Патогенез предрака и рака легкого, индуцированного ионизирующей радиацией - патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на чаэс
Патогенез радиационного рака легкого подчиняется общим закономерностям и связан с активацией клеточных онкогенов в эпителиальных клетках под действием канцерогенных факторов, появлением очагов гиперплазии, метаплазии и дисплазии бронхиального, бронхиолярного и альвеолярного эпителия. Ключевым моментом патогенеза рака легкого является повреждение генома эпителиальной клетки. При этом регистрируются хромосомные аберрации и мутации генов, большинство из которых не являются строго специфическими и постоянно встречающимися только при раке легкого. Наиболее типичной для определенного типа рака легкого — мелкоклеточного рака — является делеция в коротком плече 3-й хромосомы небольшой области — 3р14—23.
Патогенез рака легкого под действием радиации в общих чертах может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следующих этапов:
- изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов и, в ряде случаев, при наличии определенных наследственных изменений генома;
- активация клеточных онкогенов и супрессия антионкогенов;
- экспрессия клеточных онкогенов, нарушения продукции регуляторных генов;
- злокачественная трансформация клеток с приобретением способности к автономному росту.
Автономный рост рака легкого характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма- опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки — аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки — аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клетками. Ярким примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста 2 фибробластами стромы рака легкого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.
Автономность опухоли носит относительный характер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани. Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.
В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях он выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействиям, растут медленно, не прорастая соседние ткани.
Морфогенез и морфологическая характеристика радиационного центрального и периферического рака легкого
Радиационный рак легкого является типичным примером рака, возникшего в результате захвата радионуклидов тканями организма. Поэтому инициальным звеном в морфогенезе радиационного рака легкого является захват и депонирование в легочной ткани радионуклидов.
Бронхи являются основной мишенью альфа-облучения, исходящего от частиц радона, вдыхаемых с воздухом как вследствие профессиональных вредностей, так и вследствие содержания радона в жилищах.
Согласно данным Американской Академии Наук достаточная доза радиации, необходимая для индукции злокачественной трансформации бронхиального эпителия радоновыми продуктами, на 30% ниже той, которую получают шахтеры на урановых рудниках.
Важную роль в развитии радиационной патологии легких, в том числе и рака легкого, играют барьерные механизмы защиты бронхолегочной системы.
Легкие являются самой большой по площади (80 м2 при выдохе и 120 м2 при вдохе) мембраной, отделяющей организм от внешней среды, через которую происходит поступление в организм O2 и вывод СO2. Поэтому то легкие снабжены сложными защитными системами, препятствующими проникновению инфекционных и других повреждающих агентов в легочную ткань, которая в норме остается стерильной ниже уровня гортани.
Механизмы защиты бронхолегочной системы действуют на уровне проводящих и респираторных отделов легкого и осуществляются путем кондиционирования воздуха, механической очистки, эндоцитоза бронхиальным эпителием, гуморальной неспецифической, клеточной неспецифической, иммунной специфической защиты.
Кондиционирование воздуха связано с его обогреванием или охлаждением, увлажнением в верхних дыхательных путях и в крупных бронхах. Механическая очистка воздуха начинается с его фильтрации при прохождении полости носа. При этом происходит осаждение ингалированных частиц на слизистых оболочках носа, трахеи и бронхов с последующим удалением их при чихании и кашле.
Наиболее важную часть механической очистки воздуха от микроорганизмов и других повреждающих агентов составляет мукоцилиарный клиренс, действующий на уровне бронхов и бронхиол. Последний обеспечивается выработкой слизистого секрета слизистыми железами бронхов, бокаловидными клетками и клетками Клара покровного эпителия, а также биением ресничек реснитчатых клеток. В состав слизистого секрета помимо слизи входят различные гликопротеины, протеазы, сурфактант, IgA. Слизистый покров имеет толщину 5—7 мкм и разделен на два слоя: на уровне ресничек он представлен жидкой фазой (золем), что обеспечивает благоприятные условия для их движения, на поверхности эпителия — плотной фазой (гелем). Функционирование мукоцилиарной системы связано с задержкой вдыхаемых частиц слизью с последующим перемещением их за счет биения ресничек по направлению к трахее и удалением их при кашлевом рефлексе.
Известно множество состояний, при которых происходит повреждение мукоцилиарного клиренса, способствующее развитию острых пневмоний: первичная цилиарная дискинезия (синдром Картагенера), холодный или горячий воздух, наркотические препараты, табачный дым, аллергены, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, ПГЕ1, ПГЕ2 и лейкотриен (ускоряют биение ресничек).
Неспецифические защитные факторы секрета продуцируются в основном полиморфно-ядерными лейкоцитами и макрофагами, постоянно присутствующими в дыхательных путях, а также серозными клетками желез (интерферон, лизоцим, лактоферрин, протеазы, антипротеазы, секреторный иммуноглобулин и др.).
Клеточные механизмы неспецифической защиты легочной ткани наибольшее значение имеют в респираторных отделах легочной ткани, где нет мукоцилиарной системы, секрета, содержащего гуморальные факторы неспецифической защиты. Важнейшими клетками этой системы являются альвеолярный макрофаг, полиморфно-ядерный лейкоцит, лаброцит и эозинофил.
