Мегалобластные анемии - болезни крови у детей

Для мегалобластных анемий характерны изменения морфологии эритроцитов и процессов их созревания. На всех стадиях развития размеры эритроцитов превышают норму, ядерный хроматин в них отличается незамкнутым распределением и нежной структурой, процессы созревания ядра и цитоплазмы протекают асинхронно. С биохимической точки зрения в мегалобластных тканях содержится большое по отношению к ДНК количество РНК. Морфологические изменения, свойственные мегалобластным процессам, могут встретиться при целом ряде состояний, но у детей в большинстве случаев они обусловлены дефицитом фолиевой кислоты, или витамина В12, или того и другого. Оба вещества представляют собой необходимые кофакторы в синтезе нуклеопротеинов. В США дети с мегалобластной анемией встречаются редко.

Недостаточность фолиевой кислоты

Мегалобластная анемия у детей грудного возраста. Заболевание развивается в результате недостаточного поступления или нарушения всасывания фолиевой кислоты. Ее дефицит в продуктах питания обычно сочетается с быстрым ростом организма или инфекцией, при которой в ней повышается потребность организма. Обычно в сутки требуется поступление небольшого количества фолиевой кислоты (20—50 мкг/сут). Женское и коровье молоко обеспечивают адекватное ее количество, в козьем молоке ее недостаточно. В связи с этим необходимо вводить ее добавки, если козье молоко служит основным продуктом питания. Без дополнительных добавок порошковое молоко также представляет собой бедный источник фолиевой кислоты. Сопутствующая недостаточность аскорбиновой кислоты, по-видимому, снижает доступность конъюгатов фолиевой кислоты, поступающей с пищевыми продуктами.
Клинические проявления. Незначительные проявления мегалобластной анемии были отмечены у детей, родившихся с очень низкой массой тела, которым рекомендуется в качестве профилактики добавлять фолиевую кислоту. Пик заболеваемости приходится на возраст 4—7 мес, т. е. на более ранний по сравнению с тем, в котором развивается железодефицитная анемия. Помимо обычных признаков тяжело протекающей анемии, для детей типичны повышенная раздражимость, неадекватное увеличение массы тела и хроническая диарея. В далеко зашедших случаях могут начаться тромбоцитопенические кровотечения. В качестве сопутствующих присоединяются признаки и симптомы скорбута (цинга). Недостаточность фолиевой кислоты может сопровождать квашиоркор или маразм.
Данные лабораторных исследований. Анемия прогрессирует. Число эритроцитов непропроционально уменьшено по отношению к гематокриту- в соответствии с этим анемия макроцитарна: средний объем эритроцитов превышает 100 фл. Их формы и размеры значительно варьируют (рис. 18-2). Число ретикулоцитов невелико, однако в периферической крови появляются нормобласты с мегалобластной морфологией. Могут присоединиться нейтро- и тромбоцитопения. Нейтрофилы крупных размеров, их ядро гиперсегментировано, чаще чем в 5% случаев в них выявляют пять сегментов или более. Активность фолиевой кислоты в сыворотке измеряют с помощью микробиологических или изотопных методов исследования. В норме ее уровень составляет 5—20 нг/мл, при ее недостаточности он становится ниже 3 нг/мл. Более надежным показателем хронической недостаточности фолиевой кислоты служит уровень фолата в эритроцитах. В норме он составляет 150—600 нг/мл эритроцитной массы. Уровень железа и витамина В12 в сыворотке находится в пределах нормы или повышается. С мочой выделяется формиминоглутаминовая кислота, особенно после приема внутрь гистидина. Значительно повышается уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке. Эритроидная гиперплазия обусловливает гиперцеллюлярность костного мозга. В нем преобладают мегалобластные формы, хотя могут встречаться и неизмененные предшественники эритроцитов. Наряду с гиперсегментированными ядрами мегакариоцитов можно видеть крупные аномальные нейтрофильные формы (гигантские метамиелоциты).
