Заключение - патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на чаэс
После аварии на Чернобыльской атомной электростанции прошло двенадцать лет. Научные исследования, посвященные последствиям аварии, составляют внушительные тома. Однако сегодня с уверенностью можно говорить о том, что многое осталось малоизученным- к таким проблемам следует отнести патологию органов дыхания. Вскоре после аварии Европейское респираторное общество обратилось к ученым бывшего СССР с предложением сделать научное сообщение по поражению органов дыхания, наступившему вследствие выбросов в атмосферу &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-. Однако закрытый характер информации по взрыву на атомной электростанции и целый ряд других обстоятельств сделали в то время невозможным осуществить предложение, выдвинутое Европейским респираторным обществом. Выходящая в свет монография, посвященная отдаленным последствиям болезней органов дыхания у ликвидаторов, частично является ответом на вопросы мировой научной общественности.
Решающим обстоятельством, которое побудило к систематизированным научным исследованиям, явились данные национального регистра России, фиксирующие основные заболевания у ликвидаторов. Согласно публикуемым данным регистра, в первые годы, то есть до начала 90-х годов, на первое место по заболеваемости выходили болезни периферической нервной системы и астеновегетативные невротические реакции. Однако в последние пять лет неуклонно стала расти заболеваемость органов дыхания и уже к концу 90-х годов она вышла на первое место. Естественно, возник вопрос о том, насколько участие в спасательных работах на станции после взрыва на четвертом блоке явилось фактором риска в возникновении болезней органов дыхания. Ответ на этот вопрос был затруднителен из-за социальных потрясений общества. Значение имеет тот факт, что большинство ликвидаторов являются курящими людьми и злоупотребляют алкоголем и, наконец, их работа в послеликвидационный период часто связана с высокой концентрацией промышленных поллютантов. Каждый из указанных разделов требовал организации специальных исследовательских проектов и поиска научных фактов, которые могли бы ответить на поставленные вопросы.
В организации научных исследований существенную роль сыграл профессор К. Вуазен- он является одним из ученых, который внес существенный вклад в разработку механизмов защиты и повреждения органов дыхания и стоял у истоков такого научного направления, каким является экологическая пульмонология. Большое значение в выполненном цикле работ, как и предполагалось, сыграли исследования роли альвеолярных макрофагов в элиминации &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-. Профессор К. Вуазен является одним из авторов методики бронхоальвеолярного лаважа и провел специальные исследования по морфологии и функции альвеолярных макрофагов.
Начало исследований по патологии органов дыхания ликвидаторов в значительной степени связано с историей больного М., который длительно наблюдался в закрытых лечебных учреждениях. Профессия больного М. была связана с индустрией плутония и испытанием ядерного оружия. Он принял непосредственное участие в ликвидации последствий взрыва на Чернобыльской атомной электростанции. Достаточно сказать, что он уже 27 апреля, то есть не прошло еще и суток, приступил к непосредственной ликвидации последствий взрыва. Официальная доза внешнего облучения превысила 24 рентгена. Семь лет спустя после участия в ликвидационных работах он обратился к врачам в связи с простудным заболеванием. При рентгенологическом исследовании органов дыхания были обнаружены изменения в левом легком, потребовавшие проведения дополнительных исследований: компьютерной томографии, бронхоскопического исследования с биопсией и лаважом. Выполненная диагностическая программа позволила поставить диагноз аденокарциномы левого легкого, в связи с чем и была проведена левосторонняя пульмонактомия. На этапе подготовки больного к операции в консилиуме участвовал проф. К. Вуазен, и тогда уже обсуждались вопросы, связанные с изменениями в альвеолярных макрофагах. В фаголизосомах макрофагов были обнаружены включения, интерпретация которых была затруднена. Последующие масс-спектроскопические исследования выявили включения цезия и плутония. Судьба больного была трагичной- он не прожил года и умер от массивного метастазирования в мозг, надпочечники и другие органы и системы. Нас объединило желание глубже разобраться в этом клиническом наблюдении и постараться ответить на вопрос: возник ли рак легкого у больного М. вследствие специфики его работы и возможного проникновения в органы дыхания радионуклидов?
