Аналоги инсулина - инсулинотерапия сахарного диабета при беременности
Как уже отмечалось выше, для достижения хорошего контроля гликемии, максимально приближенного к физиологическому, инсулинотерапия должна включать инсулин длительного или промежуточного действия для контроля базальной гликемии и инсулин короткого действия для снижения постпрандиальной гипергликемии. Однако применение человеческих растворимых инсулинов для нормализации постпрандиальной гликемии не достаточно хорошо воспроизводит физиологическую секрецию инсулина: уровень инсулина в крови повышается медленно, достигая фазы плато приблизительно через 3 часа после подкожного введения с последующим длительным снижением концентрации инсулина до исходного уровня на протяжении почти 9 часов.83 Таким образом, в то время, как медленный прирост концентрации инсулина в крови не позволяет адекватно контролировать постпрандиальную гипергликемию, продолжительное время действия растворимого человеческого инсулина повышает риск развития гипогликемии между приемами пищи. Помимо этого, на практике, многие пациенты вводят регулярный инсулин непосредственно перед приемом пищи, не выдерживая требуемого 30-минутного интервала.
Современные технологии рекомбинантной ДНК позволили создать инсулины ультракороткого действия, обладающие улучшенными фармакодинамическими характеристиками. Инсулины ультракороткого действия создавались с целью предупредить самоаггрегацию молекул инсулина, что ускоряет абсорбцию инсулина и время наступления фазы плато.84 Быстрая абсорбция современных инсулинов ускоряет время достижения пиковой концентрации и уменьшает общее время действия аналога инсулина, по сравнению с человеческим инсулином.85,87 Это позволяет в большей степени воссоздать физиологический профиль действия инсулина с лучшим контролем постпрандиальной гликемии и отсутствием развития препрандиальной гипогликемии.88 Современные инсулины короткого действия позволяют соблюдать менее жесткий режим питания, по сравнению с человеческими инсулинами. Первый аналог инсулина короткого действия - инсулин лизпро - был создан в 1996 году (Хумалог, Eli Lilly and Со).85 Инсулин аспарт (НовоРапид®, Novo Nordisk) появился в 1999 году.86 Последним на рынке в 2005 году появился аналог инсулина короткого действия инсулин глюлизин (Эпайдра®, Sanofi-Aventis).87
После создания инсулинов ультракороткого действия, усилия ученых были направлены на создание аналога базального инсулина, так как введение человеческого инсулина длительного или промежуточного действия 1 раз в сутки не позволяет воссоздать физиологическую секрецию базального инсулина. Препараты человеческого инсулина обладают непредсказуемым профилем действия, обусловленным высокой вариабельностью абсорбции и пиков концентрации, что приводит к высокому риску эпизодов ночной гипогликемии, при отсутствии дополнительных перекусов на ночь.89 Как у беременных женщин, так и у небеременных с сахарным диабетом аналоги инсулина длительного действия позволяют поддерживать адекватный контроль гликемии без повышения риска развития ночной гипогликемии.90,91 Впервые аналог инсулина длительного действия - инсулин гларгин (Лантус®, Sanofi-Aventis) был разрешен к клиническому применению в 2000 году. В 2004 году появился современный базальный инсулин - инсулин детемир (Левемир®, Novo Nordisk). Эти современные инсулины позволяют создать практически постоянную концентрацию инсулина в крови на протяжении 24 часов, обладают беспиковым профилем действия, снижают риск развития ночных гипогликемий и создают более стабильный уровень глюкозы плазмы крови на протяжении дня.92,94
Ниже приведен подробный анализ применения современных инсулинов у беременных с диабетом.
Инсулин лизпро
В одном рандомизированном исследовании, оценивающем эффективность и иммуногенность инсулина лизпро при беременности, по сравнению с расворимым инсулином, участвовало 42 инсулин-наивные беременные с гестационным диабетом.95 Пациентки были рандомизированы на две группы, обе группы получали в качестве базального инсулина НПХ-инсулин утром и вечером, при этом одна группа беременных получала инсулин лизпро (19 пациенток), а другая - регулярный инсулин (23 пациенток) перед стандартным приемом пищи, калорийностью 20% от расчетной калорийности дневного рациона. Уровень глюкозы, концентрация инсулина и C-пептида в плазме крови после применения инсулина лизпро была ниже, нежели после применения регулярного инсулина. По окончанию исследования было установлено, что у пациенток, получавшими регулярный инсулин, было зарегистрировано меньше эпизодов гипогликемии (глюкоза в плазме <3,1 ммоль/л) перед завтраком и меньше эпизодов постпрандиальной гипергликемии (глюкоза в плазме >-6,7 ммоль/л). В третьем триместре беременности снижение уровня НbА1С было также более выраженным в группе, получавшей инсулин лизпро (-5,6 против -2,8%, р<0,001, соответственно).95
Эти результаты были подтверждены наблюдательным исследованием, в котором уровень НbА1С был значительно ниже у 68 беременных, получавших инсулин лизпро, по сравнению с 89 беременными, получавшими регулярный инсулин (5,8% и 6,08%, р<0,001, соответственно).96 Удовлетворенность терапией была выше при применении инсулина лизпро среди пациенток, имевших опыт применения обоих видов инсулина.96 Было также проведено открытое многоцентровое исследование с участием 33 беременных с сахарным диабетом 1-го типа, которые были рандомизированы по применению инсулина лизпро или регулярного инсулина.97 Уровень глюкозы в крови после завтрака был ниже в группе, применявшей инсулин лизпро, однако не было установлено различия между группами ни в уровне гликемии в другое время дня, ни в уровне НbА1С.
