Физиология полового развития - нарушение роста и полового развития у детей

1. Характеристика основных звеньев регуляции половой функции

1. генератор Гн-РГ секреции

Репродуктивная система инициирует свою активность за счет секреции Гн-РГ (гонадотропина- релизинг гормона)- продукта специфических нейронов, расположенных у приматов и человека в аркуатных ядрах медиобазального гипоталямуса. Гн-РГ представляет собой декапептид, однако его первоначальный синтез осуществляется в форме прогормона, содержащего 92 аминокислоты. Синтез Гн-РГ кодируется тремя различными генами. Гн-РГ - секретирующие нейроны представляют нейроэндокринное звено, получающее различные электронные импульсы, координируемые пятью органами чувств и преобразующие эти сигналы в серию эпизодических импульсов, которые могут модифицироваться в своей частоте и амплитуде благодаря многочисленным рецепторам на поверхности Гн-РГ- нейронов. Импульсный характер Гн-РГ-секреции сформировался в процессе эволюции млекопитающих как наиболее оптимальный вариант регуляции их репродуктивной деятельности. Гн-РГ-секретирующие нейроны присутствуют и в других отделах мозга. Разрушение аркуатных ядер ведет к исчезновению Гн-РГ в циркуляции. За пределами гипоталямуса Гн-РГ определяется в лимбической системе, гипокампе, ольфакторной области. Такое рапределение является важным, так как эти структуры контролируют поведенческие реакции и эмоции и их контакт с Гн-РГ играет роль в половом поведении. Половые стероиды оказывают главным образом тоническое ингибирующее влияние, так как гонадоэктомия приводит к значительному повышению амплитуды гонадотропной секреции. Точкой приложения Гн-РГ являются клетки аденогипофиза, секретирующие гонадотропины, где Гн-РГ связывается со спецефическими мембранными рецепторами. Импульсная секреция Гн-РГ обеспечивает секрецию гонадотропных гормонов: ЛГ, ФСГ, осуществляющих контроль гонадной функции.

Видео: Воспитание в период полового созревания. Возрастные особенности этого периода. Формирование ответ...

1. гонадотропные гормоны

Гонадотропные гормоны гипофиза: лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) относятся к группе гликопротеинов. К этой же группе принадлежат плацентарный хорионический гонадотропин (ХГЧ) и тиреотропный гормон (ТТГ). Гормоны этой группы имеют общую структуру и состоят из двух субъединиц: а-субъединица является общей для всех гормонов этой группы- в-субъединица имеет различные аминокислотные последовательности для каждого из гормонов и несет информацию о специфической гормональной активности. В настоящее время описаны несколько единичных случаев мутаций генов в-ЛГ и в- ФСГ, приводящих к патологии: мутация в-ЛГ сопровождается гипоплазией клеток Лейдига и гипогонадизмом. Мутация в-ФСГ приводит к патологии созревания фолликула, аменорее, бесплодию у женщин и азооспермии у мужчин.
ЛГ и ФСГ имеют различные периоды полужизни в циркуляции. Гликопротеин ЛГ соодержит N-ацетилоглюкозамиин-сульфатную группу, которая легко распознается специфическими рецепторами печени, что приводит к быстрой- в течение 20 мин.- инактивации ЛГ и удалению его из циркуляции.В противоположность этому ФСГ более защищен от быстрого метаболизма в печени, период его полураспада составляет около 2 часов. Поэтому импульсный характер секреции ФСГ менее выражен.
ЛГ и ФСГ действуют на гонадные клетки-мишени, связываясь со специфическими мембранными рецепторами. ЛГ-рецепторы локализуются в клетках Лейдига в тестикулах и в клетках интерстиция, текальных клетках, зрелых клетках гранулезы, лютеальных клетках яичников. ФСГ- рецепторы находятся на клетках Сертоли и незрелых клетках гранулезы.
Основным биологическим эффектом ЛГ является стимуляция стероидогенеза в гонадах. Помимо этого ЛГ в физиологических концентрациях участвует почти во всех ферментативных реакциях гонадного стероидогенеза, обеспечивает трофичесий эффект на клетки-мишени, обеспечивает процесс дифференцировки клеток Лейдига. В высоких концентрациях ЛГ вызывает рефрактерное торможение стероидогенеза.
У мужчин ФСГ в ассоциации с тестостероном регулирует сперматогенез и созревание клеток Сертоли. У женщин для ФСГ единственной клеткой-мишенью является гранулеза. Основной эффект ФСГ связан с обеспечением созревания гранулезы и увеличением продукции эстрогенов.
Стероидогенез в овариях объясняется из гипотезы: две клетки- два гонадотропина. Согласно этой модели, ЛГ стимулирует биосинтез андрогенов из холестерола в клетках teca interna. Эти клетки не способны синтезировать эстрогены из-за низкой ароматазной активности. Андрогены диффузно проникают через базальную пластинку и в клетках гранулезы превращаются в эстрогены под воздействием ФСГ-стимулированной ароматазы.