Большое внимание наша исследовательская группа уделила выбору территории, на которой в момент исследований проживали ликвидаторы- выбор пришелся на Владимир и Рязань. В этих территориях была налажена диспансеризация ликвидаторов и у нас сложилось хорошее взаимодействие с местными органами здравоохранения.
Исследовательская программа включала четыре блока научных проектов: эпидемиологический, молекулярно-биологический, специальный биофизический и терапевтический.
На двух территориях России — Владимирской и Рязанской — были осуществлены эпидемиологические проекты. Группу исследователей возглавил Н. С. Антонов. В основу был положен вопросник для эпидемиологических исследований обструктивных заболеваний легких, подобная программа исследований рекомендована Европейским респираторным обществом. Трудности возникли в выборе группы сравнения, и это явилось предметом дискуссии на одном из семинаров. Следует сказать, что выбрать адекватную группу не удалось, поэтому ориентировались на возраст, стаж работы на запыленном и загазованном месте и особое внимание было уделено стажу курения как одному из наиболее агрессивных факторов риска в возникновении болезней органов дыхания. В целом, удалось показать, что у ликвидаторов патология органов дыхания встречается существенно чаще. Обращал на себя внимание непрерывно рецидивирующий характер воспалительных процессов дыхательных путей. Об этом свидетельствовало количество обострений бронхолегочной инфекции в течение года и постоянные признаки интоксикации. Однако возникла необходимость оценить силу таких факторов риска, как курение и сам факт участия в ликвидационных работах на атомной станции. Эта часть эпидемиологических исследований преподнесла сюрприз. Расчетные данные показали, что стаж курения, превышающий 15 лет, и факт участия в ликвидации последствий аварии, оказалось, имеют, практически, тождество. Возможно, их суммационное воздействие и привело к столь стремительному развитию хронических легочных заболеваний. Аналогичные данные были опубликованы исследовательской группой Челябинска. Длительное наблюдение над рабочими плутониевого производства позволило им прийти к выводу, что курение с большим стажем является более агрессивным фактором, чем производство плутония. Необходимо отметить и те трудности, которые возникли при проведении эпидемиологических исследований. Они заключались в том, что отношение ликвидаторов, особенно на первых этапах работы, было негативным. Социально-психологические проблемы и неверие в оказание им помощи формировали атмосферу отчужденности от врачей. Тем приятнее говорить о последующих позитивных изменениях во взаимоотношениях врачей и обследуемой группы ликвидаторов.
Важным результатом эпидемиологического исследования явилось изучение легочных симптомов в ранние сроки после аварии. Среди ликвидаторов бытует термин &ldquo-чернобыльский кашель&rdquo-, как показали результаты обработки вопросника, у более чем 90% ликвидаторов отмечался кашель при работе на станции. Последующие ретроспективные исследования, действительно, подтвердили факт высокого распространения кашля в дни большого выброса в атмосферу пыли, образовавшейся от взрыва на четвертом блоке станции. Кашель беспокоил и жителей, проживающих на контаминированных территориях. Эта часть эпидемиологических исследований принесла очень ценную информацию о связи патологии верхних дыхательных путей и &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-. Значительная часть ликвидаторов и жителей подверглись аэрозольной экспозиции пыли и у них отмечались симптомы повреждения слизистой верхних дыхательных путей. Восстанавливая картину, в целом можно сделать заключение о том, что после экспозиции и аэрозольного поступления в дыхательные пути &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo- и появления признаков острого заболевания верхних дыхательных путей наступил период мнимого благополучия, который продолжался от трех до пяти лет, но уже с начала 90-х годов стали нарастать признаки хронических обструктивных заболеваний легких и они скоро переросли в доминирующую проблему в здоровье ликвидаторов. Существенную роль в столь стремительном развитии легочной патологии сыграли фактор курения и часто отсутствие социальной поддержки ликвидаторов. Лечебные программы, проведенные в рамках запланированного исследования, позволили на ограниченной группе ликвидаторов добиться положительных результатов в стабилизации хронических воспалительных легочных заболеваниях. Однако полностью решить проблему патологии дыхания не удалось. Последующий пятилетний период должен ответить на вопрос о росте числа больных раком легкого, таков был научный прогноз. В этой связи возникают принципиально новые задачи эпидемиологического исследования на этапе наблюдения за ликвидаторами последствий взрыва на Чернобыльской атомной электростанции.