Спорадические сообщение о регистрации тяжелых пороков развития у новорожденных и развитии ретинопатии у матери при применении инсулина лизпро вызвали сомнения в безопасности применения этого инсулина при беременности. Так, в многонациональном, многоцентровом ретроспективном анализе 496 беременных, получавших инсулин лизпро перед и во время беременности, было зарегистрировано 5,4% тяжелых врожденных аномалий новорожденных.100 Этот показатель сравним с частотой подобных осложнений у беременных, получавших регулярный инсулин. Таким образом полагают, что отдельные сообщения о токсичности инсулина лизпро для матери и ребенка отображают более высокий риск неблагоприятного исхода беременности при диабете в целом.
Инсулин аспарт
Эффективность и безопасность применения инсулина аспарт оценивалась в самом крупном на настоящее время рандомизированном открытом исследовании диабета при беременности, с участием 322 беременных с сахарным диабетом 1-го типа.101,102 Женщины получали базис-болюсную инсулинотерапию. В качестве базального инсулина применялся НПХ-инсулин, а по болюсному инсулину беременные, участвовавшие в исследовании, были рандомизированы на 2 группы: одна группа получала инсулин аспарт, вторая - человеческий инсулин. По данным исследования, постпрандиальная гликемия была достоверно ниже в группе, получавшей инсулин аспарт (рисунок 5). Средний уровень гликемии после завтрака был также ниже в группе, получавшей инсулин аспарт как в первом (р=0,044), так и в третьем триместе беременности (р=0,0007). Уровень гликемии натощак был одинаков в обеих группах.
Рисунок 5. Гликемический профиль у беременных, получавших инсулин аспарт или человеческий инсулин с НПХ-инсулином в базис-болюсной терапии на 12-й неделе беременности.101
Видео: Инсулин в таблетках – мечта диабетика
Частота побочных явлений, в том числе прогрессирование ретинопатии, была одинакова в обеих группах. Частота эпизодов тяжелой гипогликемии была на 28% ниже в группе, получавшей инсулин аспарт, и составила 1,4 эпизода в год в группе, получавшей инсулин аспарт, и 2,1 в группе, получавшей человеческий инсулин. У беременных, получавших инсулин аспарт, также более чем на половину (на 52%) снизился риск развития тяжелой ночной гипогликемии. В группе беременных, получавших инсулин аспарт, была отмечена меньшая частота гибели плода или новорожденного. Также было установлено, что при применении инсулина аспарт отмечается меньшая частота преждевременных родов - 20,3%, в то время как при применении человеческого инсулина частота преждевременных родов составила 30,6% (р=0,053) (см. рисунок 6).
Удовлетворенность пациенток проводимой терапии (по шкале Ликерта) была выше при применении инсулина аспарт (р=0,031)- большую удовлетворенность терапии пациентки, в первую очередь, связывали с гибкостью режима инсулинотерапии, что способствовало большей приверженности рекомендованному лечению.
Таким образом, было установлено, что переносимость и эффективность инсулина аспарт в составе базис-болюсной терапии с НПХ-инсулином у беременных с сахарным диабетом 1-го типа не ниже, нежели человеческого инсулина. Помимо этого, было установлено, что инсулин аспарт лучше, нежели человеческий инсулин контролирует постпрандиальную гликемию, и при его применении наблюдается снижение частоты тяжелой гипогликемии и преждевременных родов.101 102
Рисунок 6. Сравнительный анализ неблагоприятных явлений: тяжелой гипогликемии, преждевременных родов, аномалий развития и гибели плода или новорожденного при применении инсулина аспарт и человеческого инсулина у 322 беременных с сахарным диабетом 1-го типа.
В другом исследовании была доказана эффективность инсулина аспарт в снижении пиковой постпрандиальной гликемии у пациенток с гестационным диабетом. В этом исследовании 15 пациенток были рандомизированы по применению инсулина аспарт или человеческого инсулина. Пациентки на протяжении 3 дней получали стандартный завтрак. В первый день инсулин не вводился, а на второй и третий день вводился инсулин аспарт или человеческий инсулин за 5 и 30 минут до приема пищи, соответственно. Было установлено, что при применении инсулина аспарт, пиковая концентрация инсулина была выше, а пиковая постпрандиальная гликемия и концентрация С-пептида ниже, по сравнению с человеческим инсулином или без инсулина. При этом, только при введении инсулина аспарт отмечалось достоверное снижение площади под кривой гликемии (AUC)- площадь под кривой при введении человеческого инсулина была такой же, как и без введения инсулина.
