Патология легких при остром радиационном поражении - патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на чаэс
3
П. А. Власов, Ю. В. Квачева
Патология легких при остром радиационном поражении
Проблема радиационно обусловленной патологии легких имеет почти столетнюю историю. Точкой отсчета стало сообщение I. Bergonie и Р. Tissier (1898), обнаруживших в эксперименте на морских свинках, что локальное облучение грудной клетки лучами Рентгена ведет к развитию отека легких. С этого момента начались исследования, направленные на изучение изменений органов дыхания и выяснение механизмов радиационного повреждения легочной ткани. Поиск ответов на поставленные вопросы осуществлялся в трех направлениях (Иванов А. Е., 1962- Иванов А. Е. и соавт., 1981): последствия локального и парциального внешнего воздействия- последствия ингаляционного поступления радионуклидов- последствия общего внешнего облучения.
Долгое время первое из названных направлений оставалось приоритетным, что было связано с желанием избежать серьезных клинических осложнений при использовании лучистой энергии в качестве терапевтического средства. Так, уже в 20-е годы появились описания клинической (диспноэ, кашель, увеличение плотности легких) и патологоанатомической (фиброз) картины лучевого поражения легких у людей, подвергавшихся радиотерапии по поводу онкологических заболеваний органов грудной клетки. По предложению A. U. Desjardins (1926) патологическое состояние, развивающееся после торакального облучения, стали обозначать как &ldquo-радиационный, или рентгеновский, плевропневмонит&rdquo-, впоследствии заменив его термином &ldquo-радиационный пневмонит&rdquo- (РП).
РП имеет отсроченное начало, развиваясь в сроки 3—6 и более месяцев после окончания лучевой терапии. Наиболее характерным клиническим признаком РП является быстро прогрессирующая одышка, часто сопровождаемая сухим или малопродуктивным кашлем и повышением температуры тела. При этом обращает на себя внимание несоответствие степени выраженности одышки и относительно скудных физикальных изменений в легких — притупление перкуторного звука, главным образом над нижними отделами, и нежные крепитирующие хрипы при аускультации. Изменения в газообмене в виде уменьшения диффузии кислорода с нарастанием гипоксемии могут отмечаться даже ранее — через 1—2 месяца после торакального облучения. Полагают, что клинические симптомы РП наблюдаются у 5—15% больных, рентгенологические (в виде диффузного усиления и деформации легочного рисунка с понижением прозрачности легочной ткани) присутствуют гораздо чаше, а гистологические признаки радиационного пневмонита могут быть обнаружены во всех случаях (Gross N. J., 1981- Guerry-Force М. L. et al., 1988).
Единого представления о патогенезе РП нет, поскольку попытки дать ответ на вопрос, какой тип клеток легкого страдает более всего, пока не увенчались успехом. В роли &ldquo-мишеней&rdquo-, обвиняемых в запуске патологического процесса, одинаково часто называются и эндотелиоциты легочных капилляров, и альвеолоциты 1 и 2 типов (Gross N. J., 1981- Evans М. L. et al., 1986- Coggle J. E., 1987- Gross N. J., Narine K. R., 1988). При этом подчеркивается, что обязательной составной частью радиационно индуцированного повреждения легких при локальном облучении является воспалительная реакция в виде увеличения числа мононуклеаров (лимфоциты, макрофаги) и отдельных полинуклеарных клеточных элементов в интерстиции альвеол и вокруг сосудов (Jennigs F. L., ArdenA., 1962- Slauson D. О. et al., 1982- Guerry-Force M. L. et al., 1988).
К настоящему времени накоплено большое число клинических и экспериментальных данных относительно эффектов одно- и многократного облучения легких в различных дозах, при разных схемах фракционирования и мощности доз. Однако если в радиобиологической &ldquo-табели о рангах&rdquo- легочной паренхиме давно и практически единодушно отведено место среди так называемых гибких (flexible), то есть радиорезистентных, тканей, то в клинической трактовке лучевых реакций легких до настоящего времени нет единого понимания.