Второй блок научных проектов был связан с получением информации о депонировании &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo- в легочных структурах ликвидаторов. С этой целью исследовался клеточный состав бронхоальвеолярного смыва- изучалось соотношение клеток, подсчитывался общий состав клеток, но особенное внимание было уделено альвеолярным макрофагам. Этот цикл работ был проведен А. Л. Черняевым и О. М. Гробовой. Первые результаты по данным бронхоальвеолярного лаважа обнаружили значительное увеличение количества клеток, особенно это касалось нейтрофилов и макрофагов. При интерпретации этих данных необходимо было исключить влияние курения на обнаруженные изменения. Сопоставимые исследования позволили заключить, что для ликвидаторов характерна значительно большая миграция клеток в бронхоальвеолярное пространство, чем это вызывает только фактор курения. В тестах жизнеспособности и локомоторной активности удалось установить резкое снижение фагоцитарной подвижности альвеолярных макрофагов и снижение их жизнеспособности. Складывалось впечатление, что увеличение количества макрофагов было своеобразной компенсаторной реакцией, обусловленной снижением их фагоцитарной активности. Необходимо было ответить на вопрос о механизме иммобилизации макрофагов. В лаважной жидкости исследована концентрация интерлейкина-8, фактора некроза опухоли и гамма-интерферона (эти фрагменты исследования проводились совместно с &Eta-. Н. Войтенком). Активность интерлейкина- 8 оказалась значительно повышенной, что объясняло, почему так высоко содержание клеток в лаважной жидкости. Известно, что интерлейкин-8 является одним из ведущих хемоаттрактантов макрофагов и нейтрофилов. Высокое содержание фактора некроза опухоли свидетельствует о высокой степени воспалительного повреждения легочных структур- снижение активности гамма-интерферона характерно для состояний сниженной резистентности к вирусам и бактериям. Таким образом, данные бронхоальвеолярного лаважа свидетельствуют об определенных изменениях в клеточном составе, в активности ряда интерлейкинов и снижении защитных свойств альвеолярных макрофагов ликвидаторов.
Морфометрические исследования частично были произведены совместно с профессором Коллет Шарпен. У ликвидаторов произошли изменения в соотношении крупных, средних и мелких макрофагов в сторону увеличения фракции крупных, разрушающихся альвеолярных макрофагов. Уже обсуждался вопрос о том, что ликвидаторы, вовлеченные в исследование, страдали частыми обострениями бронхолегочной инфекции. Молекулярно-биологические и цитологические исследования были удачно дополнены бактериоскопическими исследованиями, которые выявили высокую степень колонизации микроорганизмов и частую инвазию их в эпителиальные и фагоцитирующие клетки- часто в поле зрения попадали фрагменты нитей гриба. Картина бакгериоскопических исследований напоминала изменения, которые характерны для иммунодефицитных состояний.
