Возможности антиоксидантной терапии - патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на чаэс
Механизмы защиты организма от свободнорадикальных повреждений представляют собой сложную систему, в которой можно выделить 3 основных звена:
- антиоксидантные (АО) ферменты: СОД, каталаза, глутатионпероксидаза и др.;
- низкомолекулярные неферментные антиоксиданты;
- комплексоны ионов металлов переменной валентности (Владимиров Ю. А. и соавт., 1991).
Соответственно с точки зрения стратегии фармакологического вмешательства можно выделить три основных направления:
- активация ферментов антиоксидантной защиты;
- использование неферментных антиоксидантов;
- ингибирование систем свободнорадикального окисления.
Активация ферментов антиоксидантной защиты
Основными клеточными AO-ферментами являются СОД, каталаза и глутатионпероксидаза — ГТП (Halliwell В. et al., 1989). Они совокупно ограничивают давление токсичных метаболитов кислорода на клетки и защищают их от окислительного повреждения. СОД катализирует дисмутацию супероксидного радикала в перекись водорода, а основной функцией каталазы является утилизация перекиси водорода с образованием воды. ГТП способна наряду с перекисью водорода утилизировать множество токсичных гидроперекисей. Большое значение имеет также активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6-фосфоглюконат-дегидроге- назы, основных ферментов гексозомонофосфатного шунта.
Попытки фармакологического использования СОД и каталазы для защиты от оксидантного повреждения легких привели к неоднозначным результатам. С одной стороны, наблюдается положительное действие, с другой — эффект ограничен в связи с их большой молекулярной массой и плохим проникновением внутрь клетки. Для улучшения внутриклеточного транспорта этих ферментов предпринимаются попытки инкапсуляции в липосомах. Показана возможность увеличения активности СОД и ГТП при применении кортикостероидов и селеносодержащих препаратов.
Применение неферментных антиоксидантов
Среди неферментных АО наиболее широко распространен витамин Е, или &alpha--токоферол — жирорастворимый АО, осуществляющий основную защиту мембран от оксидантного повреждения в организме человека. Высокие AO-свойства наряду с низкой токсичностью делают витамин Е весьма перспективным фармакологическим AO-агентом (Ерин А. Н. и соавт., 1988).
Клиническое использование витамина Е при острых оксидантных повреждениях легких у человека было эффективно, когда исходные уровни &alpha--токоферола были низкими. Что касается применения витамина Е при различных хронических заболеваниях легких, при которых повышена активность процессов ПОЛ, то есть сообщения о положительном клиническом эффекте при его использовании у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких, туберкулезом, с хроническим легочным сердцем, достоверно показано снижение активности ПОЛ при хроническом пылевом бронхите.
Обнаружено выраженное антиоксидантное и хелатирующее действие у природного флавоноида — рутина (витамин Р), который эффективно предотвращал свободнорадикальные процессы, вызванные асбестовой пылью (СоодаеваС. К., 1996).
Разнообразной редокс-активностью обладает широко применяемый водорастворимый витамин С (аскорбиновая кислота). Он может тушить супероксидные и гидроксильные радикалы, инактивировать оксиданты, высвобождаемые стимулированными нейтрофилами. Витамин С реагирует с радикальными продуктами как внутриклеточно, так и в тканях, межклеточной жидкости и секретах, в частности бронхиальной слизи и сурфактанте. Он предохраняет слизистую бронхов от действия АФК, образующихся фагоцитами под влиянием микробов и вирусов, при вдыхании токсических веществ, выхлопных газов, табачного дыма, а также пылевых частиц (Величковский Б. Т, 1997). Однако витамин С обладает и прооксидантными свойствами, что связано с его способностью восстанавливать Fe3+ в Fe2+, который затем может катализировать образование высоко реакционноспособного гидроксильного радикала. Поэтому не рекомендуется использовать аскорбиновую кислоту в качестве самостоятельного антиоксиданта.
Из синтетических фенольных АО наиболее изучен ионол (дибунол), который образует стабильные, практически неактивные радикалы, поэтому обладает высокой AO-активностью (в 3—6 раз выше, чем токоферол), хотя и уступает ему по антирадикальной активности. Следует подчеркнуть целесообразность комплексной AO-терапии. К примеру, при сочетанном применении витамина Е и селеносодержащих препаратов антирадикальная активность &alpha--токоферола способствует обрыву свободнорадикальных реакций окисления в мембранах, а образовавшиеся гидроперекиси утилизируются глутатионпероксидазой.
