Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на чаэс
А.Г. Чучалин, А. Л. Черняев, К. Вуазен. Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС.
А. Г. Чучалин, К. Вуазен
Введение
Патология органов дыхания ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС
В конце апреля 1998 г. исполнилось двенадцать лет аварии, произошедшей на Чернобыльской АЭС. По прошествии этого периода времени актуальной медицинской задачей становится изучение патологии органов дыхания ликвидаторов. Проблема болезней дыхательных путей как острого периода, так и отдаленных последствий аварии Чернобыльской АЭС относится к малоизученным. Вместе с тем имеющаяся информация побуждает к тому, чтобы глубже понять и изучить пневмопатии, обусловленные воздействием различных факторов, формирование которых произошло как следствие взрыва на четвертом блоке АЭС.
Среди участников ликвидации последствий аварии и жителей г. Киева появился термин &ldquo-чернобыльский кашель&rdquo-. Многие участники и жители города описали сухой надсадный кашель, который особенно проявился весной и летом 1986 г. При обращениях к врачам относительно часто регистрировались болезни ЛОР-органов (риниты, ларингофарингиты, трахеобронхиты, некротические ангины). Однако обобщенных и систематизированных данных нет, поэтому делать сколь-либо глубокие выводы невозможно.
Другой информационный источник носит более строгий научный характер. В ближайшие дни после аварии сформировались облака, которые распространили элементы &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo- и контаминировали обширные территории Европы. Так, облако, содержащее радионуклидные элементы, уже 26 апреля 1986 г. распространилось в северо-западном направлении от Припяти и достигло границ Финляндии, Швеции и Норвегии- 27 апреля сформировалось облако, которое распространило &ldquo-чернобыльскую пыль&rdquo- в западном направлении, достигнув границ Германии, Франции, Бельгии. Более плотные осадки выпали на обширных территориях России, Украины, Белоруссии. Подробная информация по поведению облаков и контаминации территорий опубликована в официальных документах национального регистра России по последствиям аварии на ЧАЭС.
Здесь хотелось бы привести результаты исследований группы биофизиков (Hofman et al., 1993, Австрия), которые мониторировали содержание цезия-137 на высоте 1200—1600 м над уровнем моря в предгорной части Зальцбурга. Данные, которые приводят авторы, касались значительного периода, предшествующего аварии на Чернобыльской АЭС. Цезий определялся во многих растениях и, в частности, в нескольких видах лишайника. В конце мая 1986 г., то есть спустя месяц после аварии на Чернобыльской АЭС, было зарегистрировано существенное повышение концентрации цезия-137 в Pseudevernia furturacea. Наблюдения последующих лет показали постепенную элиминацию радионуклида.
Из приведенных данных следует выделить только ту часть, которая касается аэрозольного пути распространения &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-. Атмосферный путь явился основным в контаминации обширных территорий, то есть a priori можно предполагать ингаляционный путь проникновения пыли в дыхательные пути человека. Подобная постановка вопроса затрагивает фундаментальные задачи современного научного знания в исследовании биомаркеров экологически обусловленных заболеваний. Применительно к Чернобыльской проблеме это затрагивает поиск биомаркеров популяционных, системных и органных, клеточных и субклеточных единиц, генетического аппарата клетки и регуляторных пептидов.
Если подойти с этой стороны к накопленным данным по патологии человека, то с позиций строгого научного знания прогресс в данной области небольшой. Это в первую очередь касается заболеваний дыхательных путей человека.
Научный коллектив Института пульмонологии М3 РФ в кооперации с французскими коллегами ведет интенсивное исследование по проблеме патологии органов дыхания ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Результаты этих исследований частично были обобщены и представлены в виде тематических журнальных статей. Большое значение во всем комплексе исследований сыграло наблюдение над больным М. Этот больной долгие годы работал в атомной промышленности и был одним из первых, кто организовал спасательные работы на четвертом блоке Чернобыльской АЭС. Спустя восемь лет после аварии у него при прохождении диспансерного обследования был выявлен рак легкого, по поводу которого произведена левосторонняя пульмонактомия. При измерении радионуклидов было обнаружено их повышенное содержание в клетках аденокарциномы. Эти данные были подтверждены исследованием D. Hoffschir. Трактовка данного клинического наблюдения стимулировала более организованные и целенаправленные исследования эпидемиологического, радиобиологического, молекулярно-биологического и клинического характера.