Необходимо было ответить на вопрос о природе выявленных изменений, суть которых сводилась к резкому снижению защитных свойств слизистой дыхательных путей, проявившемуся в высокой степени колонизации микроорганизмов и их инвазии в клеточные структуры легких. В этом плане особый интерес представляли данные биофизического исследования, которые позволили определить элементный состав фагосом альвеолярных макрофагов. Эта часть работы проводилась в трех независимых лабораториях: в России эти исследования были проведены в Институте морфологии человека РАМН (В. П. Черников), во Франции в Токсикологической лаборатории комиссариата по атомной энергетике (Дидьер Офшир) и в США (П. В. Плешанов). Результаты оказались сопоставимы. Так, все три лаборатории подтвердили факт присутствия трансурановых элементов и их включение в структуру фаголизосом макрофагов. Так возникла необходимость отвечать на вопрос, насколько эти изменения связаны с участием человека в ликвидации последствий аварии на атомной станции. В это время в медицинской науке стала широко обсуждаться проблема биомаркеров и, если ее перенести на ликвидаторов, то необходимо было ответить на вопрос, какие элементы являются биомаркерами присутствия и какие ответственны за изменения в механизмах защиты органов дыхания. Совокупность полученных данных позволила прийти к выводу о том, что биомаркерами участия в спасательных работах на станции явились такие элементы, как церий и цирконий, которые используются в технологии реактора, и человек в естественных условиях с этими элементами встретиться практически не может. Церий и цирконий были обнаружены в 40% исследуемых макрофагов. Столь высокий процент обнаружения этих элементов, возможно, связан с тем фактом, что была предпринята селекция ликвидаторов. Эта часть работы была выполнена сотрудником института биофизики В. А. Кутьковым, который тщательно восстанавливал профессиональный маршрут каждого ликвидатора и реконструировал индивидуальную дозу внешнего облучения.
Среди трансурановых элементов наиболее часто выявлялись цезий и плутоний- другие элементы встречались реже. Однако утверждать, что биомаркерами изменений слизистой дыхательных путей являются трансурановые элементы, преждевременно.
В данной монографии содержится уникальный материал, который был собран и проанализирован П. А. Власовым. Будучи главным прозектором Института биофизики М3 РФ, он произвел аутопсии пожарников, умерших от острой лучевой болезни. Впервые в открытой печати публикуются данные о поражениях легких при острой лучевой болезни- большой интерес представляют морфологические характеристики шокового легкого, бактериально-грибковые ассоциации, колонизирующие в альвеолярном пространстве.
Большое внимание было также уделено исследованию функционального состояния нейтрофилов, выделенных из БАС. Группа биофизиков, которую возглавила С. К. Соодаева, провели исследование свободных радикалов и установили их высокую активность. В процессе успешных лечебных программ многие показатели, характеризующие воспалительный процесс, регрессировали, за исключением уровня образования свободных радикалов. В нейтрофилах определена активность миелопероксидазы, она оказалась достаточно высокой и не имела тенденции к нормализации. Этот факт следует рассматривать как продолжающуюся миграцию нейтрофилов в стенку бронха, а высокая активность миелопероксидазы указывает, подобно биомаркеру, что миграция нейтрофилов произошла в участки воспаления.
Молекулярно-биологические, бактериоскопические, биофизические исследования позволили гипотетически воспроизвести картину воспаления дыхательных путей ликвидаторов. Итак, можно с уверенностью сказать о том, что в дыхательных путях ликвидаторов произошло депонирование &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-. Биомаркерами (присутствия на станции) явились обнаружение таких элементов, как церий и цирконий. Значимость этого феномена особенно возрастает при сопоставлении с результатами биофизических исследований и обнаружением в высоком проценте трансурановых элементов (плутоний, цезий и некоторые другие). Основной путь проникновения в дыхательные пути элементов пыли — ингаляционный. Ретроспективный анализ участников ликвидации последствий взрыва свидетельствует о том, что у многих отмечался кашель (более 90% участников), и его возникновение было защитной реакцией, направленной на удаление пыли с поверхности слизистой верхних дыхательных путей. Сегодня трудно судить о количестве элиминированной пыли из дыхательных путей, но остается очевидным, что часть ее проникла в нижние отделы дыхательных путей и была поглощена альвеолярными макрофагами. Существуют три биологических механизма удаления пыли из дыхательных путей: элиминация, ретенция и иммобилизация. Элементы пыли, захваченные макрофагами, частично элиминируются из организма человека с помощью