Ингибирование систем свободнорадикального окисления
Эффективными АО являются хелаторы ионов металлов переменной валентности, в первую очередь железа. Связывание ионов металлов ингибирует их каталитическую активность как на стадии образования радикальных форм, так и на стадиях инициации и развития ПОЛ (Владимиров Ю. А. и соавт., 1991).
До недавних пор железохелатирующей терапии уделялось недостаточное внимание. В качестве предполагаемого фармакологического агента использовался дезфероксамин. На данный момент более широкое применение находит менее токсичный препарат унитол, обладающий широким спектром AO-действия. Имеются данные об эффективности его применения при эндобронхиальном и интрапульмональном введении, а также возможности использования в виде ингаляций.
Важную роль в предупреждении участия переходных металлов в оксидантных реакциях играет церулоплазмин. Экспериментально обоснована целесообразность его применения при легочных патологиях, где наблюдается активация свободнорадикальных реакций.
Весьма перспективным является применение &Nu--ацетил цистеина (NAC), используемого в пульмонологии в качестве муколитического средства. Препарат обладает выраженной антиоксидантной и хелатирующей активностью. Показаны его &ldquo-ловушечные&rdquo- свойства по отношению к супероксидным радикалам и пероксиду водорода, способность инактивировать наиболее реакционноспособные формы АФК — HOCL и гидроксильные радикалы (Auroma О. I. et al., 1989). Считается, что благодаря этим эффектам NAC ингибирует как спонтанные, таки индуцированные мутации в бактериях, препятствует образованию канцерогенных ДНК- аддуктов in vivo (De Flora S. et al., 1991).
Из рассмотренных выше механизмов инициации и развития·- СРП, а также способов их коррекции следует, что для эффективности патогенетической терапии необходимо определение свободнорадикального статуса пациентов при данном заболевании и назначение антиоксидантных средств, влияющих на конкретные звенья процессов свободнорадикального окисления.
ЛИТЕРАТУРА
Бизюкин А. В., Ямуров Б. X., Тимофеев А. А., СоодаеваС.К. Свободнорадикальные процессы на отдаленных сроках радиационного воздействия // Пульмонология. — 1993, — №4. — С. 67—70.
Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. — М.: Медицина, 1989. 367с.
Величковский Б. Т. Новые представления о патогенезе профессиональных заболеваний легких пылевой этиологии // Пульмонология. — 1995. — № 1. — С. 6—16.
Величковский Б. Т. Молекулярные и клеточные механизмы развития заболеваний органов дыхания пылевой этиологии. — М., 1997.
Верхогляд И. И., Цудзевич В. А. // Радиобиология. — 1992. — Т. 32, №3. — С. 412—417.
Владимиров Ю. А., Азизова О. А., Деев А. И. и др. Свободные радикалы в живых системах / / Итоги науки и техники. Биофизика. — М., 1991. — Т. 29. — 251 с.
Дьякова А. М., Лиаско Л. И., Сушкевин Г. И. и др. Состояние свободнорадикального окисления липидов у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в зависимости от условий работы в зоне радиоактивного загрязнения // Гематология и трансфузиология — 1994. —№ 1, —С. 22—24.
Ерин А. Н., Скрыпин В. И., Прилипко Л. Л., Каган В. Е. Витамин Е: молекулярные механизмы действия в биологических мембранах // Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине. - Рига: РМИ, 1988. - С. 109-129.
Ибадова Г Д., Джагинян А. И., Лопатинский В. В. Изменение показателей перекисного окисления липидов в процессе санаторно-курортного лечения у больных с заболеваниями суставов, пострадавших при аварии на Чернобыльской АЭС // Вопр. курортол. — 1995. —№ 1, — С. 23-25.
Коркина Л. Г., Величковский Б. Т. Роль свободных радикалов кислорода в пылевой патологии легких // Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине. — Рига: РМИ, 1988.— С. 153—163.
Левина А. А., Цыбульская &Mu-. М., Лукина Е. А. и др. Изменение метаболизма железа под действием ионизирующей радиации // Гематология и трансфузиология — 1993. — М 9. — С. 5—8.
Метелица Д. И. Активация кислорода ферментными системами. — М.: Наука, 1982. — 256с.
Соодаева С. К Свободнорадикальные механизмы влияния асбестовых волокон на организм: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1996.
Чучалин А. Г. Аэрозольные радионуклидные пневмопатии // Пульмонология. — 1993. — №4.
С. 6-9.
