Нарушение процессов коагуляции - болезни крови у детей
НАРУШЕНИЕ ПРОЦЕССОВ КОАГУЛЯЦИИ.
ИЗМЕНЕНИЯ ФАЗЫ I
Гемофилии относятся к наиболее часто встречающимся и серьезным формам врожденных нарушений процессов свертывания крови. Они связаны с генетически обусловленной недостаточностью факторов VIII, IX или XI.
ГЕМОФИЛИЯ А (НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ФАКТОРА VIII,
КЛАССИЧЕСКАЯ ГЕМОФИЛИЯ,
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ АНТИГЕМОФИЛЬНОГО ФАКТОРА
Около 8% случаев заболеваний гемофилией связано с присутствием на Х-хромосоме гена, ответственного за выраженное снижение активности в плазме фактора VIII (антигемофильный фактор, АГФ). Молекула последнего состоит, по-видимому, из двух участков: высокомолекулярного, обозначаемого 8аг и содержащего фактор Виллебранда и антигенную детерминанту, и второго, низкомолекулярного, обозначаемого VIIIk и обладающего прокоагулянтной, или свертывающей, активностью. Были получены специфические антитела, направленные против того и другого участка молекулы. Следовательно, есть возможность измерять уровни в плазме VUIar и VIIIk- у здоровых лиц уровень их уравновешен.
У больных гемофилией А уровень в крови V111 а г находится в пределах нормы, а уровень VIIIk снижен до 0—5%. Заболевают обычно мальчики, матери которых являются носительницами признака. При носительстве сохраняется в пределах нормы уровень антигена VUIar, но на 50—60% от нормы снижен уровень VIIIk. В настоящее время это позволяет индентифицировать с большой точностью женщин-носительниц и дает возможность проводить генетические консультации. В 80% случаев в семейном анамнезе выявляют характерные признаки. Спорадические случаи могут представлять собой новые мутации и отличаются тенденцией к тяжелому течению заболевания. Выраженность клинических проявлений зависит от уровня фактора VIII в плазме. У тяжелобольных он составляет 1—2% от нормы, при умеренном течении заболевания снижается до 2—5% от нормы, а при легком — до 6—30%. Как правило, клиника его отличается постоянством у членов одной и той же семьи.
Клинические проявления. Поскольку фактор VIII не проникает через плаценту, тенденция к кровотечениям может стать очевидной уже в неонатальном периоде. Обычно после инъекций образуются гематомы, а операция обрезания сопровождается кровотечением. С другой стороны, во многих случаях клинические признаки отсутствуют. По мере повышения активности у растущего ребенка появляются тенденции к чрезмерному образованию кровоизлияний. Минимальные травмы у него сопровождаются развитием обширных внутримышечных гематом. Относительно легкие повреждения, например языка или слизистой оболочки губ, сопровождаются кровотечениями, продолжающимися в течение нескольких часов или даже дней, и часто становятся именно тем событием, которое обусловливает установление диагноза. У 90% больных при выраженной патологии уже к возрасту 3—4 лет появляются отчетливые клинические признаки повышенной кровоточивости.
Отличительной чертой гемофилии служит гемартроз. Кровоизлияния в локтевые, коленные и голеностопные суставы сопровождаются болями в них, отеком и ограничением движений. Это может быть вызвано относительно небольшой травмой, и часто создается впечатление, что они появились спонтанно. Повторные геморрагии могут привести к дегенеративным изменениям в суставе, сопровождающимся остеопорозом, атрофией мышц и в конечном итоге приводящим к неподвижности суставов. Определенное беспокойство больному доставляют периоды спонтанной гематурии, однако обычно она не бывает выраженной. Неотложные состояния, угрожающие жизни, обусловливаются внутричерепными кровоизлияниями и кровотечениями в области шеи.
У больных с уровнем фактора VIII, превышающим 6% от нормы, выраженная симптоматика может отсутствовать. «Легкая форма гемофилии» в этом случае может проявляться лишь склонностью к длительным кровотечениям после удаления зубов, других хирургических вмешательств или травмы.