такого механизма, каким является мукоцилиарный клиренс- та часть пыли, которая не удалилась, поглощается молодыми макрофагами, мигрировавшими в альвеолярное пространство. Возможно, этим можно объяснить, почему спустя значительный период времени удается обнаружить элементы &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo- в альвеолярных макрофагах ликвидаторов. Другой путь удаления инородных частиц из легких достигается за счет ретенции через лимфатическую систему, которая так развита в легких. Сегодня мы можем только предполагать, насколько значима эта функция легких в удалении &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-. В отдельных наших морфологических исследованиях удалось обнаружить в лимфатических узлах элементы пыли. Наконец, иммобилизация. Биологическая сущность этого механизма состоит в том, чтобы исключить влияние инородного тела в том случае, когда его не удается элиминировать или же осуществить ретенцию. Нашими исследованиями на аутопсийном материале были обнаружены глыбчато расположенные элементы пыли, которые закрыты своеобразным панцирем, состоящим из солей кальция. Весь этот процесс иммобилизации элементов пыли происходит в межуточной ткани. Таким образом, все три защитных биологических механизма можно было проследить при проникновении в легкие ликвидаторов элементов &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-. Наибольшее внимание привлекли альвеолярные макрофаги, в фаголизосомах которых были обнаружены радионуклиды атомной станции. Макрофаги не могут завершить процесс фагоцитоза, такая клетка обладает сниженной способностью к движению, нарушена программа смерти и клетка становится источником биологических сигналов (высокая концентрация интерлейкина-8), приводящих к миграции большого количества фагоцитирующих клеток- вокруг таких клеток появляется поле высокой концентрации свободных радикалов, происходит высвобождение протеолитических ферментов. Совокупность этих процессов обусловливает уже механизм повреждения, исходящий из этих макрофагальных клеток. Обсуждаемые механизмы повреждения дыхательных путей ликвидаторов могут привести к целому ряду патологических процессов дыхательных путей. Длительное время доминировали процессы воспалительной природы. Работая непосредственно по очистке площадки атомной станции, ликвидаторы отмечали признаки, свидетельствовавшие о поражении верхних дыхательных путей. В последующие годы, особенно с начала 90-х годов, стали нарастать проявления хронических легочных заболеваний. Итак, одним из клинических проявлений пневмопатий ликвидаторов явились воспалительные инфекционные заболевания верхних и нижних отделов дыхательных путей. У лиц, погибших от острой лучевой болезни (пожарники), отмечены при аутопсии морфологические признаки, характерные для шокового легкого. Картина дополнялась бактериальной и грибковой обсемененностью. Другая линия легочной патологии связана с развитием интерстициального фиброза легкого, который характерен для лучевого повреждения дыхательных путей. Диагностика начальных стадий затруднена, так как в клинической картине отсутствуют патогномоничные признаки. Функциональные методы исследования ориентируют на выявление расстройств диффузионной способности легких. Действительно, такие изменения были обнаружены в высоком проценте у ликвидаторов. Однако выявить фиброзные изменения рентгенологическими методами не удалось. В биопсийных материалах выявлялись начальные признаки фиброза. Наиболее тревожен прогноз по ожидаемому росту рака легких. Тех больных, которые наблюдались по поводу рака легких, вряд ли следует отнести в группу радиационных раков, и такими данными наша исследовательская группа не располагала.
Заключительный этап научных проектов по отдаленным последствиям патологии дыхательной системы ликвидаторов был связан с разработкой лечебных программ. Основные принципы лечебных программ включали мероприятия, направленные на элиминацию &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-, борьбу с инфекцией и улучшение дыхательной функции. Однако следует сказать о психологическом климате, который был на начальных этапах работы. Ликвидаторы — это в первую очередь мужчины молодого возраста. В начале 90-х годов большинство из них стали безработными, социальная поддержка практически не осуществлялась, и для них характерно было пьянство, большинство были злостными курильщиками. Первые поступления ликвидаторов в клинику института были стрессом- в состоянии тяжелого алкогольного опьянения предельно неряшливые люди вызывали отчаяние — сможем ли мы им помочь? Тем более приятно говорить о положительном. Как только они прониклись, что отношение к ним доброе и человеческое и их соматическое состояние стало улучшаться, то постепенно стала формироваться принципиально другая, дружеская и доверительная, обстановка наших взаимоотношений.