1. Половые гормоны

Исходным субстратом для биосинтеза всех групп стероидов в гонадах и надпочечниках является холестерол. От 40 до 75% половыхстероидов метаболизируется в печени. Половые стероиды связываются специфическим белком - сексстероидсвязывающим глобулином (ССГ). ССГ синтезируется главным образом в печени и представляет собой димерный гликопротеин, состоящий из двух очень схожих нековалентно ассоциированных субъединиц. Базальная продукция ССГ в большей степени зависит от общих метаболических факторов, питания, роста и возраста, чем от колебания половых гормонов. Концентрация ССГ негативно коррелирует с содержанием жировой ткани и возрастом. С наступлением пубертата уровень ССГ снижается у детей обоего пола, более значительно у мальчиков.
АНДРОГЕНЫ:
Тестостерон (Т) и другие андрогеновые стероиды оказывают свое биологическое действие практически на все ткани. Необходимо подчеркнуть, что и в мужском и в женском организме существуют одни и те же рецепторы к андрогенам. Различие в фенотипе обусловлено только качеством и количеством андрогенов, секретируемых гонадами.
Все андрогены являются С-19-стероидами, производными андростана, и имеют различную биологическую активность. Клетки Лейдига в тестикулах секретируют тестостерон- андроген, обладающий высокой биологической активностью. В циркуляции могут определяться другие производные С-19-стероидов, обладающие незначительной биологической активностью: Д5- андростендиол, Д4-андростендинон, андростерон и дегидроэпиандростерон.          Эти     стероиды                                                                являются
предшественниками или продуктами переферического метаболизма тестостерона. При взаимодействии с клеткой-мишенью, тестостерон подвергается воздействию тканевого фермента 5а-редуктазы, превращаясь в 5 а-дегидротестостерон (ДГТ), обладающий максимальной андрогеновой активностью.

1. Активный метаболит ДГТ играет основную роль в процессах мужской дифференцировки наружных гениталий у плода, осуществляет активацию функции апокриновых желез и функцию волосяного фолликула. Остальные андрогензависимые процессы могут регулироваться непосредственно тестостероном.
2. В период пубертата тестостерон (Т) активно регулирует сперматогенез, воздействуя на клетки Сертоли, активизирует функцию простаты и придатков семенника.
3. Помимо дифференцирующей роли в формировании мужских гениталий, андрогены оказывают влияние на дифференцированное половое поведение и формируют половые различия в гипоталямо- гипофизарном контроле гонадной функции.
4. Андрогены способствуют процессу роста тканей, повышая метаболизм и белковый синтез. Даже в в малых концентрациях андрогены активизируют анаболические процессы в скелетной и сердечной мускулатуре. Эти эффекты активизируются и потенцируются соматотропным гормоном.
5. Т и ДГТ усиливают активность апокриновых (потовых и сальных) желез, потенцируют активность волосяных фолликулов тела.
6. Андрогены увеличивают костную массу, которая в пубертатном и постпубертатном возрасте прямо зависит от их концентрации.
7. Андрогены оказывают выраженный липолитический эффект, повышая концентрацию липопротеинов низкой плотности и понижая концентрацию липопротеидов высокой плотности.
8. Андрогены влияют на минеральный обмен, вызывая задержку натрия, способствуя фиксации кальция на костной белковой матрице.

