Гипогонадизм - нарушение роста и полового развития у детей

Видео: Половое созревание мужчины - Яички (Научный фильм)

2.ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ. ГИПОГОНАДИЗМ
Задержка пубертата- отсутствие вторичных половых признаков у детей, достигших верхнего возрастного предела нормального пубертата. Критерием оценки наступления полового созревания у мальчиков является увеличение объема тестикул > 4 мл, у девочек первым проявлением пубертата является увеличение молочных желез. Таким образом, отсутствие увеличения объема тестикул у мальчиков к 14 годам и отсутствие увеличения молочных желез у девочек к 13 годам расценивается как задержка пубертата.

1. Функциональная задержка пубертата

В основе задержки пубертата лежат функциональные нарушения центральных механизмов, активирующих импульсную секрецию ЛГ-РГ- ключевого звена в инициации пубертата. Термин «задержка пубертата» подразуммевает временную отсроченность наступления половой зрелости, что позволяет многим считать задержку пубертата вариантом нормального развития, реализующегося в более позднем возрасте.
Однако достаточно часто задержке пубертата сопутствуют различные патологические состояния: нарушение питания, хронические заболевания, негативные социальные факторы и др. Поэтому задержку пубертата целесообразно рассматривать как патологический процесс, в основе которого лежат определенные патогенетические нарушения.

1. Конституциональная задержка роста и пубертата Конституциональная задержка роста и пубертата (КЗРП) является наиболее частым вариантом задержки пубертата у подростков. Чаще всего КЗРП носит наследственный характер, однако встречаются и спорадические формы заболевания.

Основным симптомом задержки пубертата у мальчиков является допубертатный объем яичек (3-4мл) и у девочек - отсутствие развития молочных желез. Кроме того, у подростков отсутствуют вторичные половые признаки: у мальчиков - мутация голоса, развитие оволосения на лице, мышечная гипотрофия плечевого пояса, активность потовых и сальных желез- у девочек- перераспределение жира по феминному типу.
Вторичное оволосение: лобковое и аксиллярное у детей с задержанным пубертатом также часто отсутствует, т.к. пубертатная активация андрогенов надпочечников также задержана. Наиболее патогмоничным симптомом функциональной задержки пубертата является задержка роста. Пропорции тела у детей с КЗРП , как правило, не нарушены. Однако в ряде случаев при длительной задержке полового развития могут формироваться евнухоидные пропорции тела.Важным симптомом, сопровождающим КЗРП, является снижение костной плотности.
Базальные концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) и половых гормонов низкие и не превышают допубертатных значений. Однако проведение функциональных тестов позволяет определить наличие начинающейся активации гипоталямической секреции ЛГ-РГ. Уровень пролактина соответствует нормальным возрастным показателям, однако применение стимуляционных тестов с ТРГ, метоклопромидом и другими вызывает значительное повышение уровня ПРЛ по сравнению с нормальными пубертатными показателями. Уровень ДГЭА-С, отражающий андрогеновую функцию надпочечников, как правило, снижен и соответствует допубертатным значаниям.
Целями гормональной терапии КЗРП являются:

1. стимуляция развития вторичных половых признаков
2. стимуляция скорости роста
3. активация созревания собственной гипоталамо-гонадотропной системы
4. активация процессов минерализации костной ткани Основным требованием, предъявляемым к медикаментозной гормональной терапии, является отсутствие ее выраженного влияния на ускорение костного созревания, что может ухудшить ростовой прогноз.

В настоящее время методом выбора гормональной терапии является применение коротких курсов препаратов Т пролонгированного действия: тестостерона энанта в дозе 50-100 мг в/м 1 раз в месяц или полиэстеров тестостерона (сустанон, омнадрен) в/м в дозе 100мг один раз в месяц. Препараты применяют курсом на 3-6 месяцев. Такое лечение можно назначить подростку, чей костный возраст достиг 12 лет.
Для подростков с костным возрастом менее 12 лет желательно ограничиться только препаратами анаболических стероидов, которые стимулируют главным образом рост, не оказывая влияния на стимуляцию гонадотропной продукции. Используют препараты новой генерации, не обладающие андрогенезирующим эффектом: оксандролон (оксандрин) в дозе 0,1 мг/кг веса, но не более 2,5 мг в сутки ежедневно 3-6 месяцев. Через 3 месяца приема препарата необходим контроль костного возраста.