Лечение. Вначале фолиевую кислоту можно вводить парентерально в дозе 2—5 мг/сут. Поскольку реакцию со стороны крови можно ожидать в течение 72 ч, гемотрансфузии показаны лишь в том случае, если анемия протекает тяжело или ребенок крайне ослаблен. Лечение фолиевой кислотой следует продолжать на протяжении 3—4 нед. Удовлетворительный результат можно получить при ее введении даже в таких дозах, как 50 мкг/сут. Эти «физиологические» дозы неэффективны при первичной недостаточности витамина В12- таким образом, с целью дифференцирования первичной фолиевой недостаточности и первичной недостаточности витамина В12 можно прибегать к помощи этого терапевтического теста. При подозрении на ювенильную пернициозную анемию или при ее рецидиве после лечения следует отказаться от длительного введения фолиевой кислоты, поскольку она может частично сгладить проявления анемии, не оказывая положительного воздействия на неврологический статус. При признаках скорбута следует вводить в терапевтических дозах аскорбиновую кислоту. Присоединение бактериальных инфекций служит показанием к антибиотикотерапии.
Мегалобластная анемия у беременных. Потребность в фолиевой кислоте значительно увеличиваются при беременности, что частично обусловлено потребностями в ней плода.

Рис. 18-2. Морфологические аномалии эритроцитов.
а- интактные клетки- б — сфероциты (наследственный сфероцитоз)- в — микроциты (недостаточность фолиевой кислоты)- г — гипохромные микроциты (дефицит железа)- д— шизоциты (гемолигико-уремический синдром)- е — клетки-мишени (талассемия).
Почти у 25% женщин к концу беременности ее уровень в сыворотке и эритроцитах снижается, причем присоединение инфекции усиливает эту тенденцию. Часто фолиевую кислоту рекомендуется добавлять в дозе 1 мкг/сут, особенно в последний триместр беременности.
Недостаточность фолиевой кислоты при синдроме нарушенного всасывания. Фолиевая кислота абсорбируется в тонком кишечнике. Его диффузные воспалительные или дегенеративные заболевания сопровождаются снижением активности кишечной полиглутаматдеконъюгазы и значительным снижением абсорбционной способности. Целиакия, хронический инфекционный энтерит и кишечно-кишечные свищи могут обусловить недостаточность фолиевой кислоты и развитие мегалобластной анемии. Измерение уровня фолиевой кислоты в сыворотке широко используется для оценки абсорбционной способности тонкого кишечника при нарушениях абсорбции. При этих состояниях может быть показан прием фолиевых добавок в дозе 1 мг/сут.
Врожденные нарушения всасывания фолиевой кислоты. Была отмечена взаимосвязь специфического врожденного дефекта всасывания в кишечнике фолиевой кислоты, сочетающегося с нарушением способности к ее переносу из плазмы в ЦНС, с мегалобластной анемией, судорожным синдромом, отставанием умственного развития и кальцификацией головного мозга. Для поддержания гематологических показателей в пределах нормы в этих случаях требовалось лечение фолиевой кислотой в дозе 15—50 мг/сут.
Недостаточность фолиевой кислоты при гемолитической анемии. Для процесса гемопоэза в норме необходима фолиевая кислота. В связи с этим весьма возможно, что хронический гемолитический процесс может сопровождаться повышенной потребностью в ней, что, вероятно, чаще бывает у взрослых, чем у детей. Гемолитическая анемия может осложняться мегалобластным эритропоэзом, утяжеляющим ее течение и обусловливающим необходимость в гемотрансфузиях. Если при хронических гемолитических состояниях течение хронической анемии необъяснимо утяжеляется или увеличивается потребность в гемотрансфузиях, необходимо исследовать костный мозг на предмет выявления в нем мегалобластных форм. По крайней мере у детей, находящихся на обычной диете, постоянное добавление фолиевой кислоты в продукты питания обычно не показано.