Официальная медицинская статистика свидетельствует о том, что болезни органов дыхания вышли на одно из первых мест у ликвидаторов. Такие данные приводятся по г. Владимиру и области, в обобщенном виде они представлены в национальном регистре России. Эти опубликованные данные свидетельствуют, что болезни органов дыхания начинают превалировать в различных территориях России независимо от их контаминации радионуклидными осадками. Владимирский регион относится к &ldquo-чистым&rdquo- территориям. Однако эпидемиологических исследований по распространенности, заболеваемости, смертности от легочных заболеваний не проводилось. Выбор Владимирского региона был сделан, чтобы исключить влияние такого важного фактора, как контаминация территории радионуклидами. В данном издании приводится обобщенный опыт эпидемиологического исследования. В работе были использованы методы, рекомендуемые Европейским респираторным обществом. Важной частью исследования явилось не только установление распространенности легочных симптомов, но и их связь с фактом внешнего облучения. Нужно сказать, что установить корреляционную зависимость не удалось. В большей степени эта связь прослеживается с фактором курения и профессией ликвидаторов, так как некоторые из них заняты в производствах с повышенным содержанием промышленных поллютантов.
Особое место следует уделить такому фактору риска легочных заболеваний, как курение. Исследователи встретились с очень серьезной проблемой в подборе группы сравнения некурящих ликвидаторов. Число курящих ликвидаторов превысило 90%.
Можно констатировать высокую распространенность хронического бронхита среди ликвидаторов, превышающую по своему уровню популяционные данные и показатели группы сравнения. Однако объяснить эти эпидемиологические данные с позиций внешнего облучения, которому подверглись ликвидаторы, не представляется возможным. Ответ на этот вопрос лежит в организации более углубленного эпидемиологического исследования и тех данных, которые были получены при радиобиологическом и молекулярно-биологическом исследованиях.
В процессе эпидемиологического исследования была подобрана группа ликвидаторов, которые имели тесный контакт с &ldquo-чернобыльской пылью&rdquo-. Критериями для отбора служили паспортные данные по месту и времени работы, а также виду производственной деятельности. Специалисты Института биофизики МЗ РФ осуществили реконструкцию дозы внешнего облучения. Основной метод, который был использован для получения исследовательского материала, — бронхоальвеолярный лаваж и клетка, которая исследовалась более детально, — альвеолярный макрофаг. Это направление исследования в значительной степени, по крайней мере на начальном этапе, было продиктовано результатами наблюдения над вышеупомянутым больным М. Внимание привлекли альвеолярные макрофаги в зоне аденокарциномы. Фаголизосомы макрофагов содержали частицы, форма организации и химический состав которых были не ясны.
Действительно, как показали исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа, у ликвидаторов выявляются изменения, которые не встречаются у курильщиков. Суть этих изменений состоит в том, что в альвеолярном пространстве ликвидаторов присутствует гораздо больше нейтрофилов и макрофагов, чем это наблюдается в группе сравнения. За счет этих клеток регистрируется повышенный цитоз. Удалось исключить роль курения в формировании цитоза альвеолярного смыва. Однако жизнеспособность альвеолярных макрофагов значительно снижена по сравнению с данными, полученными в группах контроля. Практически на паралитическом уровне оказалась локомоторная активность альвеолярных макрофагов ликвидаторов. Таким образом, прослеживалась своеобразная зависимость: число альвеолярных макрофагов увеличено, однако их жизнеспособность и локомоторная активность резко снижены.
С этими данными коррелируют результаты цитобактериоскопического исследования. В бронхиальных смывах ликвидаторов обнаружена в большом проценте наблюдений колонизация грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, часто в полях зрения встречаются фрагменты грибов, преимущественно кандид, и, наконец, инвазия микроорганизмов в эпителиальные клетки слизистой оболочки полости рта и бронхов. Цитобактериоскопическая картина напоминает ту, которая характерна для глубоких расстройств защитных механизмов дыхательных путей, что чаще всего бывает при иммунодефицитах.
Основные характеристики макрофагов свидетельствуют о значительном снижении их биологической активности и, как следствие, формировании высокой степени воспалительного процесса дыхательных путей ликвидаторов. Анализ клинической картины ликвидаторов, вошедших в программу обследования, свидетельствует о почти непрерывно рецидивирующем течении воспалительных заболеваний дыхательных путей, преимущественно протекающих с симптомами обострения хронического гнойного бронхита.
Морфометрические исследования альвеолярных макрофагов выявили грубые изменения. Более чем 40% альвеолярных макрофагов содержали измененные фаголизосомы, и их площадь до 40% была занята инородными частицами. Эти морфометрические данные свидетельствуют о глубоких изменениях макрофагов ликвидаторов. Последующее исследование активности ряда цитокинов дополнило картину качественных изменений функции клеток. Так, была зарегистрирована высокая концентрация интерлейкина-8, одного из самых активных хемоаттрактантов. Возможно, повышенное содержание нейтрофилов в лаважной жидкости обусловлено повышением содержания этого цитокина. Исследованы уровни тумор-некротического фактора и гамма-интерферона. Отмечено снижение интерферона, что в значительной степени объясняет персистирующую инфекцию дыхательных путей ликвидаторов.
