Факторы роста, рецепторы к факторам роста и связывающие протеины при раке легкого - патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на чаэс
В прогрессии рака легкого факторы роста играют важную роль, обеспечивая с помощью аутокринной и паракринной стимуляции рост опухоли (табл. 3).
C-erb-Bl и с-егв-В2-онкогены кодируют синтез онкобелков, выполняющих функции, аналогичные рецепторам к эпидермальному фактору роста (ЭФРР) и обладающих тирозинкиназной активностью. В раке легкого отмечается повышенная экспрессия соответствующих онкобелков. Мутации встречаются редко (Berger М. S. et al., 1987- Garcia D. E. et al., 1993).
Таблица 3
Экспрессия ростовых факторов и их рецепторов при раке легкого (Коган Е. ссоавт., 1995,1996-Jaques G. et al., 1995,1996- Ledemann J. A., Omadel D., 1995)
Факторы роста/рецепторы | Гистологический тип опухоли |
Бомбезин/гастрин-релизинг рецептор | МРЛ |
Инсулиноподобный ФР/рец. к инсулине; | |
подобному ФР | МРЛ, НМРЛ |
Эпидермальный ФР/рец. к эпидермальному | |
ФР (c-erb-B-1) | МРЛ, НМРЛ |
Трансфер. ФР альфа/рец. к эпидермальному | |
ФР (c-erb-B-1) | НМРЛ |
Трансфер. ФР бета/рец. к трансфер. ФР бета | МРЛ, НМРЛ |
ФР тромбоцитов (c-sis) | МРЛ, НМРЛ |
ФР стволовых клеток (c-kit) | МРЛ, НМРЛ |
Нейромедин В/рец. к нейромедину | МРЛ |
Нейротензин/рец. к нейротензину | МРЛ |
Вазопрессин/рец. к вазопрессину | МРЛ |
Вазоактивный интестинальный пептид/рец. | МРЛ |
Трансферрин/рец. к трансферрину | МРЛ, НМРЛ |
ФР гепатоцит./рец. к ФР гепатоцит (с-шеп) | МРЛ, НМРЛ |
Колониестимулирующий &Kappa-&Phi-&Rho--1/рец. кКФР-1 | |
(c-fms) | НМРЛ |
Пептид паратиреоидного гормона | НМРЛ |
Примечание. MPЛ— мелкоклеточный рак легкого, НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого, ФР — фактор роста.
Показана статистически значимая корреляция между экспрессией ЭФРР, клинической стадией и выживаемостью больных раком легкого (Hendler F. et al., 1988- Tateshi М. et al., 1990). Значительно реже встречаются изменения с-егЬ-В2-онкогена, которые более присущи аденокарциномам легкого (Kishimoto Y. et al., 1992) и коррелируют с более низкой выживаемостью (Kern J. et al., 1990). Р. М. Schneider с соавт. (1989) обнаружили экспрессию c-erb-B2 только в 3% случаев немелкоклеточного рака легкого. Имеется только одно исследование, в котором показано повышение экспрессии ЭФРР при предраке легкого. Возможно, ЭФРР имеют значение в основном при пролиферативных потенциях опухолевых клеток.
Нами найдена экспрессия EGFR в 100% плоскоклеточного рака легкого и реже в других гистологических типах опухоли. Продукт реакции обнаруживался не только в цитоплазме, но и в ядрах опухолевых клеток. Уровень экспрессии не коррелировал со злокачественностью опухоли (Коган Е. ссоавт., 1995, 1996).
Интересные данные были получены нами по экспрессии инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF-2) и связывающих его протеинов (связывающих белков) — IGFBP1-6 в 98 случаях рака легкого (Коган Е. с соавт., 1996- Jaques G. et al., 1996). Исследование выполнено на операционном материале и в культурах рака легкого с использованием иммуногистохимических методов. IGF-2 выявлен в 45% наблюдений рака легкого, несколько чаще в плоскоклеточном раке. IGFBP обнаруживались в различных гистологических типах опухоли, IGFBP2,4 — значительно в большем проценте случаев плоскоклеточного рака легкого. Установлены особенности локализации IGFPB3 — не только в цитоплазме, но и в ядрах раковых клеток. Выявлена достоверная положительная корреляция между содержанием IGFBP3 в ядрах раковых клеток и морфологической злокачественностью опухоли — низким уровнем дифференцировки, большими размерами и наличием метастазов (рис. 3). Полученные данные свидетельствуют об участии IGF-2 и IGFBP в росте и прогрессии рака легкого.
Рис. 3. Корреляционный анализ экспрессии IGFBP3 и степени злокачественности рака легкого (СЗР).
Адгезивные молекулы и экстрацеллюлярный матрикс стромы при раке легкого
Адгезивные молекулы, интегриновые рецепторы и экстрацеллюлярный матрикс стромы рака легкого оказывают модулирующее действие на опухолевые клетки и обеспечивают рост, инвазию и метастазирование опухоли, о чем говорилось в предыдущих разделах.
Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствует уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и др. и, наоборот, усиления экспрессии других, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.
Изучена экспрессия CD44, CD44 variant 5, 6 и 7 в 98 случаях рака легкого (Коган Е. с соавт., 1996- Wimmel A. et al., 1997). Исследование проведено на операционном материале с использованием иммуногистохимического определения продуктов в парафиновых срезах. Установлена специфическая экспрессия CD44 variant 6 в плоскоклеточном раке легкого, преимущественно в высокодифференцированных формах и у больных без лимфогенных метастазов. CD44 выявлялся не только в раковых клетках, но и в стромальных элементах. Высокое содержание CD44 обнаруживалось в местах инвазии раковых клеток в прилежащие нормальные ткани и стенки сосудов. Можно предположить, что различные варианты CD44 и их комбинации могут модулировать поведение опухолевых клеток при раке легкого: CD44 variant 6 — обеспечивает, вероятно, сильные межклеточные контакты между опухолевыми клетками и может служить маркером высокодифференцированного плоскоклеточного рака, в то же время другой вариант CD44, который экспрессируется также на поверхности подвижных клеток воспалительного инфильтрата и выявлялся нами с помощью антител ко всем типам CD44, обеспечивает инвазивные свойства опухолевых клеток.