Иммунные механизмы специфической защиты бронхов и легочной паренхимы осуществляются лимфоидными и макрофагальными клетками бронхоассоциированной лимфоидной ткани и лимфатических узлов. Особое значение имеет секреция IgA и IgG. IgA в большом количестве содержится в секрете и защищает легкие от вирусной инфекции, обеспечивает агглютинацию бактерий и нейтрализацию их токсинов. IgG сыворотки и нижних отделов дыхательных путей агглютинирует и опсонизирует бактерии, активирует комплемент, ускоряя хемотаксис гранулоцитов и макрофагов, нейтрализует бактериальные токсины и вирусы, лизирует грамотрицательные бактерии.
Все перечисленные механизмы защиты обеспечивают дренажную функцию бронхов, при нарушении которой возникают благоприятные условия для развития острых пневмоний.
В естественных условиях радионуклидные частицы имеют сложный состав и содержат не только радиоактивные элементы, но и пылевые частицы различной природы из окружающей атмосферы. В случае, если аспирация радионуклидов происходит в условиях запыления, то это может приводить к сочетанному воздействию на легочную ткань — радиоактивному и пылевому.
В зависимости от размеров вдыхаемых ядерных частиц они могут поступать, а затем оседать и задерживаться в различных участках дыхательной системы. Так, например, аспирированные частицы диаметром 1—5 мкм достигают респираторных отделов легкого, где могут захватываться и накапливаться альвеолярными макрофагами. Частицы, размеры которых достигают 20—40 мкм, оседают на слизистой верхних дыхательных путей и повреждают эпителий крупных бронхов.
Данные особенности локализации инициального повреждения легочных тканей при радионуклидных поражениях и лежат в основе развивающихся в легких патологических процессов, как в их центральных отделах (в крупных бронхах), так и в периферических (в мелких бронхах, бронхиолах, альвеолах, интерстиции респираторных отделов).
В случае мелких размеров частиц и повреждения слизистой мелких бронхов, бронхиол и альвеол возникают бронхиты, бронхиолиты и фиброзирующий альвеолит. Накопление радионуклидов в интерстиции, а также хроническое воспаление приводят к возникновению очагового и диффузного интерстициального пневмосклероза, создающего благоприятный фон для развития периферического рака легкого.
Депонированию радионуклидов в легочной ткани способствуют альвеолярные макрофаги, при гибели которых радионуклидные частицы фагоцитируются другими макрофагами.
Развивающийся при этом фиброз также благоприятствует накоплению в легочной ткани радиоактивного материала, поскольку ведет к нарушениям лифмо- и кровообращения в легочной ткани.
Радионуклиды могут захватываться не только альвеолярными макрофагами, но и эпителиальными клетками, оказывая на них прямое повреждающее действие и индуцируя злокачественную трансформацию. Об этом свидетельствуют данные обнаружения в клетках периферической аденокарциномы легкого у больного ликвидатора аварии на Чернобыльской АЭС радиоактивного Cz (Чучалин А. Г., 1993).
В развитии радиационного периферического рака легкого пневмосклероз имеет важное значение как фоновый патологический процесс. С одной стороны, процесс образования фиброзной ткани в легком следует рассматривать как адаптивный процесс, обеспечивающий некоторую защиту тканей от воздействия ионизирующей радиации. Но, с другой стороны, склеротические изменения могут создавать дополнительные условия для злокачественной трансформации эпителиальных клеток. Развитию склеротических изменений в легких могут способствовать также те пылевые примеси, которые аспирируются в легкие вместе с радионуклидами. Как показали исследования, проведенные нами (Коган, 1989— 1997), морфогенез периферического рака легкого примерно в 73% случаев связан с очаговым и/или диффузным пневмосклерозом.
Следует отметить особенности радиационного пневмофиброза, выявленного нами в случаях развития рака легкого у больных уранового производства и описанного в литературе (Чучалин А. Г., 1993). Мы наблюдали отложения кальцинатов в экстрацеллюлярном матриксе как в зонах пневмофиброза на территории опухоли, так и в самих опухолевых клетках. Вблизи этих очагов можно было видеть даже формирование костных балок, что делало их не отличимыми от заживших туберкулезных очагов Гона. Отсутствие у больных признаков эндокринной активности опухоли — продукции кальцитонина — не позволяло объяснить гормональную природу появления микрокальцинатов в опухолях. Как показал анализ данных литературы, описанные кальцинаты могут состоять из фосфатов кальция и содержать в центральной части радионуклидную частицу.
При попадании крупных радиоактивных частиц основные изменения локализуются в крупных бронхах, где на фоне хронического воспаления могут развиваться дисрегенераторные изменения эпителия—метаплазия, дисплазия, относящиеся к предраковым изменениям. Возникающий при этом рак легкого имеет центральную локализацию.
У всех ликвидаторов последствий взрыва на ЧАЭС в первые же годы развилось хроническое воспалительное вялотекущее поражение бронхиального дерева — хронический обструктивный бронхит, нередко с деструктивным компонентом, и бронхиальная астма (Татарский А. Р. и соавт., 1993). Кроме того, обнаруживались также признаки развития изменений на уровне респираторных отделов легкого — измененная цитограмма БАЛЖ и рентгенологические признаки интерстициального фиброза. У многих больных регистрируются эхокардиографические и электрокардиографические ранние признаки легочного сердца.
Интересным является обнаружение морфологических признаков атрофических изменений слизистой бронхов ликвидаторов, что связано с активацией апоптоза в эпителии слизистой и косвенно может подтверждать их радиационную природу.