Недостаточность фолиевой кислоты при лечении противосудорожными и другими лекарственными средствами. У многих больных, леченных некоторыми противосудорожными препаратами (например, дифенином, гексамидином, фенобарбиталом), снижается уровень фолиевой кислоты, однако обычно отсутствуют анемия или симптомы, которые могли бы свидетельствовать о ней. Явная мегалобластная анемия выявляется редко и корригируется фолиевой кислотой даже на фоне продолжения лечения вызвавшим  ее препаратом. К возможным механизмам развития этого состояния относится нарушение всасывания витамина под воздействием противосудорожных средств- высказано также предположение о вытеснении им фолиевой кислоты из соединений с сывороточными белками-носителями. Мегалобластную анемию выявляли у лиц использующих перорально противозачаточные средства, что связано, по-видимому, с нарушением всасывания фолиевой кислоты.
Фармакологическое действие целого ряда лекарственных препаратов проявляется в первичном подавлении активности фолиевой кислоты, в связи с чем при их введении, как правило, развивается мегалобластная анемия. За счет угнетения процессов ферментативного восстановления фолиевой кислоты до появления активных коферментных форм метотрексат и аминоптерин препятствуют ее утилизации. Хлоридин (пириметамин, дараприм), используемый при токсоплазмозе, также может провоцировать недостаточность фолиевой кислоты и быть причиной мегалобластной анемии. Кроме того, последняя может быть обусловлена лечением бактримом (сочетание триметоприма с сульфаметоксазолом), который находит все более широкое применение при лечении больных с инфекцией мочевыводящих путей и пневмонией, вызванных Pneumocystis carinii.
Врожденная недостаточность дигидрофолатредуктазы. Это состояние выявлено у нескольких больных, у которых не образуется биологически активный тетрагидрофолат, что сопровождалось развитием тяжело протекающей мегалобластной анемии в раннем возрасте. Их успешно лечили большими дозами фолиевой или тетрагидрофолиевой кислоты.
Недостаточность метилентетрагидрофолатредуктазы выявлена у некоторых больных с гомоцистинурией, у которых отсутствовали гематологические изменения.
Недостаточность витамина В12
Для осуществления процесса всасывания витамина В12 витамин, поступивший в организм с продуктами питания, должен вступить в соединение с гликопротеином (внутренний фактор), секретируемым париетальными клетками дна желудка. Образовавшийся комплекс поступает в терминальный отдел подвздошной кишки, в котором локализуются специфические зоны всасывания. В присутствии внутреннего фактора и ионизированного кальция витамин В12 через слизистую оболочку кишечника поступает в кровь. Таким образом, его недостаточность может быть обусловлена: 1) неадекватным поступлением в организм- 2) недостаточной секрецией в желудке внутреннего фактора- 3) поглощением или угнетением Комплекса витамин В12— внутренний фактор- 4) аномалиями рецепторных зон в терминальном отделе подвздошной кишки.
В связи с тем что витамин содержится в разнообразных пищевых продуктах, его недостаточность, обусловленная алиментарными причинами, встречается редко. Она может наблюдаться при крайнем ограничении диеты («строгое вегетарианство»), в которой отсутствуют молоко, яйца, а также продукты животного происхождения. Недостаточность витамина В12 редко встречается при квашиоркоре или маразме. Она была выявлена у детей, находившихся на грудном вскармливании, матери которых получали неполноценную диету или страдали пернициозной анемией. Итак, в связи с тем, что витамин В2 столь широко распространен в пищевых продуктах, в большинстве случаев его недостаточность обусловлена нарушениями всасывания.
Ювенильная форма пернициозной анемии. Это редко встречающееся заболевание связано с неспособностью слизистой оболочки желудка секретировать внутренний фактор. Оно отличается от заболевания у взрослых тем, что в желудке не нарушается секреция кислоты и отсутствуют какие бы то ни было гистологические изменения. Родители больных детей нередко состоят в кровно-родственном браке, в связи с чем высказывается предположение о рецессивном типе наследования заболевания.