Представления о действии общего облучения на ткань легкого формировались на основе анализа результатов опытов, проводившихся на различных видах экспериментальных животных, изучения жертв атомных
бомбардировок Японии и аварийных ситуаций мирного времени, а в последние годы — наблюдения за пациентами, подвергавшимися тотальному облучению в ходе предтрансплантационной подготовки к пересадке костного мозга (Siemann D. W., 1983- Molls М. et al., 1986).
Поражение легких с развитием интерстициального пневмонита (ИП) — одна из главных проблем у реципиентов аллогенного костного мозга после проведения химиорадиотерапии и последующей миелотрансплантации. Частота ИП, по данным различных центров, составляет примерно 50%, причем в половине всех наблюдений (то есть у 25% больных) он заканчивается летально. Почти все эти случаи классифицируются как &ldquo-идиопатический&rdquo- интерстициальный пневмонит, а в отличие от случаев ИП с подтвержденной цитомегаловирусной этиологией. Полагают, что тотальное облучение может играть главную роль в патогенезе идиопатического ИП, а тяжесть последнего напрямую зависит от суммарной поглощенной дозы на легкие (Keane TJ. et al., 1981- Bamberg M. et al., 1986- Molls M. et al., 1986). Хотя описания, имеющиеся в литературе, свидетельствуют о клиническом сходстве идиопатического ИП и радиационного пневмонита, эти патологические состояния отнюдь не тождественны (Keane T.J. et al., 1981).
В настоящем исследовании патоморфологически изучали легкие 27 лиц, подвергшихся общему внешнему относительно равномерному гамма- и бета-облучению в результате аварии на Чернобыльской АЭС и погибших от острой лучевой болезни (кроветворная форма III-IV степени тяжести) в первые недели (2—14-я) после радиационного воздействия. Диапазон доз облучения составлял от 3,7 до 13,7 Гр.
Для гистологического исследования отбирали образцы легочной ткани из прикорневой области, центральных и периферических (кортикальных) отделов каждой доли обоих легких. Материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в целлоидин-парафин.
Срезы толщиной 3—4 мкм окрашивали, помимо обзорной окраски гематоксилином и эозином, по Граму-Вейгерту и синькой Леффлера для обнаружения микробной и грибковой флоры, а также фибрина, по Унна— Тенцеру для выявления эластических волокон. Импрегнировали серебром по Футу и Гомори для идентификации коллагеновых и аргирофильных волокон.
Патоморфологическую картину легких пострадавших нельзя назвать разнообразной, однако можно говорить о ее определенных вариантах. Первую группу патологических изменений легких представляли инфекционные (бактериальные, вирусные и грибковые) осложнения острой лучевой болезни (ОЛБ).
Бактериальные инфекционные осложнения, проявляющиеся так называемыми &ldquo-нейтропеническими&rdquo-, или &ldquo-апластическими&rdquo-, пневмониями, впервые были описаны у японцев, погибших на 3—6-й неделе после облучения во время атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки в августе 1945 г. (Отерсон Э., Уорен Ш., 1960). Патоморфологическая диагностика их, особенно на высоте ОЛ Б, представляет определенные затруднения в связи с ареактивностью течения воспалительных процессов. Отсутствие выраженной клеточной реакции осложняет решение вопроса о прижизненности инфекции, предагональной инвазии или посмертном размножении микроорганизмов. Тем не менее наличие или отсутствие бактериальной флоры в совокупности с местными тканевыми реакциями остается наиболее надежным диагностическим ориентиром при выявлении пневмоний названного типа.