ЭСТРОГЕНЫ
Эстогены являются производными эстранов - С-18-стероидов. Процесс превращения С-19-стероидов (андрогенов) в С-18-стероиды (эстрогены) обеспечивается ферментом ароматазой. Основным биологически активным эстрогеном, секретируемым яичниками, является эстрадиол, имеющий гидроксильную группу в 17 положении. В переферической циркуляции могут определяться также эстрогены слабой биологической активности: эстрон, секретируемый в надпочечниках и яичниках, и эстриол- продукт периферического метаболизма эстрогенов. Процессы половой дифференцировки у девочек не зависят от уровня эстрогенов, однако к пубертатному возрасту формирование вторичных половых признаков и развитие гениталий полностью опосредовано эстрогенами.

1. Эстрогены инициируют рост молочных желез, рост матки, влагалища, способствуют увеличению костей таза и феминному распределению жировой ткани.
2. Под влиянием эстрогенов повышаются пролиферативные процессы в эндометрии, увеличивается его васкуляризация.
3. Эстрогены оказывают анаболический и холестатический эффект
4. Подобно всем стероидам, эстрогены способствуют задержке натрия и воды в организме
5. Эстрогены повышают минерализацию костной матрицы и способствуют увеличению костной массы. В пубертате эстрогенам принадлежит основная роль в процессах дифференцировки костного скелета
6. Эстрогенам принадлежит основная роль в цикличности гонадотропной регуляции овариальной функции у женщин.

Видео: Лекции Школы мам

1. Регуляция половой функции детей на различных этапах развития

1. Процесс эмбриональной половой дифференцировки

К моменту рождения ребенка его половая принадлежность четко определена. Гонады, внутренние и наружные гениталии мальчика и девочки полностью соответствуют половой принадлежности. Многоступенчатый процесс гонадной и генитальной дифференцировки реализуется в период раннего эмбриогенеза и регулируется многочисленными генетическими, гормональными, биохимическими и молекулярными механизмами.
Генетический пол детерминирован набором половых хромосом- ХУ и ХХ, которые содержат необходимые гены, инициирующие процесс трансформации первичной бипотенциальной гонады в тестикул или в яичник. Наличие этих ключевых генов приводит к активации генетического каскада, завершающего формирование гонадного пола- развитие полноценного тестикула или яичника. Процессы формирования фенотипического пола, отражающего строение внутренних и наружных гениталий, в мужском и женском организме различны.
Совокупность гормональных воздействий в пре- и постнатальном периоде, особенности гормонального влияния в период пубертата, воздействие окружающей среды и социума формируют психологический пол индивидума, который в физиологических условиях должен соответствовать его генетическому полу. Эмбриональная дифференцировка пола является результатом целой серии генетических и гормональных изменений, происходящих в строго лимитированные сроки эмбриогенеза. Процесс дифференцировки пола в период эмбриогенеза разграничен на три основных этапа:

1. 1-й этап- общий для эмюрионов любого пола, ограничен 1-7 неделями эмбриогенеза. В этот период формируются недифференцированные первичные гонады и предщественники внутренних и наружных гениталий, общие для плода любого пола.
2. 2-й этап эмбриональной дифференцировки пола- формирование из первичной гонады тестикула или яичкника (7-10 неделя). Этот критический период эмбриогенеза обусловлен влиянием генов, экспрессирующихся на половых хромосомах. К 7-8 неделе эмбриогенеза начинает экспрессироваться ген SRY, локализованный на коротком плече У- хромосомы. Экспрессия этого гена служит сигналом для дифференцировки клеток Сертоли, которые начинают ограничивать герменативные клетки, формируя тубулярную структуру. Клетки Лейдига дифференцируются чуть позже (8-10 недели) и быстро формируют свою ультраструктуру. Отсутствие экспрессии SRY является сигналом для дифференцировки первичной гонады в яичник.
3. 3-й завершающий этап половой дифференцировки - формирование внутренних и наружных гениталий плода (9-14 неделя). Этот этап у плода мужского пола полностью зависит от функциональной активности эмбриональных тестикул. Клетки Сертоли с 9 по 10 неделю эмбриогенеза секретирует белок- антимюллеровый фактор (АМФ), который приводит к регрессу мюллеровых протоков. Клетки Лейдига секретируют тестостерон, концентрация которого к 14 неделе у плода достигает пубертатных значений. Под влиянием тестостерона вольфовы протоки дифференцируются в семенные пузырьки, семявыносящие протоки и придаток тестикула. Активный метаболит тестостерона активно трансформирует предшественники наружных гениталий: половой бугорок- в половой член, половые складки- в мошенку, формируя мужской тип половых органов.

