацию). Через 5 дней после гемартроза необходимо начинать выполнение упражнений, рекомендованных вра­чом ЛФК.

Особенности гемостатической терапии

Следует особо подчеркнуть, что основным способом лечения кровотечений при гемофилии, есть пожизненная терапия концентратами факторов, гемостатические препа­раты других групп рассматривают как вспомогательные.

При легкой форме для профилактики геморрагий бывает эффективно применение десмопрессина. Десмопрессин — синтетический аналог вазопрессина, имеющий вазопрессорное, антидиуретическое действие, а также стимулирует выработку FVIII:C при гемофилии А. Аналогами этого препарата есть ADIURETIN SD (Ferring Pharmaceuticals, Нидерланды) и Presmex (десмопрессина ацетата моногидрат, произво­дитель Mipharm S. р. А. Италия). Для всех препа­ратов десмопрессина типична тахифилаксия.

Для лечения носовых и десневых кровотечений, при небольших порезах, а также в качестве дополнения к заместительному лечению гемофилии после удаления зубов применяют транексамовую кислоту (Транексам, Цикло-Ф, Cyclokapron, Exacyl, Transamcha) в дозе 10—20 мг/кг per os, т.е. взрослым примерно 0,50—1,25 г трижды/день. Вместо транексамовой кислоты также можно использовать 5% аминокапроновую (АКК) по 50 мг/кг (1 мл/кг) 4 раза per os или 4-5 г однократно (80—100 мл), затем по грамму (20 мл) каждые 1—2 ч с учетом противопоказаний (взрослым не следует назначать более 20 г в течение суток, детям не более 200 мг/кг/сутки). Эти препараты уменьшают кро­воточивость за счет угнетения фибринолиза.

Суточная доза этого препарата для взрослого человека составляет 10—20 г (0,2 г/кг). Назначают АКК внутрь, суточная доза должна быть разделена на 4—6 равных частей. Если больной в сознании и его пове­дение адекватно клинической ситуации, то внутривенное применение этого препарата не обоснованно, так как АКК быстро всасывается из ЖКТ без потери активности. Для этой же цели возможно использовать транексамовую кислоту (Транексам, Трансамча). Гемостатическую терапию антифибринолитиками не следует комбинировать с препаратами протромбинового комплекса, поскольку совместное их применение повышает риск развития тромбо­тических осложнений.

Перспективы генного лечения гемофилии

Разработка и успешная реализация генной терапии для больных гемофилией А позволила бы непрерывно синтезировать нормальный антигемофильный глобулин, чтобы восполнить его дефицит in vivo, т.е. фактически исцелить пациента от гемофилии. Эта идея по конечному результату близка к трансплантации печени, реализованной в настоя­щее время для нескольких пациентов, однако при осуществлении ген­ной терапии нет необходимости ожидать донора и длительно применять иммуносупрессивную терапию. На первом этапе цель этого проекта лишь трансформация тяжелой гемофилии в легкую. Достигнуты определенные успехи в практической реализации этого метода лечения. Для переноса участка ДНК в печеночные клетки гемофилика планируется использовать вирусы (так называемые векто­ры). В настоящее время идет изучение преимуществ и недостатков раз­личных типов вирусных векторов. К сожалению, генное лечение гемофилии развивается не так быстро, как предсказывали, но и сегодня наблюдают постоянный про­гресс в разработке этого метода лечения.

Прогноз

Качество жизни, ее продолжительность зависят от обеспеченности гемофиликов лекарствами. При своевременном их применении в большинстве ситуаций про­гноз благоприятный. При недостаточности заместительной терапии и появлении ингибитора у больных часто развиваются угрожающие жизни геморрагии после травм, операций и родов, также формируется системная деформация скелета вследствие прогрессирования гемофилической артропатии.

Прогностически неблагоприятны тяжелые субарахноидальные кро­вотечения, геморрагические инсульты после ЧМТ. Прогноз значительно ухудшается после развития циррозов с выражен­ной гипокоагуляцией в протромбиновом тесте или тромбоцитопении менее 50 на фоне гиперспленизма.