Гистогенетические маркеры различных типов рака легкого - патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на чаэс
Рак легкого представлен опухолями различного гистогенеза. В последние годы все гистологические типы рака легкого делятся на мелкоклеточный и немелкоклеточный, которые отличаются не только морфологическими проявлениями, но также и клинически, ответом на химиотерапию и прогнозом жизни больных. Мелкоклеточный рак легкого характеризуется и особыми биомолекулярными маркерами из группы клеточных онкогенов, генов-супрессоров и факторов роста, о чем написано в соответствующих разделах. Кроме того, мелкоклеточный рак отличается и признаками нейроэндокринной дифференцировки, выявляемыми более чем в 90% случаев (табл. 4).
Немелкоклеточный рак легкого — это гетерогенная группа опухолей, относящихся к разным гистогенетическим группам: плоскоклеточный рак (маркерами являются цитокератины, кератогиалин), аденокарцинома (цитокератины, слизи, сурфактант), а также крупноклеточный рак, который может быть представлен как низкодифференцированной аденокарциномой, так и низкодифференцированным плоскоклеточным раком.
Таблица 4
Нейроэндокринные маркеры рака легкого
(Рашин &Eta-. Т. с соавт., 1989- Коган Е. ссоавт., 1991, 1995-
Маркеры нейроэндокринной дифференцировки
Нейроэндокринные гранулы
Хромогранин
L-ДОПА декарбоксилаза
Нейронспецифическая енолаза
Нейрональные адгезивные молекулы (NCAM)
Синаптофизин и др.
Специфические гормональные продукты
Полипептиды (инсулин, глюкагон, АКТГ, кальцитонин и др.) Амины (серотонин и катехоламины)
Muller К. М., 1995)
Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров рака легкого пациентов, имевших длительный контакт с радиацией
Нами было проведено комплексное морфологическое и иммуногисто- химическое исследование 15 случаев рака легкого, развившегося у работников заводов по производству радиоактивного топлива (г. Красноярск 26 — 5 случаев, г. Челябинск-95 — 2), а также у лиц, проживавших на загрязненных территориях Тульской области (10 случаев). Длительность контакта с радиоактивными продуктами рабочих уранового и плутониевого производств превышала 15 лет, а жителей загрязненных территорий — более 10 лет. Возраст больных составлял 42—63 года. Преобладали мужчины (13 наблюдений).
В зависимости от локализации опухоли можно было выделить следующие макроскопические формы: центральный рак — 8 случаев (Красноярск — 4, Тульская область — 4), периферический рак — 6 случаев (Челябинск — 2, Тульская область — 4) и массивный рак — 1 (Красноярск). Обнаруженные особенности локализации рака легкого могут косвенно свидетельствовать о различиях в путях проникновения канцерогенного агента и его качестве. Так, можно предположить, что в случаях периферического рака легкого речь могла идти об аэрозольном состоянии канцерогенных, в том числе и радиоактивных частиц, или же о гематогенном заносе канцерогена в легкие (Челябинск, Тульская область). В случае же центральной локализации рака легкого канцерогенные частицы имели относительно более крупные размеры и оседали в крупных бронхах.
Микроскопически были обнаружены два гистогенетических варианта рака легкого — с нейроэндокринной дифференцировкой, что подтверждалось при окраске на хромогранин, а также с железистой дифференцировкой, при которой можно было обнаружить альциан-положительный секрет в цитоплазме опухолевых клеток. Рак легкого с центральной локализацией был представлен в основном вариантами мелкоклеточного рака — комбинированного и лимфоцитоподобного. Только в одном наблюдении обнаружен железисто-плоскоклеточный рак, исходящий из бронхиальных желез. Напротив, при периферической локализации рака легкого доминировали варианты опухоли с железистой дифференцировкой (аденокарцинома и бронхиолоальвеолярный рак), а также крупноклеточный, который в большинстве случаев является низкодифференцированным вариантом аденокарциномы. Полученные факты согласуются с данными литературы о преобладании среди радиационных карцином легкого случаев мелкоклеточного рака, а в последние годы отмечается рост числа аденокарцином (Puskin J. S., 1992).
В двух случаях периферического бронхиолоальвеолярного рака (Челябинск) на территории опухоли обнаруживалась старая рубцовая ткань, пронизанная черными и коричневыми пылевыми частицами и содержавшая петрификаты, окруженные фиброзной капсулой с костными балками и костномозговой тканью. По морфологическим особенностям описанные очаги имели сходство с зажившими очагами первичного туберкулеза — очагами Гона. Аналогичные петрификаты, правда без костной ткани, выявлялись и в паренхиме самой опухоли. Поскольку при реакции на хромогранин эти опухоли были негативны, а при электронной микроскопии в них не были найдены нейросекреторные гранулы, то нельзя было связать образование микрокальцинатов с продукцией кальцитонина. В предыдущих разделах главы обсуждался вопрос о возможном развитии микрокальцинатов в опухоли и в ткани легкого в ответ на радиоактивное повреждение. При электронной микроскопии опухоли были построены из клеток типа клеток Клара (рис. 4).
Рис. 4. Бронхиолоальвеолярный рак из клеток типа клеток Клара (г. Челябинск). Электроннограмма. х 30 000.
Изученные нами опухоли имели и некоторые молекулярно-генетические особенности, которые отличали их по биомолекулярным маркерам рака легкого, описанного нами в предыдущем разделе (рис. 5, 6).
Рис. 5. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров рака легкого (г. Красноярск). МР + АК — комбинированный мелкоклеточный рак с железистой дифференцировкой, МР — мелкоклеточный рак,
ЖПР — железисто-плоскоклеточный рак.
Рис. 6. Иммуногистохимия бимолекулярных маркеров рака легкого (г. Тула).
АК — аденокарцинома,
МР — мелкоклеточный рак,
ПР + МР — комбинированный мелкоклеточный рак с плоскоклеточной дифференцировкой.
В опухолевых клетках отмечалось отсутствие онкопротеина bc12 или его относительно невысокая экспрессия, что было характерно не только для бронхиолоальвеолярного рака, но и для мелкоклеточного рака. Последнее может свидетельствовать о плохом послеоперационном прогнозе (Kaiser U. et al., 1996). В случаях мелкоклеточного рака легкого имелась высокая экспрессия с-шус (рис. 7) и р53 (рис. 8).
Рис. 7. Продукт с-шус в ядрах клеток комбинированного мелкоклеточного рака с плоскоклеточной дифференцировкой (г. Тула), х 1000.
Рис. 8. Продукт р53 в ядрах клеток лимфоцитоподобного мелкоклеточного рака легкого (г. Красноярск), х 400.
В наблюдениях бронхиолоальвеолярного рака отмечена также высокая экспрессия IGFBP3 (рис. 9), что также прогностически является неблагоприятным фактором.
Таким образом, по морфологическим и молекулярно-генетическим особенностям описанные случаи рака легкого, развившегося улиц, отмечавших длительный контакт с радиацией, имеют некоторые отличия и, вероятно, обладают плохим прогнозом.
Рис. 9. IGFBP3 в ядрах отдельных клеток бронхиолоальвеолярного рака легкого (г. Челябинск). х 400.
