Стадийность морфогенеза радиационного рака легкого - патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на чаэс
Развивается ли радиационный рак легкого de novo или через стадию предраковых изменений, отвечают две теории — скачкообразной и стадийной трансформации. В соответствии с теорией скачкообразной трансформации Н. Ribbert, М. Borst и В. Fischer (1914) опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей, о чем свидетельствуют данные экспериментального вирусного канцерогенеза, а также разнообразные клинические наблюдения. Теоретически возможность скачкообразного развития опухоли подтверждается существованием одноступенчатой модели вирусного канцерогенеза. В подавляющем же большинстве экспериментальных моделей опухолей речь идет о многоступенчатом развитии опухолей.
Теория стадийной трансформации при опухолевом росте была разработана отечественным ученым онкологом-экспериментатором Л. М. Шабадом (1968), который одним из первых высказывался о решающем значении мутации соматических клеток в происхождении злокачественных опухолей.
В 60-х годах, изучая экспериментальный канцерогенез в различных органах, он предложил выделять четыре стадии в морфогенезе злокачественных опухолей, три из которых относятся к предопухолевым процессам: 1) очаговая гиперплазия, 2) диффузная гиперплазия, 3) доброкачественная опухоль, 4) злокачественная опухоль.
В настоящее время расшифрованы и уточнены стадии морфогенеза рака легкого, среди них выделяют, 1) стадию предопухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии- 2) стадию неинвазивной опухоли (рак на месте)- 3) стадию инвазивного роста опухоли- 4) стадию метастазирования.
Предопухолевая дисплазия характеризуется развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах. Основными морфологическими критериями диспластических процессов считают появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме же очагов дисплазии регистрируются изменения состава экстрацеллюлярного матрикса, появление клеточного инфильтрата, фибробластическая реакция и др. При дисплазии эпителия обнаруживаются полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигуры митозов не только в базальных отделах, утолщается базальная мембрана, накапливаются определенные типы коллагенов и появляются лимфоидные инфильтраты. В случае предлейкоза происходит увеличение бластных клеток до 9%. Помимо стереотипных проявлений дисплазии как предопухолевого процесса, в разных органах и тканях имеются и свои специфические черты, о чем говорится в соответствующих лекциях в частном курсе патологической анатомии.
В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне предшествующей гиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Однако в ряде случаев дисплазия сочетается с атрофией ткани, как это бывает при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, а также при циррозе печени. Сочетание дисплазии и атрофии не случайно, так как и тот и другой процессы имеют общие генетические механизмы, в которых участвуют ряд клеточных онкогенов, ген-супрессор р53 и др. В одних ситуациях активация данных генов приводит к апоптозу и атрофии без или в сочетании с дисплазией, в других — к пролиферации также без или в сочетании с дисплазией.
На стадии дисплазии регистрируются перестройки в работе онкопротеинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезивных молекул как методами иммуногистохимии, так и молекулярной биологии. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними признаками для диагностики предопухолевых изменений.
В крупных бронхах названные процессы развиваются при попадании канцерогенов с вдыхаемым воздухом, что приводит к повреждению мукоцилиарного барьера, оголению клеток базального слоя, которые не снабжены ресничками, как реснитчатые клетки, не могут продуцировать слизь, как это происходит в бокаловидных клетках в ответ на повреждение. Единственные возможные способы реакции базальных клеток на повреждение — это их гибель или размножение. Последнее происходит в условиях инкорпорации канцерогенного агента, что приводит к плоскоклеточной метаплазии, дисплазии и злокачественной трансформации. Описанные механизмы имеют большое значение для возникновения рака легкого крупных бронхов.
В мелкие бронхи, бронхиолы и альвеолы канцерогенные агенты могут попадать не только с вдыхаемым воздухом, но и приноситься с кровью и лимфой. Однако, вероятно, концентрации поступаемых таким образом в легкие канцерогенных агентов бывают недостаточными для индукции процессов малигнизации. Это подтверждается данными эксперимента и клиническими наблюдениями. Необходимы дополнительные условия, способствующие концентрации канцерогенов. Такими условиями являются наличие хронического воспаления и пневмосклероза, благоприятствующие также и нарушению иммунологического контроля за появлением мутированных клеток, нарушениям межклеточных регуляторных взаимодействий. Показано, что наибольшее значение для развития рака легкого имеют &ldquo-декомпенсированное&rdquo- хроническое воспаление и пневмосклероз при туберкулезе, идиопатическом фиброзирующем альвеолите, в рубцах после перенесенного инфаркта легкого, вокруг инородных тел (&ldquo-рак в рубце&rdquo-). В очагах хронического воспаления и пневмосклероза возникают фокусы пролиферации эпителия бронхов, бронхиол и альвеол, состоящие из базальных, реснитчатых, слизистых клеток, клеток Клара, альвеоцитов 2 порядка. При прогрессировании процесса развиваются метаплазия и дисплазия бронхиального и бронхиолярного эпителия, очаги аденоматоза с атипией эпителиальных клеток и атипическая гиперплазия эпителия в овальных и щелевидных структурах в очагах пневмосклероза. Описанные изменения имеют большое значение для развития рака легкого мелких бронхов, бронхиол. Дискуссионным остается вопрос о возможности возникновения рака легкого из трансформированных альвеоцитов 2. Следует, однако, помнить о возможности развития рака легкого без предшествующих предраковых изменений de novo.
Стадия неинвазивной опухоли. Прогрессирование дисплазии связывается с дополнительными воздействиями, ведущими к последующим генетическим перестройкам и злокачественной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка, которая некоторое время делится, формируя узел (клон) из себе подобных клеток, питаясь за счет диффузии питательных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормальных тканей и не прорастая в них. На этой стадии опухолевый узел не имеет еще своих сосудов. Причина последнего неизвестна. Высказывается предположение, что это связано с малой массой опухоли, что ведет к недостаточной продукции факторов, стимулирующих ангиогенез и стромообразование в опухоли. Однако, по нашему мнению, представляется более верной точка зрения об отсутствии в неинвазивной опухоли определенных генных перестроек, которые необходимы для осуществления инвазивного роста.
В случае рака стадия роста опухоли &ldquo-самой в себе&rdquo- без разрушения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов называется стадией рака на месте — cancer in situ — и выделяется в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длительность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.
Стадия инвазивной опухоли. Она характеризуется появлением инфильтрирующего роста. В опухоли появляется развитая сосудистая сеть, строма, выраженная в различной степени, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счет прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками.
Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствует уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и др. и, наоборот, усиления экспрессии других, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.
Стадия метастазирования — заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.
Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы. В процессе метастазирования опухолевая клетка должна обладать определенными качествами, позволяющими ей: проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов)- отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших групп клеток- сохранять жизнеспособность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты- мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определенных органах- осуществлять инвазию микрососудов и расти на новом месте в новом окружении.
Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа: 1) формирование метастатического опухолевого субклона, 2) инвазия в просвет сосуда, 3) циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке), 4) оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.
Процесс метастазирования начинается с появления метастатического субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего происходит потеря межклеточных контактов и появляется способность к передвижению. Затем опухолевые клетки мигрируют через экстрацеллюлярный матрикс, прикрепляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют ее протеолиз за счет выделения коллагеназ, катепсина эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (супрессия адгезивных молекул семейства САМ), отделяться как от опухолевого пласта, так и от эндотелия сосуда. На следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элиминации клетками иммунной системы и действия неспецифических факторов защиты. На заключительном этапе происходит взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием венул за счет &ldquo-homing&rdquo- рецепторов и CD44 молекул, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.