В исследованном нами материале бактериальная флора была обнаружена в 12 случаях. Чаще всего она была широко распространена и представлена одновременно несколькими видами бактерий (кокки, кишечная палочка, палочка Фридлендера и др.). В большинстве случаев (восемь) либо не было обнаружено ни малейших проявлений реактивности со стороны легочной ткани, либо прослеживалась лишь слабая макрофагальная реакция. В трех случаях при практически полном отсутствии лейкоцитарной реакции наблюдали распространяющиеся на мелкие бронхи очаговые некрозы с перифокальным геморрагическим отеком, переходящим ближе к периферии очага в серозно-геморрагический. У пострадавшего, погибшего на 48-е сутки, то есть в период времени, когда началось восстановление гемопоэза и появились условия для развития более или менее полноценной воспалительной реакции, была диагностирована очаговая бронхопневмония, по своим проявлениям сходная с таковой нелучевого генеза. Таким образом, из 12 случаев микробизма легких только в четырех было достаточно оснований для положительного решения вопроса о пневмонии, точнее об очаговой бронхопневмонии, в трех случаях о &ldquo-нейтропенической&rdquo- и в одном — о типичной ее форме.
Вирусные инфекционные осложнения, представленные цитомегаловирусной пневмонией, были обнаружены у 2 пострадавших, погибших на 86-е и 90-е сутки и имевших в анамнезе лучевого заболевания трансплантацию аллогенного костного мозга с развитием вторичной болезни. Иммунодефицит у этих пациентов был обусловлен, помимо радиационного воздействия, и иммуносупрессивной терапией, применявшейся для профилактики посттрансплантационных осложнений. Цитомегаловирусная инфекция, как известно, является одной из наиболее часто встречающихся и агрессивных оппортунистических инфекций при иммунодефицитных состояниях, поражающей у взрослого человека прежде всего легкие за счет цитопатогенного эффекта в отношении альвеолоцитов 2-го типа, макрофагов и эндотелиоцитов. Типичная морфологическая картина цитомегаловирусной пневмонии характеризуется мононуклеарно-клеточной инфильтрацией интерстиция межальвеолярных перегородок, периваскулярных и перибронхиальных пространств, интерстициальным и интра- альвеолярным серозным и серозно-геморрагическим отеком, наличием гигантских клеток с ядром, напоминающим &ldquo-совиный&rdquo- или &ldquo-птичий&rdquo- глаз (рис. 1), и цитоплазмой, содержащей вирусные включения (Meyers J.D. et al., 1986- RousserP. et al., 1990).
Рис. 1. Легкое участника ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, погибшего на 86-е сутки после облучения. Цитомегаловирусная пневмония, цитомегалия с трансформацией ядра по типу &ldquo-совиного глаза&rdquo-.
Окраска гематоксилином и эозином, х 1350.
Исключение составляет так называемая оккультная форма, когда цито- мегалия и вирусные включения отсутствуют, а диагноз ставят, основываясь на результатах иммуногистохимических исследований. По формальным признакам (цитомегалия, клеточная инфильтрация, интерстициальный и интраальвеолярный отек) наблюдаемая нами картина полностью совпадала с представленной выше, однако некоторые из этих показателей имели свои особенности. Так, сходная по составу клеточная инфильтрация отличалась беспорядочностью и отсутствием обязательной связи с интерстицием межальвеолярных перегородок, периваскулярными и перибронхиальными пространствами, заполнением клеточным экссудатом просветов отдельных альвеол (интралюминарная локализация), что, по- видимому, в значительной степени обусловлено предшествовавшим инфекции лучевым воздействием и последующей ответной реакцией на него со стороны легочной паренхимы. Среди клеток, подвергшихся цитомегаловирусной трансформации, судя по чисто внешним признакам и локализации (вблизи от межальвеолярных перегородок или в просветах альвеол, среди эндотелиоцитов капилляров), содержались все три перечисленных выше клеточных типа с преобладанием альвеолоцитов. Помимо таких клеток, довольно часто встречались гигантские клетки без специфических преобразований ядра, появление которых скорее всего связано с усилением регенераторных процессов, направленных на устранение постлучевых и постинфекционных повреждений эпителиальной выстилки альвеол. Интерстициальный отек прослеживался практически повсеместно, интраальвеолярный — очагами, часто с примесью в отечной жидкости эритроцитов и фибрина. Хотя наличие гиалиновых мембран не является постоянным признаком цитомегаловирусной пневмонии, в обоих обсуждаемых случаях они были обнаружены. В имеющихся отечественных и зарубежных публикациях нет сведений о цитомегаловирусной пневмонии как инфекционном осложнении ОЛБ. Данное обстоятельство объясняется тем, что продолжительность жизни в известных из литературы случаях была менее длительной, чем инкубационный период обсуждаемой инфекции.
