Гемолитические анемии - другие дефициты - болезни крови у детей
Дефицит других гликолитических ферментов
Врожденные несфероцитарные анемии могут быть обусловлены недостаточностью гексокиназы, глюкофосфатизомеразы, фосфофруктокиназы, глицеральдегидтрифосфатдегидрогеназы, триозофосфатизомеразы и 2,3-дифосфоглицераткиназы и мутазы- эти дефекты наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Известен случай, когда у мальчика с отставанием умственного развития недостаточность фосфоглицераткиназы была связана с дефектом, наследуемым по Х-сцепленному типу. У детей с гомозиготной формой недостаточности триозофосфатизомеразы, выживших в течение первых месяцев, прогрессируют дисфункция нервной системы, отставание умственного развития и аномалии сердца.
При этих состояниях отсутствуют выраженные морфологические изменения в эритроцитах, если не считать полихромазию и макроцитоз. Осмотическая резистентность не подвергшихся инкубации эритроцитов находится в пределах нормы. Эффективность спленэктомии вариабельна. Она показана при тяжело протекающем гемолитическом процессе.
Кроме указанных гликолитических энзимопатий, иногда встречаются больные с гемолитической анемией, связанной с пиридин-5- нуклеотидазой или АТФазой, а также с наследуемой недостаточностью других эритроцитарных ферментов (лактатгидрогеназа, метгемоглобинредуктаза, каталаза и др.), сопровождающейся гемолизом.
Дефицит ферментов и других соединений, участвующих в пентозофосфатном цикле
Наиболее важная функция пентозного цикла, в котором перерабатывается около 10% глюкозы, поступающей в эритроцит, состоит в обеспечении NADPH или восстановленного трифосфопиридиннуклеотида (TPNH) для превращения окисленной формы глутатиона в восстановленную. Этот процесс имеет наиважнейшее значение для физиологической дезактивации соединений окислителей, таких как перекись водорода, накапливающихся в эритроците. При снижении уровня глутатиона или любых других соединений или ферментов, необходимых для поддержания его в восстановленной форме, гемоглобин может денатурироваться и преципитироваться и находиться в эритроците в виде включений, называемых тельцами Гейнца. В этом случае эритроцит быстро удаляется из системы кровообращения- острый гемолитический процесс может быть результатом повреждения мембраны эритроцита преципитированным гемоглобином и разрушающего воздействия селезенки.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Недостаточность Г-6-ФД, представляющая собой наиболее важное заболевание в этой группе, приводит к развитию двух клинических синдромов: эпизодической гемолитической анемии, индуцированной инфекциями или некоторыми лекарственными препаратами, и спонтанной хронической несфероцитарной гемолитической анемии. Недостаточность обусловлена наследованием одного из многочисленных аномальных аллелей гена, ответственного за синтез молекулы Г-6-ФД. Функционально полноценный фермент, встречающийся у большинства лиц в популяции, обозначают Г-6-ФД В+. У лиц негроидной расы, проживающих на территории США, часто выявляют нормальный ее вариант, обозначаемый Г-6- ФД А+. Известно около 100 вариантов фермента, ответственных за широкий спектр болезней крови.
Видео: Елена Малышева. Симптомы и лечение анемии
Лекарственная гемолитическая анемия при дефиците Г-6-ФД (чувствительность к примахину)
Синтез Г-6-ФД в эритроците детерминируется генами, расположенными на Х-хромосоме. Следовательно, заболевания, связанные с дефектом этого фермента, чаще встречаются у лиц мужского пола. Почти у 13% мужчин и 2% женщин негроидной расы, проживающих в США, выявляют мутантный фермент (Г-6-ФД А-), что выражается в недостаточности активности Г-6-ФД эритроцита. У жителей Италии и других стран средиземноморского бассейна, Ближнего Востока, Африки и Азии также высока частота варианта Г-6-ФД В-, названного средиземноморским, активность которого колеблется в пределах 5—40%. Активность Г-6-ФД у гомозиготной женщины или гетерозиготного мужчины составляет менее 5% от нормы. У гетерозиготных женщин активность его средняя, а в качестве примера произвольной инактивации Х-хромосомы (гипотеза Лиона) можно привести две популяции эритроцитов: неизмененные и отличающиеся недостаточностью активности Г-6-ФД.
Тем не менее у гетерозиготных женщин, получающих окисляющие лекарственные средства, клинические признаки гемолиза отсутствуют.
Выраженность дефекта значительно варьирует у представителей разных этнических групп: он менее выражен у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидной. У первых недостаточность фермента связана с его вариантом, обладающим отличительными электрофоретическими свойствами (Г-6-ФД А-) и 5—15% активности по сравнению с нормой. Кроме того, он нестабилен в условиях in vivo, а в стареющих эритроцитах, находящихся в кровеносном русле, активность его снижается. У лиц европеоидной расы встречается вариант, обозначаемый Г-6-ФД В- (средиземноморский). Активность эритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низка (частота менее 1% от нормы). Третий распространенный мутантный фермент со значительно сниженной активностью (Г-6- ФД Canton) встречается примерно у 5% жителей Китая. Лекарственный гемолиз был связан с рядом других редких вариантов фермента. Основной дефект, по-видимому, заключается в продукции нестабильного фермента, который быстрее по сравнению с нормальным переходит в неактивную форму.