У плода женского пола отсутствие АМФ приводит к персистенции мюллеровых протоков, из которых формируется матка, верхняя часть влагалища и фаллопиевы трубы. Отсутствие тестостерона приводит к регрессу вольфовых протоков. Отсутствие дидрогестерона приводит к формированию женских наружных гениталий: половой бугорок сохраняется как клитор, половые складки- как половые губы.

1. Неонатальный и младенческий периоды

К моменту рождения уровень ЛГ и ФСГ достаточно низкий и не отличается у детей обоего пола. С 6-7 дня после рождения уровень гонадотропных гормонов начинает вновь возрастать, достигая пика к 3-му месяцу жизни. Однако подъем ЛГ у мальчиков более выражен, в то врвемя как подъем ФСГ более интенсивен у девочек. У мальчиков уровень ЛГ и ФСГ сохраняется повышенным до 4-6 месяцев жизни и соотношение ЛГ/ФСГ у них менее 1. У девочек высокая концентрация ФСГ сохраняется более длительное время, пиковая концентрация ФСГ достигает уровня, наблюдаемого у женщин в постменопаузе, и снижается к 2-3 годам жизни.
К моменту рождения уровень Т у мальчиков достаточно высок и соответствует нижней границе нормы взрослого мужчины. В этот период секреция Т обусловлена воздействием материнского плацентарного ХГЧ, активно стимулирующего тестикулы плода в период родов. К 3-4 дню уровень андрогенов быстро снижается, а с 4-7-го дня жизни начинает вновь возрастать, и к концу первого месяца жизни уровень Т достигает максимальных значений, сопоставимых с концентрацией у взрослых мужчин. Этот подъем коррелирует с подъемом уровня ЛГ у мальчиков и к 3-4 месяцу жизни параллельно со снижением уровня ЛГ снижается и уровень Т. У девочек стероидогенная активность яичников в период младенчества незначительна. Однако отмечено, что уровень Е2 у них достоверно выше, чем у мальчиков, что свидетельствует о способности яичников отвечать на гонадотропную стимуляцию.

1. Период детства

У человека и приматов период кратковременной активации гипоталямо-гипофизарно-гонадной системы сменяется периодом длительного его торможения. В возрасте непосредственно предшествующем пубертатному периоду: 6-7 лет у девочек и 8-9 лет у мальчиков- происходит резкое увеличение секреции адреналовых андрогенов- ДГЭА, ДГЭА-с и несколько позднее- андростендиона. Эта фаза развития носит название адренархе. По мере прогрессирования пубертата уровень адреналовых андрогенов продолжает нарастать, достигая максимума к стадии Р3-4. Адреналовые андрогены у девочек, несомненно, играют роль в обеспечении развития вторичного оволосения, у мальчиков в этом процессе ведущую роль играют андрогены тестикулярного происхождения.
Секреция ДГЭА повышается под воздействием экзогенного АКТГ и поодавляется дексаметазоном, что подтверждает кортикотропную регуляцию андрогеновой секреции в надпочечниках. Однако в период адренархе и в течение пубертатного периода уровень АКТГ, также как и уровень кортизола остаются неизменными.