Данные лабораторных исследований. Характерные изменения, имеющие значение для диагностики и выявляемые при проведении тестов на коагуляцию, обусловлены выраженной недостаточностью фактора VIII. Активированное частичное тромбопластиновое время значительно удлиняется. Потребление протромбина изменяется столь значительно, что протромбиновое время становится практически однозначным как для плазмы, так и для сыворотки. Значительно нарушается генерация тромбопластина. Измененные показатели корригируются при добавлении интактной плазмы, адсорбированной сульфатом бария. Добавление сыворотки не сопровождается эффектом. При более легком течении заболевания изменяться могут только АЧТВ и генерация тромбопластина.
Лечение. Большое значение в уходе за больными детьми, страдающими гемофилией, имеет предупреждение травм. В период раннего детства кровать и манеж ребенка следует обкладывать подушками, а обучение его ходьбе должно проходить при тщательном наблюдении за ним. По мере роста ребенка следует поощрять к участию в некоторых видах физической активности, не сопровождающихся повышенным риском травматизация. Весьма важно придерживаться тактики, заключающейся в нечто среднем между чрезмерной опекой и вседозволенностью. Ацетилсалициловая кислота и другие лекарственные препараты, влияющие на функцию тромбоцитов, могут спровоцировать сильное кровотечение, в связи с чем они строго противопоказаны больным гемофилией. Поскольку больной ребенок может получать препараты крови в течение всей жизни, его следует в возрасте 3—6 мес. иммунизировать к вирусу гепатита В.
При кровотечении решающее значение приобретают заместительная терапия, позволяющая предупредить болевой синдром, недееспособность и кровотечения, угрожающие жизни. Цель ее состоит в том, чтобы довести уровень в плазме фактора VIII до таких значений, при которых создается надежность системы гемостаза. На современном этапе это может быть осуществлено лишь с помощью внутривенных инфузий свежей плазмы или ее концентрированных препаратов (свежую или свежезамороженную плазму вводят в количестве 10—15 мл/кг через 12 ч). Соблюдая этот режим введений, удается поддерживать фактор VIII на уровне выше 10—25% по сравнению с нормой. В связи с опасностью перегрузки системы кровообращения в течение 24 ч не следует вводить более 30 мл/кг плазмы.
Возможности лечения больных гемофилией увеличились после того, как были разработаны концентрированные препараты фактора VIII. Они позволяют точно рассчитать дозу, необходимую для создания гемостатического уровня фактора. Согласно результатам исследования, в 1 мл плазмы содержится 1 ЕД фактора VIII. Следовательно, поскольку объем плазмы составляет примерно 45 мл/кг, для повышения уровня фактора VIII при гемофилии с до 100% необходимо ввести 45 ЕД/кг его концентрата. Обычно для того чтобы уровень фактора VIII у реципиента повысился до 50—100%, его приходится вводить в дозе 25—50 ЕД/кг. Поскольку время его полураспада в плазме составляет 8—12 ч, для поддержания желаемого уровня необходимо проводить повторные инфузии.
Существует несколько видов концентратов фактора VIII. Наиболее дешевый из них — криопреципитат, который может быть приготовлен в обычной банке крови из свежей плазмы. Из 250 мл ее обычно удается получить одну упаковку криопреципитата, содержащую 75—125 ЕД фактора VIII. Однако его количество в разных упаковках может весьма варьировать. Введение криопреципитата в количестве содержимого одной упаковки на 5 кг массы тела может обусловить повышение уровня фактора в плазме реципиента до 50% от нормы. Поскольку криопреципитат готовится из одной заготовки крови, т. е. полученной от одного донора, то риск таких трансфузионных инфекций, как гепатит В или СПИД, после его введения значительно меньший, чем после введения концентратов, приготовляемых из больших объемов плазмы. Некоторые исследователи рекомендуют использовать криопреципитат для лечения детей раннего возраста. Применяемые в последнее время концентраты А ГГ проверены на отсутствие в них вирусов гепатита и СПИДа. Риск инфицирования ими можно снизить еще более, если концентрат перед введением нагреть.