При обычной форме недостаточности Г-6-ФД признаки гемолиза появляются лишь через 48—96 ч после приема больным лекарственного вещества, обладающего окислительными свойствами. К таким препаратам относятся антипиретики, сульфаниламиды, противомалярийные средства и нафтахинолоны. Бобы сорта Fava, относящиеся к распространенным пищевым продуктам в странах Средиземноморья, в этом отношении особенно сильно действуют, вызывая острый и тяжело протекающий гемолитический синдром, вызываемый фавизмом. Выраженность гемолиза варьирует в зависимости от принятого препарата, его количества и степени недостаточности фермента. В тяжелых случаях появляются гемоглобинурия и желтуха, а уровень гемоглобина снижается до 60—70%. Смерть может наступить в результате выраженного гемолиза. Однако, как правило, даже при продолжающемся приеме лекарственного средства наступает выздоровление, сопровождающееся признаками компенсации гемолитического процесса. При гемолизе может развиться инфекция. Он представляет собой важную причину развития гипербилирубинемии и ядерной желтухи у новорожденных (в Греции и Китае) с средиземноморским (Г-6-ФД В-) и Canton типами фермента. Гемолиз может быть выражен даже в том случае, если не удается установить его связи с приемом лекарственного средства. При Г-6-ФД А- гемолитический процесс, развивающийся после приема медикаментозного средства, обычно носит преходящий характер и протекает легко в связи с тем, что активность ферментов в юных эритроцитах, поступающих в кровеносное русло, почти не изменена и они резистентны к гемолизу. Спонтанный гемолиз происходит лишь у преждевременно рожденных детей негроидной расы и дефицитом Г-6-ФД. Сульфаниламиды или нафталаны, принимаемые беременной, могут проникать в организм плода с недостаточностью Г-6-ФД, в связи с чем у ребенка могут развиваться гемолитическая анемия и желтуха.
Данные лабораторного исследования. Острое тяжело протекающее заболевание сопровождается гемоглобинемией (уровень гемоглобина снижается до 20—100 г/л) и гемоглобинурией. В неокрашенных мазках крови или препаратах, приготовленных суправитально, в эритроцитах можно видеть многочисленные округлые включения (тельца Гейнца), которые не выявляются при окрашивании мазков крови по Райту. Поскольку клетки с этими включениями быстро удаляются из кровеносного русла, их обычно не удается обнаружить через 3—4 дня после начала заболевания. О процессе выздоровления свидетельствуют ретикулоцитоз и повышение уровня гемоглобина.
Диагноз. Диагностика основывается на прямом или косвенном выявлении сниженной активности Г-6-ФД в эритроцитах. Прямое измерение позволяет определить 10% его активности или менее по сравнению с нормой. Снижение активности фермента более выражено у лиц европеоидной и азиатской, нежели негроидной, популяции. Разработаны вполне приемлемые скрининг-тесты, основанные на обесцвечивании метиленового синего и восстановлении метгемоглобина. Непосредственно после эпизода гемолиза в крови доминируют ретикулоциты и юные эритроциты. Ферментативная активность их значительно превышает таковую стареющих клеток- таким образом, скринирующее обследование следует отложить на несколько недель для того, чтобы удалось выявить снижение активности фермента, что имеет диагностическое значение. Заболевание может быть заподозрено при активности Г-6-ФД, находящейся на нижней границе нормы, на фоне большого количества ретикулоцитов. Кроме того, варианты Г-6-ФД могут быть обнаружены при электрофоретическом анализе крови.
Лечение. К наиболее важным терапевтическим мероприятиям относится предупреждение гемолиза. В соответствующих условиях перед началом лечения лекарственными средствами, обладающими окислительными свойствами, мужчин, принадлежащих к этническим группам, в которых повышена частота недостаточности Г-6-ФД (жители Греции, юга Италии, Филиппин, юга Китая, евреи-сефарды, лица негроидного происхождения и др.), необходимо обследовать на предмет выявления ферментного дефекта. При гемолизе поддерживающая терапия может включать в себя гемотрансфузии. Как правило, гемолиз разрешается спонтанно.
Другие виды гемолитических анемий, обусловленные дефицитом Г-6-ФД и других веществ
В редких случаях хронические гемолитические анемии связаны с выраженным дефицитом Г-6-ФД, обусловленным наследованием вариантов фермента, отличающихся неполноценностью активности и стабильности. Иногда совершенно неожиданно у лиц с недостаточностью Г-6-ФД В- (средиземноморский тип) обнаруживали хронический гемолиз. Этот вид анемии наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Часто заболевают мужчины, проживающие в странах Северной Европы. Анемия у них отличается стабильностью, и течение ее может утяжелиться после приема лекарственных средств, обладающих окислительными свойствами. Спленэктомия малоэффективна. Встречаются больные с легкой формой хронической несфероцитарной анемии, сопровождающейся генетически обусловленной недостаточностью глутатиона эритроцитов. Лекарственный гемолиз сочетался иногда с недостаточностью 6-фосфоглюконатдегидрогеназы. У некоторых новорожденных гипербилирубинемия была связана с недостаточностью глутатионпероксидазы.