Клинические проявления. Симптоматика становится выраженной в возрасте 9 мес. — 5 лет. По времени этот период совпадает с моментом истощения запасов витамина В12, приобретенного плодом в период внутриутробного развития. По мере утяжеления течения болезни появляются раздражительность, анорексия и беспокойство. Язык у больного гладкий, красный и болезненный. Неврологические нарушения проявляются атаксией, парестезией, гипорефлексией, появлением рефлексов Бабинского, развитием клонуса и комы.
Данные лабораторных исследований. Анемия характеризуется макроцитарностью и выраженным макроовалоцитозом эритроцитов. Нейтрофилы отличаются крупными размерами и гиперсегментированы. В далеко зашедших случаях присоединяется нейтро- и тромбоцитопения. Уровень витамина В12 в сыворотке, измеренный с помощью радиоактивных или микробиологических методов, ниже 100 пг/мл, уровни железа и фолиевой кислоты находятся в пределах нормы или повышены. Уровень лактатдегидрогеназы значительно повышен прежде всего за счет 1-го и 2-го термостабильных изоферментов. Может умеренно повышаться (20—30 мг/л) и уровень билирубина. Уровень железа в сыворотке повышен. Увеличенная экскреция с мочой метилмалоновой кислоты относится к надежному показателю дефицита витамина В12. В отличие от взрослых у детей не удается обнаружить антитела к париетальным клеткам или внутреннему фактору. В начале заболевания кислотность желудочного сока может быть снижена, однако она нормализуется при лечении витамином В12. В биоптате желудка обнаруживают неизмененную слизистую оболочку, однако в желудочном секрете отсутствует активность внутреннего фактора.
Всасывание витамина В12 обычно оценивают с помощью теста Шиллинга, при котором используется радиоактивный витамин. При введении в организм здорового человека небольших количеств витамина В12, в состав которого включен 57Со или 60Со, он соединяется с внутренним фактором желудочного секрета и поступает в терминальный отдел подвздошной кишки, в котором всасывается. Поскольку всосавшийся витамин переходит в связанное с белками крови и тканей состояние, в норме он не выделяется с мочой. Если затем вводят большую дозу (1000 мкг) нерадиоактивного витамина парентерально (струйно), то 10—30% ранее всосавшегося радиоактивного витамина появляется в моче. У больных с пернициозной анемией при этом экскретируется до 2% его. Связь нарушения всасывания витамина с отсутствием внутреннего фактора может быть подтверждена с помощью модифицированного теста Шиллинга: радиоактивный витамин вводят вместе с 30 мг внутреннего фактора. Если в основе нарушения всасывания витамина В12 лежит отсутствие внутреннего фактора, то радиоактивный витамин абсорбируется в адекватных количествах, выделяемых с мочой.
С другой стороны, если нарушение всасывания витамина обусловлено аномалией рецепторных зон в подвздошной кишке или другими причинами, связанными с кишечником, то после введения внутреннего фактора процессы его абсорбции не нормализуются. При пернициозной анемии результаты теста Шиллинга не соответствуют норме даже после исчезновения гематологических и неврологических проявлений заболевания.
Лечение. После парентерального введения витамина В12 быстро развивается реакция со стороны крови. Физиологическая потребность в витамине составляет 1—5 мкг/сут, и гематологическая реакция наблюдается при введении этих доз. Неврологические проявления заболевания служат показанием к внутримышечному введению витамина в дозе 1 мг/сут в течение не менее 2 нед. Поддерживающая терапия необходима на протяжении всей жизни больного. С этой целью достаточно вводить витамин внутримышечно в дозе 1 мг однократно один раз в месяц. Противопоказано пероральное введение препарата.