Грибковая инфекция была обнаружена в легких трех пациентов, погибших на 19, 21 и 43-и сутки после аварии. Во всех случаях был идентифицирован кандидоз, причем в двух первых из них легкие оказались вовлеченными в кандидозный сепсис (септическая форма), а в последнем имел место собственно легочный кандидоз (висцеральная форма). Общим для всех случаев было довольно широкое и плотное обсеменение легочной ткани грибами, что не позволило выявить преимущества в их локализации, геморрагического или серозно-геморрагического отека с примесью фибрина, наслоения кокковой и палочко-кокковой инфекций. Как и в предыдущих вариантах осложнений, продолжительность жизни пострадавших существенно влияла на морфологическое выражение воспаления. У погибших на 19 и 21-е сутки лейкоцитарная реакция отсутствовала полностью, у погибшего же на 43-и сутки можно было наблюдать формирование лейкоцитарного вала вокруг некротических фокусов с распадом отдельных лейкоцитов и фагоцитозом макрофагами клеточного детрита и микроорганизмов.
У пациентов, погибших в течение первых трех недель после облучения, воспалительные реакции при названных инфекционных осложнениях протекали по ареактивному типу. У пациентов, погибших в более поздние сроки, они приобретали все характерные для них морфологические признаки.
Вторую группу представляли патологические изменения легких неинфекционного генеза, в 20 из 27 изученных нами случаев наблюдали морфологические признаки респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ).
Как известно, РДСВ представляет собой остро развивающуюся дыхательную недостаточность, в 50—90% случаев завершающуюся летально. Для обозначения данного патологического состояния используется множество синонимичных названий: &ldquo-шоковое легкое&rdquo-, &ldquo-травматическое влажное легкое&rdquo-, &ldquo-некардиогенный отек легких&rdquo-, &ldquo-легкое-насос&rdquo-, &ldquo-легкое аппарата искусственного дыхания&rdquo-, &ldquo-мокрое легкое&rdquo-, &ldquo-синдром капиллярного просачивания&rdquo- и др., большей частью имеющих отношение к частным ситуациям (как, например, &ldquo-легкое Da Nang&rdquo- — эпоним времен войны во Вьетнаме). Обилие синонимов отражает полиэтиологичность рассматриваемого состояния. Среди причинных факторов РДСВ фигурируют многие воздействия, способные прямо или опосредованно повреждать ткань легкого: травмы, контузии, вдыхание кислорода или дыма с большим содержанием угарного газа, пневмонии различного генеза, шок, ДВС-синдром, гипертрансфузии, ожоговая болезнь, острый панкреатит, лучевой пульмонит (Katzenstein A.-L.A. et al., 1976- Hasleton P. S., 1983). Несмотря на большое разнообразие причин, данное состояние имеет достаточно четко очерченную клиническую картину, характеризующуюся последовательным развитием прогрессирующей одышки, гипоксемии (РаO2 < 50 мм рт.ст.) с выраженным цианозом, рефрактерной не только к ингаляции кислорода, но и к искусственной вентиляции легких. При рентгенологическом исследовании определяют диффузные билатеральные инфильтраты, вначале интерстициальный, а затем альвеолярный отек легких.
