О патогенезе врожденной краснухи - краснуха
Видео: Краснуха - основные симптомы и методы лечения
В патогенезе врожденной краснушной инфекции до сих пор многое остается неясным, и все предлагаемые объяснения механизма тератогенеза носят в основном предположительный характер. Немногое прояснили опыты на животных, и, хотя в отдельных случаях исследователям удавалось воспроизвести аномалии развития, напоминающие таковые у человека при врожденной краснухе, до сих пор не найдена удовлетворительная экспериментальная модель.
Отдельные проявления внутриутробной краснушной инфекции удавалось воспроизвести в опытах на обезьянах, хотя до сих пор нет данных о персистировании вируса у новорожденных или о формировании у них специфических антител. Delahunt и Rieser (1967) при инокуляции самок обезьян на 25-й день беременности обнаруживали у потомства поражения глаз, кожи, костей и т. д. Поражения глаз и замедленный рост наблюдали у детенышей инфицированных краснухой крыс (Avila е. а., 1972). Копо и др. (1969) показали возможность воспроизведения внутриутробной краснушной инфекции на кроликах и, используя непрямой метод выделения, обнаружили вирус в органах и тканях крольчат. Хроническую инфекцию удавалось получить в опытах на новорожденных хорьках, которая, так же как у детей приводила к развитию катаракт (Sever, London, 1969). Сведения об использовании иных животных моделей для воспроизведения внутриутробной краснухи содержатся в обзорной статье Elizan и др. (1969).
В настоящее время патогенетический механизм врожденной краснухи представляется следующим образом (Ingalls е. а., 1967- Dudgeon, 1969- Dent, Rawls, 1971- Blattner e. a., 1973) (см. схему).
ПРЕДПОЛАГАЕМЫЙ МЕХАНИЗМ ПАТОГЕНЕЗА ВРОЖДЕННОЙ КРАСНУХИ (СХЕМА)
Вирус попадает в плод через кровоток матери в период вирусемии, который продолжается 7—10 дней до появления сыпи и некоторое время в период высыпания. Предполагают, что вирус краснухи поражает эпителиальные покровы ворсин хориона и эндотелий капилляров плаценты и оттуда в виде мельчайших эмболов заносится в кровоток плода и диссеминирует в тканях. Попадание вируса в плод при определенных условиях приводит к возникновению хронической инфекции, которая является причиной формирования врожденных уродств. В инфицированном плоде вирус краснухи можно обнаружить во всех органах и тканях.
Предполагают два возможных механизма, способствующих формированию врожденных аномалий развития — прямое цитодеструктивное действие и селективная ингибиция роста клеток. Цитодеструктивное действие нехарактерно для вируса краснухи и отчетливо проявляется лишь в хрусталике глаза и улитке внутреннего уха. В большинстве органов и тканей, инфицированных вирусом краснухи, в опытах in vivo и in vitro не находят выраженных морфологических изменений. Более характерным действием вируса краснухи является подавление митотической активности клеток, что приводит к замедленному росту клеточных популяций Ингибирование клеточного деления наблюдали как в культурах тканей нормального плода, инфицированных вирусом краснухи, так и в первичной культуре клеток плода, инфицированного краснухой in utero. При этом вирус краснухи действует не на весь клеточный пласт, а проявляет селективное действие на отдельные популяции клеток.
Rawls (1968) наблюдал в тканях плода сравнительно небольшое количество инфицированных клеток, растущих отдельными клонами. Такие клоны имели ограниченный потенциал роста, который сохранялся и после рождения. Все это дает основание предполагать, что основной механизм формирования аномалий заключается в локальном угнетении митотической активности клеток. По-видимому, такие участки медленно растущих клеток, разбросанные в органах, не способны участвовать в процессе дифференциации и, вытесняя нормально растущие клетки, мешают правильному развитию органа. При анатомическом исследовании детей, умерших от врожденной краснухи, было показано уменьшение веса отдельных органов, что может быть следствием угнетения размножения клеток. Скорее всего, по этой же причине новорожденные дети с синдромом краснухи имеют низкий вес и маленький рост при рождении.