1. Гипогонадотропный гипогонадизм
2. Врожденные формы гипогонадотропного гипогонадизма
3. синдром Кальмана

Это наследственное заболевание, характеризующееся гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией. Заболевание имеет 3 варианта наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный.
Синдром Кальмана встречается преимущественно у мужчин, хотя описаны случаи гипогонадизмаи аносмии у женщин.
Помимо описанных симптомов , могут встречаться множество других аномалий: глухота, горизонтальный нистагм, нарушение цветного зрения, незаращение неба и верхней губы, задержка умственного развития.

1. синдром Прадера-Вилли

Синдром Прадера-Вилли - характеризуется ожирением, мышечной гипотонией, низким ростом, гипогинетализмом и гипогонадизмом, задержкой умственного развития, сердечно-сосудистыми нарушениями. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования.
Типичными для синдрома являются маленькие размеры кистей и стоп с укороченными пальцами. Форма лица характеризуется суженным фронтальным диаметром, глаза близко посажены, мимика лица слабо выражена. По мере роста ребенка на первый план выступает булимия, сопровождаемая выраженным ожирением. В подростковом возрасте избыток потребления калорий приводит к развитию алиментарного диабета, значительный избыток веса сопровождается сердечной недостаточностью, которая является причиной ранней смерти пациентов. Клинические симптомы гипогонадизма проявляются к пубертатному периоду. У большинства пациентов гипогонадизм носит гипогонадотропный характер, однако возможно и сочетанное поражение гонадной функции.

1. Приобретенные формы гипогонадотропного гипогонадизма Основной причиной гипогонадотропного гипогонадизма являются опухоли гипоталамо-гипофизарной системы. Помимо снижения секреции гонадотропных гормонов, опухоли данной локализации приводят к выпадению и других тропных функций гипофиза, впервую очередь - нарушению секреции гормона роста. Поражение опухолью задних отделов гипофиза приводит к развитию несахарного диабета. В большинстве случаев опухоли гипоталамо- гипофизарной системы сопровождаются зрительными нарушениями: сужением полей зрения, атрофией дисков зрительного нерва. Краниофарингиомы - наиболее часто встречающиеся опухоли, поражающие гипофиз и прилегающие к нему отделы гипоталамуса.

Как правило, клинические симптомы манифестируют после пятилетнего возраста. До пубертатного возраста ведущие симптомы заболевания обусловлены СТГ-дефицитом, приводящим к резкой задержке роста. В пубертатном возрасте ведущим клиническим проявлением является гипогонадотропный гипогонадизм. Отсутствие вторичных половых признаков сопровождается выраженной предшествующей задержкой роста и костного созревания или резким падением скорости роста. Краниофарингиома обычно достаточно хорошо визуализируется при обычном рентгенографическом исследовании в виде увеличенных размеров турецкого седла и кальцификатов в опухолевой массе.
Значительно реже в детском возрасте встречается пролактинома- пролактинсекретирующая опухоль гипофиза. Гипогонадизм при пролактиномах носит функциональный и обратимый характер. После оперативного удаления опухоли и последующей терапии парладелом у девочек нормализуется ментруальная функция, у мальчиков прогрессирует половое развитие.