В настоящее время доступны коммерческие препараты, содержащие большие количества относительно чистого фактора VIII. Они выпускаются в виде лиофилизированных порошков, расфасованных во флаконы по 250—500 ЕД, причем раствор для инфузии может быть приготовлен непосредственно перед ней. Эти препараты чрезвычайно удобны и просты в обращении. Их действие и низкий уровень в них белка позволяют быстро нормализовать гемостатические уровни фактора VIII при введении в очень небольших объемах.
В коммерческих концентратах фактора VIII содержатся также анти-А и анти-В изогемагглютинины, поэтому при введении их большого объема у лиц с группой крови А или В может произойти гемолиз крови. Присутствующий в концентратах фибриноген может стать причиной гиперфибриногенемии.
При сильном кровотечении у ребенка, больного гемофилией, необходимо немедленно приступить к заместительной терапии. Местное лечение должно заключаться в наложении давящей повязки и применении холода, однако этими мероприятиями ни в коем случае нельзя подменять заместительную терапию. При гемартрозе следует обеспечить больному повышение уровня фактора VIII до 50%, а затем, по меньшей мере в течение следующих 48—72 ч, поддерживать его хотя бы на уровне, превышающем 5% от нормы. Для этого при ординарных кровотечениях достаточным оказывается однократное введение концентрата фактора VIII в дозе 20—30 ЕД/кг. В начале кровотечения показана иммобилизация, однако в течение 48 ч с целью предупреждения фиброза и анкилоза сустава следует приступить к пассивным физическим упражнениям. Вопрос о необходимости аспирации крови из сустава остается спорным. Если в результате несвоевременного начала заместительной терапии кожа над суставом напряжена, аспирация крови, выполненная после проведения адекватного лечения препаратами фактора VIII, может способствовать снятию болевого синдрома. Ведущей в ведении больного с гемартрозом все же остается заместительная терапия, о чем свидетельствуют равноценные результаты лечения, проведенного как с аспирацией крови из сустава, так и без нее. Интенсивная заместительная терапия препаратами фактора VIII в сочетании с адекватным ортопедическим ведением больных с гемартрозом во многих случаях позволяет предупредить деформацию сустава и инвалидизацию больного. Лица с подобными осложнениями в настоящее время встречаются значительно реже. При кровоизлияниях в жизненно важные органы, например в головной мозг или область шеи, а также при подготовке больного к большой операции показана интенсивная заместительная терапия, направленная на поддержание уровня в плазме фактора VIII выше 75% в течение 2 нед. Постоянное его внутривенное введение в дозе 2 ЕД/(кг • ч) обеспечивает постоянный уровень 50%. При кровоточивости слизистых оболочек, при экстракции зубов заместительную терапию можно проводить на фоне введения эпсилон-аминокапроновой кислоты (100 мг/кг через 6 ч). Пунктировать допускается только поверхностные вены- аспирация крови из бедренной и яремной вен очень опасна: после нее возможен летальный исход. Накоплены убедительные данные, свидетельствующие о том, что рано начатое лечение препаратами фактора VIII сопровождается снижением уровня заболеваемости и инвалидизации и способствует уменьшению дозы вводимого препарата и сокращению сроков лечения при кровотечениях. Родители больного и дети старших возрастных групп могут быть обучены методам внутривенного введения концентратов в домашних условиях, что позволяет существенно снизить- продолжительность госпитализации, уровень заболеваемости и значительно экономить средства.
Основными препятствиями к проведению лечения в домашних условиях служат недоступность концентратов и их цена. Вряд ли вызывает сомнение тот факт, что лечение на дому с периодической оценкой его результатов и консультацией лечащего врача представляет собой оптимальный подход к ведению ребенка, страдающего гемофилией, и членов его семьи, но позволяет надеяться на то, что это позволит нынешнему поколению больных детей перейти в старшие возрастные группы без выраженной физической и психической инвалидизации. С другой стороны, в результате этого могут развиться отдаленные осложнения. Нарушение активности печеночных ферментов обнаруживают у 50% больных. Известны случаи развития хронического активного гепатита и цирроза печени. У многих больных выявляют антитела к вирусам гепатита В и СПИДа (HTLV-III). Эго подтверждает необходимость активной иммунизации против гепатита В. Многие взрослые больные страдают гипертензией и патологией почек, сопровождающейся гематурией- причины их остаются невыясненными. Согласно недавно полученным данным, при гемофилии легкой и средней тяжести уровень фактора VIII в крови повышается после введения десмопрессина и даназола.