Конечно, это пришло не в одночасье и не сразу ко всем наблюдаемым ликвидаторам. Мне памятна встреча во Владимире, на которую были приглашены ликвидаторы вместе с членами их семей- разговор шел о лечении и их вредных привычках и о том, как важно добиться хороших результатов, отказавшись от злостного курения и беспробудного пьянства. Сам факт этой встречи свидетельствовал о том, что удалось создать в высшей степени доверительную обстановку, и с этого периода мы отметили, как выросла требовательность этих, кажется, уже потерянных людей и их желание переломить свои болезни.
Базисное лечение включало проведение программного лаважа, и мы исходили из необходимости стремиться к тому, чтобы максимально из легких удалить запыленные альвеолярные макрофаги. Сама идея применить лаваж не только с целью диагностики, но использовать его возможности элиминировать значительное количество альвеолярных макрофагов у ликвидаторов возникла в процессе дискуссии с профессором К. Вуазеном, как одним из авторов этого метода. Программный альвеолярный лаваж оказался высокоэффективным лечебным мероприятием. Он проводился под местной анестезией, изотонический (физиологический) раствор хлорида натрия последовательно вводился в долевые бронхи с последующей его аспирацией. Так, на одно легкое уходило около 2 литров физиологического раствора. В первый год наших наблюдений программный лаваж проводился каждые три месяца и за год ликвидаторы четырежды поступали в клинику института. Динамическое наблюдение за ликвидаторами выявляло целый ряд положительных признаков. Так, уменьшались периоды обострения бронхолегочной инфекции, улучшались показатели функции внешнего дыхания и регистрировались существенные изменения со стороны альвеолярных макрофагов- после проведения процедур программного бронхоальвеолярного лаважа существенно снижалось количество запыленных макрофагов, повышались функциональные показатели клеток.
Лечебная программа включала назначение антибактериальных препаратов, из них предпочтение отдавалось тем группам, которые воздействовали на инвазивную стадию колонизирующихся микроорганизмов (современная генерация макролидов, хинолоны). Противовоспалительная терапия усиливалась иммунотерапией (рибо- сомальные бактериальные вакцины) и постоянным приемом витаминов. В последующем лечебная программа была дополнена длительным приемом ацетилцистеина. Мы считали, что показанием к его назначению является хронический бронхит, высокий уровень образования свободных радикалов и необходимость связать и элиминировать соли тяжелых металлов — всем этим требованиям отвечает ацетилцистеин. Результаты клинического применения разработанной программы продемонстрировали ее положительное влияние в первую очередь на купирование воспалительного процесса дыхательных путей. Оценка динамики фиброзирующего процесса затруднена из-за диагностических трудностей, но можно утверждать, что значительной прогрессии интерстициального фиброза не наблюдается.
Условия доказательства требовали проведения сравнительных исследований. Контрольная группа, которая была сопоставима по основным критериям отбора больных ликвидаторов, не продемонстрировала позитивных изменений- их болезнь прогрессировала и можно было заключить, что все параметры качества жизни у них ухудшились. Мы вынуждены были отказаться от дальнейшего сопоставления различных лечебных программ и перейти на более активные: программный альвеолярный лаваж, длительный прием ацетилцистеина.
Для чего написана эта монография? От российских ученых мировая научная общественность ждала ответа на вопрос о патологии легких людей, подвергшихся наиболее активному воздействию агрессивной &ldquo-чернобыльской пыли&rdquo-, и эту работу следует рассматривать как исследование, в котором такая попытка сделана. Конечно, многие вопросы мы могли решать при тесном научном сотрудничестве с учеными Франции, группу которых возглавил профессор К. Вуазен. Они внесли большой вклад в разработку этой проблемы. Другой причиной, побудившей обобщить материал, является его обширность и необходимость провести анализ полученных данных. Однако научное знание бесконечно, и возникает необходимость поставить новые вопросы для научного изучения, к которым относятся, например, исследования онкогенов, поэтому монографический труд ставит новые научные задачи, сконцентрированные в области ранней диагностики рака легких.
Академик РАМН профессор А. Г. Чучалин