1. Гипергонадотропный гипогонадизм

Первичная гонадная недостаточность сопровождается значительным повышением уровня гонадотропных гормонов вследствие отсутствия негативного подавляющего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарную систему (принцип обратной связи). Большинство врожденных форм гипергонадотропного гипогонадизма ассоциировано с хромосомными и генетическими аномалиями и часто сопровождается множеством соматических нарушений, описанных в виде синдромов: синдром Шерешевского- Тернера и синдром Кляйнфельтера. Значительно реже встречаются врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма, ассоциированные с так называемой «чистой» гонадной агенезией. Полное отсутствие гонадной дифференцировки в этих случаях не сопровождается хромосомными аномалиями.
Приобретенные формы гонадной недостаточности могут быть следствием хирургического или инфекционного воздействия и проявляются только клиническими симптомами гипогонадизма. Аутоиммунный характер повреждения функции гонад может сочетаться с другими аутоиммунными нарушениями эндокринного и неэндокринного характера.

1. Врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма

1. Врожденные аномалии гонадной и генитальной дифференцировки

В основе развития клинических форм нарушений гонадной дифференцировки лежат количественные или качественные аномалии половых хромосом, приводящие к нарушению формирования первичной половой закладки в полноценный тестикул или яичник.
В процессе эмбрионального развития тестикулярные клетки обладают высокой активностью, продуцируя тестостерон, вызывающий маскулинизацию наружных гениталий, и антимюллеров фактор, вызывающий регресс мюллеровых протоков

1. предшественников женских внутренних гениталий. Недостаток секреции тестостерона и антимюллерового фактора приводит к нарушению маскулинизации наружных гениталий (их бисексуальному строению) и сохранению внутренних женских половых органов.
2. Патология дифференцировки гонад
3. чистая агенезия гонад: кариотип ХХ характеризуется женским строением наружных и внутренних половых органов, гонады представлены в виде соединительно-тканных тяжей. Симптомы дисэмбриогенеза, характерные для синдрома Шерешевского- Тернера отсутствуют. Предполагаемая причина заболевания - мутация аутосомного или Х-сцепленного гена, необходимого для нормальной дифференцировки и функционирования яичника. Описаны семейные случаи заболевания. В пубертатный период отсутствует развитие молочных желез, первичная аменорея. Гормональные показатели: высокие уровни ФСГ и ЛГ, низкие уровни эстрадиола. Заболевание часто сочетается с неврологическими нарушениями: глухонемотой, церебральной атаксией. В пубетратном периоде проводится терапия эстоген- прогестагеновыми препаратами.
4. Чистая агенезия гонад: кариотип ХY характеризуется феминным строением наружных и внутренних гениталий, половым инфантилизмом в пубертатном возрасте. Иногда отмечена слабая вирилизация наружных гениталий в виде гипертрофированного клитора. Заболевание часто сочетается с неврологическими и почечными врожденными аномалиями. Высок риск развития гонадобластомы в пубертатном возрасте. Обязательно хирургическое удаление стрековых гонад, в пубертатный период - терапия женскими половыми гормонами.
5. Смешанная дисгенезия яичек характеризуется ассиметричным формированием гонад, при котором имеется с одной стороны стрековая гонада и с противоположной стороны тестикул. У большинства больных выявляются хромосомные аномалии в виде мозаицизма. Наружные гениталии при рождении бисексуальны: расщеплена мошонка, имеется урогенитальный синус. Кавернозные тела половогочлена достаточно хорошо сформированы. Все пациенты имеют женские внутренние гениталии: матку, фаллопиевы трубы. В период пубертата возможно удовлетворительное формирование вторичных мужских половых признаков вследствие сохраненной андрогеновой функции яичка. Возможна адаптация в мужском поле после соответствующей хирургической коррекции наружных гениталий и обязательном удалении стрековой гонады в связи с опасностью гонадобластоза.
6. Истинный гермафродитизм одновременное формирование тестикулярной и овариальной ткани у одного субъекта. Гонады - тестикул и яичник- могут быть сформированы изолированно или овариальная и тестикулярная ткань могут находиться в пределах одной гонады. Кариотип при истинном гермафродитизме достаточно вариабелен.