Ингибиторы фактора VIII. У 5—10% больных развивается рефрактерность к лечению фактором VIII, что связано с образованием в крови ингибиторов и антител. Образование ингибиторов не зависит от числа трансфузий плазмы, в связи с чем заместительную терапию не следует прерывать в надежде предотвратить этот процесс. Они относятся к IgG и характеризуются специфической активностью против фактора VIII. Их титр может колебаться от весьма низкого до крайне высокого, само присутствие ингибиторов может носить как транзиторный, так и весьма постоянный характер. Единицей ингибирования считают ингибирующую активность в 1 мл плазмы, в результате действия которой уровень фактора VIII в 1 мл интактной плазмы снижается с 1 до 0,5 ЕД. Если титр ингибитора высок, его действие преодолеть практически невозможно. Однако при кровотечении необходимо начать введение массивных доз концентрата фактора VIII или приступить к обменному переливанию свежей крови. Даже в присутствии ингибитора это может оказать временное действие. Подобная заместительная терапия должна ограничиваться лишь случаями кровотечений, угрожающих жизни. Попытки проведения иммунодепрессивной терапии в подобных ситуациях оказались безуспешными.
Новый подход к лечению детей, страдающих гемофилией, в организме которых образуется ингибитор фактора VIII, заключается в применении концентратов фактора IX (Konyne, Proplex), содержащих небольшие примеси активированного фактора VII и других факторов свертывания. Эта группа активированных факторов включается в каскад системы свертывания дистальнее уровня фактора VIII (см. рис. 18-8) и, таким образом, не поддается действию ингибитора.
Пренатальная диагностика. Риск передачи плоду мужского пола от матери-носительницы гена гемофилии составляет 50%. Пренатальная диагностика возможна с помощью исследования крови плода (мужского пола), получаемой при фетоскопии. В его плазме определяют уровень VUIar и VIIIk- как и у больных более старшего возраста, уровень VUIar, значительно превышающий уровень VIIIk, свидетельствует о поражении плода (мужского пола). С недавнего времени стало возможно распознавать гемофилию у плода по полиморфизму ДНК в фибробластах амниотической жидкости. Биопсия трофобласта позволяет поставить диагноз у 10—12-недельного плода.
ГЕМОФИЛИЯ В (НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ФАКТОРА IX,
БОЛЕЗНЬ КРИСТМАСА)
Почти у 15% больных гемофилия генетически обусловлена недостаточностью фактора IX. Клинически она не отличается от
таковой при недостаточности фактора VIII. Наследуется эта форма гемофилии по Х-сцепленному рецессивному типу. По тяжести клинических проявлений она широко варьирует в соответствии с уровнем фактора IX в сыворотке.
Данные лабораторных исследований. У больного обычно изменяются АЧТВ, потребление протромбина и генерация тромбопластина. In vitro эти изменения корригируются при добавлении интактной сыворотки, но не адсорбированной плазмы.
Лечение. Заместительная терапия заключается в инфузиях плазмы. При кровотечении необходимо вводить ее в количестве 10—15 мл/кг через 12—24 ч. Реакция на лечение более выражена при использовании свежей или свежезамороженной, чем консервированной плазмы- криопреципитат и концентраты фактора VIII неэффективны.
Коммерческие концентраты факторов II, VII, IX и X (Копупе, Proplex) богаты фактором IX (около 250 ЕД в одном флаконе), в связи с чем их можно вводить в тех же дозах, что и препараты фактора VIII. Поскольку период полураспада фактора IX составляет около 24 ч, его можно вводить реже, чем препараты фактора VIII. Некоторые коммерческие концентраты загрязнены вирусом сывороточного гепатита, поэтому их (особенно при заболеваниях печени) следует использовать с большой осторожностью. Кроме того, после лечения этими концентратами у больных, особенно в послеоперационном периоде, может произойти тромбоз сосудов, что, по-видимому, обусловлено присутствием в них активированных факторов свертывания крови.