1. Пубертатный период

Пубертат является транзиторным периодом между детством и половой          зрелостью,                               контролируемый    комплексом
нейроэндокринных факторов, обеспечивающих рад физических и психических изменений, приводящих к физической , психической и репродуктивной зрелости организма.
Срок наступления пубертата зависит от многочисленных генетических и внешних факторов.
Стадии полового созревания
Динамика изменений вторичных половых признаков у детей в течение пубертата ранжируется по шкале Tanner, в которой стадия 1 соответствует препубертатному развитию ребенка и отсутствию вторичны половых признаков, стадия 4-5 соответствует половозрелому статусу. У девочек фиксируются стадии развития молочных желез и вторичного оволосения, у мальчиков- вторичное оволосение и размеры полового члена (табл. 1-3).
У девочек железистая ткань молочных желез может первоначально появляться только с одной стороны, и ассиметрия развития молочных желез сохраняется в течение первых 1,5-2 лет полового созревания, исчезая лишь в период зрелой молочной железы. Развитие вторичного оволосения лобкового и аксиллярного- контролируется андрогенами надпочечникового и яичникового происхождения. Лобковое оволосение начинает проявляться через 3­6 месяцев после появления молочных желез, аксиллярное оволосение появляется на 1-1,5 года позднее и обычно непосредственно предшествует приходу первой менструации- менархе.
У 1% девочек вторичное оволосение предшествует развитию молочных желез, такое изменение последовательности появления вторичных половых признаков называют «неправильный пубертат» или «ускоренное адренархе». Параллельно с увеличением уровня половых стероидов и развития вторичных половых признаков изменяется и архитектоника тела. Увеличение массы тела и количества жировой ткани у девочек начинается еще в препубертатный период- с 6-7 лет. В раннем пубертате происходит дальнейшее накопление жировой ткани и ее перераспределение с максимальным отложением в области таза и бедер: феминный (гиноидный) тип архитектоники тела. Прогрессивное формирование вторичных половых признаков сопровождается интенсивным изменением наружных и внутренних гениталий. Увеличиваются малые и большие половые губы, изменяется характер слизистой оболочки влагалища и гименального кольца. Первая менструация- появляется у девочек достигших 4-й стадии по шкале Tanner. После прихода менархе у девочек усиливается активность сальных и потовых желез. Первые овуляторные циклы у девочек фиксируются обычно через 9-12 месяцев после менархе. Окончательное закрытие зон роста и прекращение роста у девочек происходит через 1,5-2 года после менархе.
У мальчиков первым симптомом начавшегося пубертата является увеличение объема тестикул. Критерием служит превышение тестикулярного объема 4 мл по тестикулометру Prader или увеличение продольного диаметра яичка более 2,5 см. Мошенка становится слегка пигментированной, приобретает складчатость. Нарастание объема тестикул отражает одновременное увеличение массы тубулярного эпителия, контролируемого ФСГ, и интерстициальных клеток Лейдига, контролируемых ЛГ. Начало роста тестикул сопровождается появлением лобкового оволосения. В то же время около 1 -2% мальчиков имеют лобковое оволосение до увеличение объема яичек, что видимо, связано с усиленной секрецией надпочечниковых андрогенов («неправильный» пубертат или ускоренное адренархе). По мере увеличения тестикулярного объема увеличиваются размеры полового члена, сначала его длины, затем его диаметра. Нарастает пигментация наружных гениталий. Через 1-1,5 года развивается аксиллярное оволосение, появляется оволосение на лице. Наличие сперматогенеза гистологически подтверждается в возрастном интервале 11 -15 лет. Средний возраст эякуляции соответствует 15,5 года. Поэтому мальчики могут быть фертильны задолго до завершения развития вторичных половых признаков. Под влиянием повышенной секреции андрогенов формируются изменения архитектоники и состава тела: повышается общее количество мышечной и костной массы, увеличивается рост костей и мышц плечевого пояса.
Табл. 1. Стадии развития лобкового оволосения у девочек Стадии Признаки Средний возраст Стадия 1 Оволосение отсутствует