Клинические проявления истинного гермафродитизма обусловлены функциональной активностью овариальной или тестикулярной ткани. При рождении наружные гениталии имеют бисексуальное строение, часто имеется паховая грыжа, содержащая одну из гонад. Строение внутренних гениталий также вариабельно и отражает эндокринную функцию гонад во внутриутробный период. Матка и маточные трубы формируются на стороне локализации яичника. В пубертатном возрасте чаще преобладает овариальная активность, сопровождающаяся повышенной секрецией эстрогенов. У подростка, воспитывающегося как мальчик, увеличиваются молочные железы, появляются выделения из половых путей. Значительно реже встречаются случаи с преобладанием тестикулярной активности. При этом в пубертате отмечаются явления андрогенизации.
Диагноз истинного гермафродитизма окончательно подтверждается после гистологического исследования гонад при проведении диагностической лапаротомии. Обнаруженные ovotestis подлежат обязательному удалению в связи с высоким риском малигнизации. У большинства детей с истинным гермафродитизмом предпочтительнее выбор женской половой принадлежности, так как тестикулярная ткань, как правило, неполноценна, дисгенетична и также подлежит удалению. Обнаружение ткани яичника является неоспоримым доводом в пользу выбора женского пола, так как овариальная ткань обладает хорошей функциональной активностью и обеспечивает в пубертатном возрасте самостоятельное половое созревание.

1. ХХ-мужчины больные не имеют бисексуального строения наружных гениталий. Половой член и мошенка сформированы по мужскому типу, однако может встречаться гипоспадия и микропенис. Внутренние гениталии также соответствуют мужскому полу, яички не опущены и гипоплазированы. В пубертатном возрасте определяется недостаток тестостерона, показатели ЛГ и ФСГ повышены. Взрослые ХХ-мужчины бесплодны.
2. Патология генитальной дифференцировки. Ложный мужской гермафродитизм

Аномалии формирования наружных гениталий у пациентов с хромосомным набором 46ХY, имеющих правильно дифференцированные тестикулы и отсутствие внутренних женских половых органов, носят название ложного мужского гермафродитизма (ЛМГ). Причины, вызывающие ЛМГ, можно разделить на две основные группы. Первая группа обусловлена врожденными ферментативными дефектами биосинтеза тестостерона или деффектом рецепторного связывания ЛГ в клетках Лейдига. Вторая группа заболеваний, приводящих к ЛМГ, связана с нарушением клеточного действия андрогенов.

1. дефект рецептора ЛГ у мальчиков приводит к резкой

гипоплазии или аплазии клеток Лейдига в тестикулах. Клинические проявления дефекта рецептора ЛГ чрезвычайно варьируют: от выраженных проявлений гермафродитизма с фемининным строением наружных гениталий до симптомов первичной гонадной недостаточности и микропениса у мальчиков с нормальным формированием гениталий, соответствующих мужскому фенотипу. При гистологическом исследовании тестикул выявляется полное отсутствие или резкая гипоплазия клетокЛейдига. Клетки Сертоли и сперматогонии сохранены.
У девочек дефект рецептора к ЛГ в клинической практике известен как синдром резистентных яичников. Формирование внутренних и наружных гениталий полностью соответствует фемининному типу. Пубертат начинается в нормальные сроки и с нормальной последовательностью появления вторичных половых признаков. Менструации приходят поздно и не имеют регулярного характера. Основным симптомом резистентных яичников является отсутствие овуляции и бесплодие. Секреция эстрогенов и андрогенов на нижней границе нормы. При ультразвуковом обследовании выявляются увеличенные или нормальные размеры яичников с явлениями поликистоза.