Недостаточность транскобаламина. В плазме различают два основных вида связывающих витамин В12 белков, обозначаемых как транскобаламин I и II. Транскобаламин II представляет собой основное транспортное средство для витамина В12- его врожденная недостаточность наследуется по аутосомно-рецессивному типу и сопровождается нарушением абсорбции и транспорта витамина. У ребенка раннего возраста при этом развивается тяжело протекающая мегалобластная анемия- для лечения требуется парентеральное введение массивных доз витамина В12.
Недостаточность витамина В12 у детей старшего возраста. Иногда при нарушении всасывания витамина В12 у детей старшего возраста отмечали атрофию слизистой оболочки желудка и ахлоргидрию, в других случаях структура слизистой оболочки была не изменена. Нарушение абсорбции витамина может сочетаться с семейным синдромом, представленным кожным монилиазом, гипопаратиреозом и другими видами эндокринной недостаточности. В сыворотке больных обнаруживают антитела к внутреннему фактору, результаты теста Шиллинга у них свидетельствуют об отклонениях от нормы, однако они корригируются при введении внутреннего фактора извне. Для предупреждения развития мегалобластной анемии больному следует регулярно вводить витамин В12 парентерально. Сообщается о больном мегалобластной анемией, у которого были обнаружены структурные изменения внутреннего фактора.
Нарушения всасывания витамина В12 при заболеваниях кишечника. В литературе встречаются сообщения о нескольких случаях семейного нарушения всасывания витамина В12, обусловленного дефектом в кишечнике, причем в некоторых случаях оно сочеталось с протеинурией (синдром Имерслунда)- гистологические изменения в желудке отсутствовали, а внутренний фактор и кислота обнаруживались в его секрете.
Резекция терминального отдела подвздошной кишки по поводу таких воспалительных заболеваний, как регионарный энтерит или туберкулез, также может сопровождаться нарушением всасывания витамина В12. После удаления терминального отдела кишки и при получении результатов теста Шиллинга, свидетельствующих о нарушении абсорбции витамина, показано его парентеральное введение в течение всей последующей жизни больного. Ускоренный рост кишечной флоры в полости дивертикулов или дупликатур тонкого кишечника также может обусловить недостаточность витамина в результате его потребления бактериями, их конкурирования за витамин или расщепления комплекса с внутренним фактором. В подобном случае реакция со стороны крови может последовать после введения антибиотиков широкого спектра действия. Аналогичные механизмы могут активизироваться при инфицировании верхних отделов тонкого кишечника глистными формами из группы ленточных червей (широкий лентец). При мегалобластной анемии в этом случае снижается уровень витамина В,2 в сыворотке, в желудочном соке содержится внутренний фактор, а результаты теста Шиллинга не корригируются при его экзогенном введении.

Редкие формы мегалобластных анемий

Оротовая ацидурия представляет собой генетически обусловленный дефект биосинтеза пиримидина, сопровождающийся тяжело протекающей мегалобластной анемией, нейтропенией и кристаллурией, обусловленной выделением оротовой кислоты. При этом часто задерживается физическое и умственное развитие ребенка. Анемия не поддается воздействию витамина В12 или фолиевой кислоты, однако предшественник нуклеиновой кислоты (уридин) или дрожжи оказываются эффективными. Основной дефект состоит, по-видимому, в недостаточности оротатфосфорибозилтрансферазы и оротидин-5-фосфатдекарбоксилазы во многих тканях. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мегалобластная анемия может развиться при синдроме Леша — Найхана, при котором блокируется регенерация пуриновых нуклеотидов.
Имеются сообщения о двух ситуациях, при которых мегалобластная анемия отличалась зависимостью от тиамина и поддавалась коррекции при лечении им. Введение его в дозе 100 мг/сут вызывало быструю реакцию со стороны ретикулоцитов и стабильное повышение уровня гемоглобина. Заболевание сопровождалось сенсорно-невральной глухотой и сахарным диабетом. Патогенез остается невыясненным.