Стадия 2 Рост редких длинных слегка пигментированных волос в основном вдоль половых губ 11-12
Стадия 3 Рост пигментированных длинных волос- распространяются на область лобка 12-12,5
Стадия 4 Оволосение занимает всю область лобка, но отсутствует на промежности и внутренней поверхности бедер 13-13,5 Стадия 5 Тип оволосения взрослый: треугольник, обращенный вершиной вниз. Небольшое количество волос на внутренней поверхности бедер. >14лет
Табл.2. Стадии развития молочных желез у девочек Стадии Признаки Средний возраст
Стадия 1 Молочные железы препубертатные- железистая ткань отсутствует- диаметр ареолы <2 см- ареолы бледно окрашены
Стадия 2 Появление железистой ткани молочных желез- железа начинает выступать над поверхностью грудной клетки- увеличение диаметра ареолы 10,5-11,5
Стадия 3 Молочные железы и ареолы выступают в виде конуса, без границы между ними- появляется окрашивание ареолы 12.5-13 Стадия 4 Ареола интенсивно окрашена, выступает в виде второго конуса над тканью молочной железы 13-13,5 Стадия 5 Зрелая грудь- выступает только сосок- контур между тканью молочной железы и ареолой сглажен. 14-15
Табл. №3. Стадии развития наружных генитали1 и полового оволосения у мальчиков
Стадии Признаки V яичек по орхидометру Prader, мл Средний возраст
Стадия 1 Оволосение отсутствует- яички, мошенка и половой член допубертатные 2-3
Стадия 2 Рост редких пигментированных волос вокруг основания полового члена- мошенка увеличивается, становится слегка окрашенной 4 11,7
Стадия 3 Волосы становятся темнее и гуще, располагаются на лонном сочленении- начинается рост полового члена в длину- мошенка начинает приобретать складчатость 10 13.2 Стадия 4 Оволосение лобковой области полное, но отсутствует оволосение бедер и нижней части живота- половой член продолжает расти в длину- увеличивается диаметр головки- наружные гениталии приобретают пигментацию 12 14.7
Стадия 5 Взрослый «ромбовидный» тип оволосения- наружные гениталии достигают максимальных размеров 15 15.5
Гормональные изменения в период пубертата
Первым свидетельством биологических изменений пубертатного характера является появление импульсных выбросов ЛГ в период сна, совпадающих с его парадоксальной фазой. Усиление секреции ЛГ во снсе можно рассматривать как один из феноменов «пробуждения» гонадостата, связанный с ослаблением сдерживающего влияния ЦНС на секрецию ЛГ-РГ. Повышение уровня ЛГ в ответ на экзогенную стимуляцию ЛГ-РГ до 10 ед/л и более свидетельствует о начавшемся пубертате. У девочек в препубертатном возрасте и на всех стадиях пубертата выделяется больше ФСГ, чем у мальчиков, секреция ФСГ у которых в пре- и пубертатном возрасте примерно одинакова. По мере прогрессирования пубертата нарастает частота и амплитуда секреторных пиков ЛГ, их появление в период бодорствования. К концу пубертата разница в секреторном характере ЛГ между сном и бодорствованием исчезает. У девочек в возрасте 10-11 лет (стадия Р2) прогрессивно нарастает уровень цркулирующего ФСГ, а в возрасте 11 -12 лет начинает увеличиваться уровень ЛГ в циркуляции, соотношение ЛГ/ФСГ снижается, приближаясь к 1,5. У мальчиков значительное увеличение ЛГ и ФСГ отмечается одновременно к стадии Р2, совпадая с быстрым увеличением тестикул. Под влиянием возрастающего количества ЛГ клетки Лейдига тестикул начинают активно секретировать андрогены. На ранних стадиях полового созревания уровень Т повышается в ночные часы. В дневное время содержание Т у мальчиков начинает возрастать между 2-3 стадией пубертата, к 4-й стадии пубертата уровень Т возрастает стремительно, достигая половозрелого уровня. У девочек уровень эстрогенов уже в препубертатном возрасте выше, чем у мальчиков, но это различие можно фиксировать лишь при использовании высокочуствительных методов. Интенсивное повышение эстрогенов наблюдается уже ко 2-й стадии пубертата, достигая максимума между 3-4й стадиями. У девочек в период пубертата также отмечается достовверное повышение концентрации Т, наиболее отчетливое к 4-й стадии пубертата. Становление овуляторных циклов завершает пубертат девочек.

Видео: Нарушения роста у детей. Советы родителям - Союз педиатров России.