Auroma &Omicron-.&Iota-., Halliwell В., Поеу В. М., Butler J. The antioxidant action of N-acetylcysteine // Free Radic. Biol. Med. — 1989. — Vol. 6. — P. 593—597.
Bellavite P. The superoxide forming enzymatic system of phagocytes // Free Radic. Biol. Med. — 1988. - Vol. 4, N4,- P. 225-261.
Brody A. R., Overby С. H. Incorporation of tritiated thymidine by epithelial and interstitial cells in the bronchiolar-alveolar regions of asbestos-exposed rats // Am. J. Pathol. — 1989. — Vol. 134. — P. 133-140.
De flora S., Izzorri A., D&rsquo-Agostini F., Cesarone C. F. Antioxidant activity and other mechanisms of thiols involved in chemoprevention of mutation and cancer // Am. J. Med. — 1991. — Vol. 91. — P. 122S-130S.
Emerit I., Oganesian N., Sarkisian T. et al. Clastogenic factors in the plasma of Chernobyl accident recovery workers // Radiat. Res. — 1995. — Vol. 144. — P. 198—205.
Garcia J. G. K, Dodson R. F., Callahan K. S. Effect of environmental particulates on cultured human and bovine endothelium // Lab. Invest. — 1989. — Vol. 61. —p. 53—61.
Gulumian M., Van WykJ. A. Hydroxy! radical production in the presence of fibres by a Fenton-type reaction // Chem. Biol. Interact. — 1987. — Vol. 62. — P. 89—97.
Halliwell В., Gvtteridge J. M. Free Radicals in Biology and Medicine. — Oxford: Clarendon Press, 1989. - P. 58—188- 366-494.
Kamal A.-A. M., Gomaa A., Khafif &Mu-. E., Hammad A. S. Plasma lipid peroxides among workers exposed to silica or asbestos dusts // Environ. Res. — 1989. — Vbl. 49. — P. 173—180.
Kamp D. W., Graceffa Ph., Pryor W. A., Weitzman S. A. The role of free radicals in asbestos — indused diseases // Free Radlc. Biot. Med. — 1992. — Vol. 12. — P. 293—315.
Libbus B. L., IUenye S. A. Craighead J. E. Induction of DNA strand breaks in cultured rat embryo cells by crocidolite asbestos as assessed by nick translation // Cancer Res. — 1989. — Vol. 49. — P 5713-5718.
Pezerat H., Zalma R., Guighard/., Javrand M. C. Production of oxygen radicals by the reduction of oxygen arising from the surface activity of mineral fibers // Non-Occupational Exposure to Mineral Fibers/ Eds J. Bingnon, J. Peto, R. Seracci. — Lyon: IARC Sci. PM., 1989. —p. 100—111.
Rom W. N., Bitterhan P. B., Rennard S. I. et al. Characterization of the tower respiratory tract inflammation of nonsmoking inviduals with intrestitia! lung disease associated with chronic inhalation of inorganic dusts // Am. Rev. Respir. Dis. — 1987. — Vol. 136. — P. 1429—1434.
Roney P. L., Holian A. Possible mechanism of chrysotile asbestos-stimulated superoxide anion production in guinea pig alveolar macrophages // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 1989. — Vol. 100. — P. 132-144.
Rossi F., Bellavite P, Papini E. Respiratory response of phagocytes: terminal NADPH oxidase and the mechanism of its activation // Biochemistry of Macrophages / Eds. D. Evened et al. — London: Pitman, 1986. - P. 172-189.
Rossi F., Bianca V. D., Grzeckowiak M., Bazzoni F. Studies on molecular regulation of phagocytosis in neutrophils. Con А-mediated ingestion and associated respiratory burst independent ofphosphoinisitide turnover, rise in Ca2+, and arachidonic acid release // J. Immunol. — 1989. — Vol. 142. — P. 1652—1660.
Shatos M. A., Doherty J. M., Marsh J. P., Mossman В. T. Prevention of asbestos-induced cell death in rat lung fibroblasts and alveolar macrophages by scavangers ofactive oxygen species // Environ. Res. - 1987. - Vol. 44. - P. 103-116
Warheit D. B., George G., Hilt L. H. et al. Inhaled asbestos activates complement-dependent chemoattractant for macrophages // Lab. Invest. — 1985. — Vol. 52. — P. 505—514.
Weitzman S. A., Craceffa P. Asbestos catalyzes hydroxyl and superoxide radical generation from hydrogen peroxide // Arch. Biochem. Biophys. — 1984. — Vol 228. — P. 373—376.