Опытным путем показано, что характер и тяжесть уродств зависят от времени действия тератогенного агента на плод. В эмбриогенезе выделяют так называемые критические периоды развития, соответствующие моментам, в которые совершаются акты детерминации тех или иных частей развивающегося организма. В это время обменные процессы в формирующихся органах максимально напряжены Детерминационными периодами развития органов являются: для мозга — 3—11-я неделя, для глаза — 4—7-я, для сердца — 4—7-я, для органов слуха — 7—12-я, для неба—10—12-я неделя и т. д. Поражая эмбрион в разные сроки беременности, вирус краснухи вызывает возникновение разных пороков развития. Так, пороки сердца, катаракта и глаукома развиваются при заболевании матери преимущественно в первые 2 мес беременности, психомоторные нарушения и поражения органов слуха — на III и даже на IV мес беременности (Cooper е. а., 1969).
Становится понятной при этом роль продолжительности воздействия тератогенного фактора. Множественность поражений плода при краснухе объясняется существованием хронической инфекции. Следовательно, чем раньше происходит заражение матери краснухой, тем больше возможность поражения плода и тем шире спектр аномалий. С другой стороны, на плод, завершивший эмбриогенез, действие вируса менее пагубно, в связи с чем тератогенный эффект краснухи значительно уменьшается после первого триместра беременности.
Механизмы, способствующие возникновению хронической инфекции плода при врожденной краснухе, до сих пор остаются неясными. Очевидно, однако, что такая инфекция не является следствием иммунологической толерантности, так как вирус персистирует в плоде при наличии материнских специфических IgG и индицирует в плоде, начиная с 20-й недели беременности, образование собственных IgM. Хроническая инфекция наблюдается длительный период времени после рождения, несмотря на высокий уровень гуморальных антител в сыворотке ребенка. Антитела способны нейтрализовать внеклеточный вирус, но не действуют на внутриклеточный. Таким образом, вирус краснухи в процессе хронической инфекции может передаваться от материнской клетки дочерней при митотическом делении. Полагают, что спонтанное прекращение экскреции вируса ребенком к 6—12-му месяцу жизни обусловлено ограниченностью жизни инфицированных клонов клеток.
Среди возможных факторов, способствующих возникновению хронической инфекции, называют дефект интерферонообразования. Показано, что в культурах клеток плода, инфицированных in utero, имеет место дефект интерферонообразования. Напротив, при острой инфекции вирус краснухи индуцировал образование интерферона в клетках и проявлял чувствительность к нему. В другом исследовании интерферон не обнаружен в моче и сыворотке 40 детей с врожденной краснухой.
Имеются также некоторые данные о неполноценности клеточного иммунитета у детей с врожденной краснухой. Лимфоциты, полученные от двухнедельного ребенка с синдромом краснухи, Не реагировали in vitro с антигеном краснухи, тогда как подобная реакция наблюдалась с лимфоцитами девятимесячного ребенка (Dent, Rawls, 1971). У некоторых новорожденных детей отсутствовала неспецифическая реакция лимфоцитов на действие фитогемагглютинина.
Объясняется ли развитие хронической инфекции незрелостью иммунной системы плода или сама инфекция вызывает поражение этой системы? Какова вообще роль иммунитета во врожденной краснушной инфекции? Все это вопросы, на которые предстоит ответить.
Ингибицию клеточного роста под влиянием хронической инфекции объясняют либо прямым действием размножающегося вируса, либо поражением генетического аппарата клетки (см. главу I). Цитогенетическое изучение хронически инфицированных клеток человека выявило высокий процент повреждений хромосом. Предполагается также действие ингибиторов клеточного роста, подобных тому, который Plotkin и Vaheri (1967) обнаружили в культуре диплоидных клеток человека, зараженных вирусом краснухи.
Как на еще один возможный патогенетический механизм формирования врожденных уродств указывают на хроническую ишемию тканей плода, возникающую в результате поражения сосудов в плаценте, часто наблюдаемую при врожденной инфекции, вызываемой вирусом краснухи. Такая ишемия может быть особенно пагубна в период интенсивного формирования органов плода.
Врачебная тактика. Заболевание беременной женщины краснухой в первые три месяца беременности в случае достоверного подтверждения его клинически, эпидемиологически и лабораторно является абсолютным показанием для прерывания беременности. При контакте беременной женщины с больным краснухой необходимо проведение срочного (в течение максимум 10— 12 дней после контакта) серологического обследования. В том случае, если женщина окажется серонегативной, требуется тщательное клиническое наблюдение и повторное серологическое обследование через 10—20 дней с целью выявления бессимптомной инфекции. Назначение контактным беременным женщинам гамма-глобулина не рекомендуется, особенно при отсутствии возможности проведения серологического контроля. Врожденные уродства требуют лечения у специалистов.