Специальная программа была осуществлена по изучению химического состава фаголизосом макрофагов. Эти исследования проводились в Институте морфологии человека РАМН (Москва) и Радиобиологической лаборатории (Париж), полученные данные оказались сопоставимыми. В целом, принципиальных различий зарегистрировано не было. Примененный метод трансмиссионной электронной микроскопии позволил расшифровать химический состав элементов, входящих в фаголизосомы. Среди этих элементов обнаружены такие радионуклиды, как плутоний, цезий, америций и ряд других, а также церий и цирконий. Последним двум элементам придается определенное значение, так как металлоконструкции атомной электростанции построены с использованием церия и циркония. Обнаружение этих химических элементов в фаголизосомах может рассматриваться как биомаркер &ldquo-присутствия&rdquo-, то есть участие человека в спасательных работах на Чернобыльской атомной электростанции. В 91% наблюдений был определен плутоний, который, по всей видимости, также может быть отнесен к биомаркерам &ldquo-присутствия&rdquo-, особенно важно его сочетание с церием и цирконием. Однако помимо указанных элементов встречались также и другие металлы, не входящие в группу трансурановых элементов. Обсуждение полученных данных по морфологии, функции и радиобиологии макрофагов значительно повлияло на работу исследовательской группы в плане интерпретации всей концепции происходящих событий. Так, было введено понятие &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-. В атмосферу поступали не только радионуклиды, но и самые разнообразные органические и неорганические соединения. Сегодня отсутствуют обобщенные данные по тому, как формировался состав &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-, насколько он менялся во временном отношении и на какие территории распространилась &ldquo-чернобыльская пыль&rdquo-. Более изученным является та часть пыли, которая касается радионуклидов. Фундаментальным вопросом остается деградация пыли в органах дыхания человека: какая ее часть подверглась элиминации, ретенции, какая ее часть депонировалась в легочных структурах человека? Клетками-мишенями при этой пылевой нагрузке явились альвеолярные макрофаги, и теперь, уже спустя десять-одиннадцать лет, в фаголизосомах обнаружены элементы &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-. Такая клетка в этих условиях становится источником повреждения легочных структур, являясь источником большого выхода свободных радикалов, тумор-некротического фактора и других биологически активных субстанций.
В лечебную программу были положены следующие принципы: элиминация альвеолярных макрофагов, эррадикация воспалительного процесса, иммунореабилитация и антирадикальные средства.
Элиминация макрофагов достигалась с помощью лечебного бронхоальвеолярного лаважа. Лаваж проводился под местной анестезией, и изотонический раствор хлорида натрия последовательно вводился в каждую долю. Доза инсталлированного раствора составляла 50 мл и отсасывалась в ближайшие несколько минут. В каждую долю вводилось 250—300 мл раствора, так что на все легкое приходилось от 1500—2000 мл. В течение года лечебный лаваж производился четыре раза (один раз в квартал), переносимость процедуры была удовлетворительной, и ни у одного из наблюдаемых ликвидаторов не отмечалось побочных эффектов. В процессе годичного мониторинга, когда самочувствие наблюдаемых пациентов улучшалось, они более охотно шли на проведение лаважа. Итак, одним из основных лечебных мероприятий в годичной программе лечения ликвидаторов явился бронхоальвеолярный лаваж, произведенный четыре раза в год, начиная с 1994 г. Основная цель, которая достигалась процедурами лаважа, была связана с элиминацией альвеолярных макрофагов. Действительно, как показали радиобиологические и морфологические исследования, лаваж оказался эффективным лечебным мероприятием по элиминации радионуклидов.
Эррадикация воспалительного процесса достигалась назначением антибактериальной терапии. Предпочтение отдавалось макролидам из-за их широкого спектра действия и способности концентрироваться в эпителиальных клетках и макрофагах. Наш опыт подтвердил эффективность назначения рокситромицина (рулид) у ликвидаторов, который применяли в период обострения бронхита и/или возникновения пневмонии.
В последнее время наши пациенты стали получать вакцину &ldquo-Биостим&rdquo-, представляющую собой гликопротеид Klebsiella pneumoniae. В экспериментальных работах было показано радиопротективное действие гликопротеида.
В течение года наблюдаемые ликвидаторы принимали поливитамины, дополнительно назначался бета-каротин. В последнее время в лечебную программу включен &Nu--ацетилцистеин как средство, способное регулировать выделение бронхиального секрета и образующее комплексы с солями тяжелых металлов.
В течение 1994-1998 гг. наблюдались две группы ликвидаторов: опытная группа прошла курс лечения, который обсуждался выше, и группа сравнения, сопоставимая по всем показателям, которая проходила лечение в условиях диспансерного наблюдения по месту жительства в г. Владимире и во Владимирской области. Пятилетний мониторинг показал значительный прогресс в качестве здоровья ликвидаторов из опытной группы. Клинические данные в большинстве совпадали с данными, полученными при исследовании различных функций клеток.
В предлагаемой монографии читатель сможет более детально ознакомиться с каждым из вышеизложенных положений.