1. врожденные дефекты биосинтеза тестостерона Липоидная гиперплазия надпочечников - наиболее тяжелая форма врожденных нарушений стероидогенеза, характеризующаяся поражением биосинтеза всех классов стероидов как в надпочечниках, так и в гонадах, что приводит к выраженной минерало- и глюкокортикоидной недостаточности у детей обоего пола с первых недель или месяцев жизни. Отсутствие секреции андрогенов в период внутриутробного развития у мальчиков приводит к недостаточной андрогенизации наружных гениталий.Блокада синтеза стероидных гормонов осуществляется на самом раннем этапе стероидогенеза. Холестерин, поступая в надпочечники, не имеет возможности превращаться в первый стероидный гормон - прегненолон. В результате все клетки корковой зоны заполнены холестерином и его эстерами - формируется липоидная гиперплазия надпочечников.
2. дефект 5-а-редуктазы Фермент 5а-редуктаза катализирует превращение тестостерона и других стероидов. Клинический интерес представляет роль энзима, превращающего тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ) - более активный метаболит, играющий основную роль в процессах дифференцировки наружных гениталий у мальчиков. При рождении мальчика его наружные гениталии близки к женскому фенотипу, внутренние половые органы имеют мужское строение: развиты тестикулы, семявыносящие протоки, семенные пузырьки и придаток семенника. Урогенитальный синус содержит короткий, слепо заканчивающийся вагинальный отросток. Большинство детей при рождении регистрируются как девочки. В пубертатном возрасте увеличивается концентрация тестостерона, обеспечивающая выраженную маскулинизацию наружных гениталий и развитие маскулинных вторичных половых признаков, тестикулы опускаются в мошонку. Многие пациенты меняют свой пол на мужской и адаптируются в нем без дополнительной гормональной терапии. Гормональной характеристикой заболевания является резкое снижение уровня ДГТ при нормальном уровне тестостерона на фоне стимуляции ХГЧ.
3. Синдром нечувствительности к андрогенам (синдром тестикулярной феминизации) Это самая частая причина развития ложного мужского гермафродитизма. Заболевание имеет Х- сцепленный характер наследования. Существуют два основных клинических варианта синдрома: полная форма (синдром Морриса), при которой наружные гениталии имеют нормальное женское строение, и неполная, при которой наружные гениталии имеют различную степень маскулинизации.

При полной форме выбор женского пола не вызывает сомнения. В пубертатном периоде формируется нормальный женский фенотип, хорошо сформированы молочные железы, однако половое оволосение отсутствует. В пубертате пациентки обследуются по поводу первичной аменореи, при этом обнаруживается аплазия матки и слепой вагинальный отросток. Все пациенты с полной формой имеют более высокий рост и большой размер конечностей, чем нормальные женщины. При гормональном обследовании определяются высокие цифры тестостерона, превышающие верхний предел здоровых мужчин. При гистологическом исследовании гонад выявляется гиперплазия клеток Лейдига и Сертоли, сперматогегез отсутствует.
Неполные формы чрезвычайно гетерогенны. Во всех случаях предпочтителен выбор женского пола с последующей пластикой наружных гениталий и вагины, удалением гонад и заместительной терапией женсткими половыми гормонами с пубеортатного возраста.
Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме у мальчиков
Для стимуляции развития вторичных половых признаков у подростков как с гипер- так и с гипогонадотропным гипогонадизмом, используются преимущественно
пролонгированные препараты эстеров тестостерона: сустанон, омнадрен. Лечение следует начинать при достижении костного возраста 13-13,5 года. Препараты вводятся в/м с интервалом 3-4 недели. Доза препарата составляет 50мг в первый, 100мг во второй, 200мг в третий год лечения и далее постоянная заместительная терапия. Можно использовать андриол (тестостерона андекаонат) в сутки необходимо 80-120мг, распределение дозы на 2 приема. У взрослых пациентов для стимуляции сперматогенеза дополнительно назначают препараты, обладающие сочетанной ЛГ и ФСГ- активностью (хумегон, меногон, пергонал).

Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме у девочек Инициация пубертата у девочек как с гипер-, так и с гипогонадотропным гипогонадизмом проводится препаратами эстрогенов. Лечение начинают в 13-14 лет, при достижениипубертатного костного возраста (11-11,5 года). Назначают микрофоллин в дозе не более 0,1 мкг/кг веса в сутки в течение первых 6 месяцев лечения, затем доза может быть увеличена до 0,2-0,3 мкг/кг веса в сутки. Указанной дозы вполне достаточно для развития молочных желез и индукции менархе. Через год монотерапии эстрогенами переходят к циклической заместительной терапии эстроген-прогестагеновыми препаратами: дивина, цикло-прогенова, трисеквенс.