Клинические проявления поражения легких у 27 людей, погибших от острой лучевой болезни в результате аварии на Чернобыльской АЭС, описаны в работах Гуськовой А. К. и соавт. (1989), и Баранова А. Е. и соавт. (1991): &ldquo-Характерными признаками были быстро нарастающая по выраженности одышка, при аускультации — &ldquo-гремящие, как железная крыша на ветру&rdquo-, хрипы, прогрессирующая в течение 2—3 суток вентиляционная недостаточность&rdquo-. Перечисленные проявления развивались, как правило, за несколько дней до смерти больных, сочетаясь с крайне тяжелыми поражениями кожи и желудочно-кишечного тракта.
При патологоанатомическом исследовании мы обнаруживали характерное увеличение массы легких, в 2—2,5 раза превышавшей нормальные значения и достигавшей в ряде случаев 1200 г и более (так называемые &ldquo-тяжелые легкие&rdquo-). Внешний вид органа при этом отличался &ldquo-мраморностью&rdquo- с влажной поверхностью разреза и стеканием с последней жидкости с примесью крови.
Микроскопическая картина характеризовалась повсеместно выраженными расстройствами макро- и микроциркуляции: полнокровие капилляров, наличие агрегированных эритроцитов по типу &ldquo-монетных столбиков&rdquo- в просветах сосудов (сладж-феномен), интерстициальный и интра- альвеолрный отек с присутствием фибрина (рис. 2) и эритроцитов в отечной жидкости (так называемый &ldquo-геморрагический отек&rdquo-) и на этом фоне множественные дис- и ателектазы (&ldquo-конгестивный ателектаз&rdquo-). Непостоянными находками были тромбоз мелких веточек сосудов (проявления ДВС-синдрома) и наличие гиалиновых мембран (рис. 3). Представленная картина укладывается в понятие &ldquo-диффузное альвеолярное поражение&rdquo- (Katzenstein A.-L.A. et al., 1976).
В большинстве рассматриваемых случаев РДСВ был терминальным событием лучевого заболевания, завершающим комплекс необратимых патологических сдвигов. Однако в 8 изученных случаях он имел самостоятельное танатогенное значение, тем самым возводя легкие, наряду с системой кроветворения, в ранг &ldquo-критического органа&rdquo- при типичной (костномозговой) форме ОЛБ.
Представления о механизме развития РДСВ в настоящее время еще во многом противоречивы. Ведущая роль в его патогенезе, как считает большинство исследователей, принадлежит системе воспаления, а именно полинуклеарным лейкоцитам, высвобождающим при своем разрушении в легких целый арсенал оксидантов, инициирующих и потенцирующих каскад окислительных и протеолитических процессов (Katzenstein A.-L.A. et al., 1976- Cross С. E. et al., 1990).
Рис. 2. Легкое участника ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, погибшего на 15-е сутки после облучения. Интерстициальный и интраальвеолярный отек с присутствием фибрина. Окраска гематоксилином и эозином, х 1350.
Рис. 3. Тот же случай. Гиалиновые мембраны. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.
В то же время в исследованных нами случаях РДСВ развивался на фоне выраженной лейкопении, обусловленной постлучевой гипо- и аплазией кроветворной ткани. Данное обстоятельство, таким образом, ставит под сомнение традиционное обвинение этих клеточных элементов в запуске механизма РДСВ. Мы полагаем, что рассматриваемый синдром является результатом нарушения метаболической функции легких. На несостоятельность этой системы при остром радиационном поражении указывали снижение активности ферментов энергообеспечения эндотелиальных клеток сосудов легких (сукцинатдегидрогеназа, НАД- НАДФ-диафоразы), а также снижение активности моноаминооксидазы и простагландинсинтетазы, выявленные нами в экспериментах на крысах, подвергавшихся общему внешнему гамма-облучению в абсолютно летальной дозе (LD100/30). Известным подтверждением высказанного нами положения являются данные литературы об угнетении активности ангиотензинконвертазы и усилении продукции простациклина в эндотелиоцитах легочных сосудов при изолированном облучении легкого в больших дозах (25 Гр) (Ward W. F. et al., 1982- Tsao Ch.-H. et al., 1983).
