Желудок, его морфология и функции - язвенная болезнь желудка
ГЛАВА 1
ЖЕЛУДОК, ЕГО МОРФОЛОГИЯ И ФУНКЦИИ
Желудок (ventriculus, gaster) — орган пищеварительного аппарата, расположенный между пищеводом и двенадцатиперстной кишкой. Наличие в нем мышечной и слизистой оболочек, замыкающих устройств и главных желез желудка обеспечивает накопление пищи, первоначальное ее переваривание и частичное всасывание.
Входное отверстие желудка называется кардиальным (ostium cardiacum), выходное отверстие — привратниковым (ostium pyloricum). Желудок имеет переднюю и заднюю стенки, переходящие одна в другую. Верхний край желудка короткий и, благодаря вогнутости, образует малую кривизну (curvatura minor), нижний край длинный, образует большую кривизну (curvatura major).
Желудок делится на 4 части: кардиальную (pars cardiaca), примыкающую ко входу- привратниковую, или пилорическую (pars pilorica), примыкающую к выходу- тело желудка (corpus ventriculi) — среднюю часть, лежащую между описанными выше частями- дно желудка (fundus ventriculi), расположенное кверху и влево от кардиальной части. Привратниковая часть подразделяется на привратниковую пещеру (antrum pyloricum) и на собственно канал привратника (canalis pyloricus). Привратник с внешней стороны имеет перетяжку, соответствующую изнутри сфинктеру привратника —m. sphincter pylori (С. С. Михайлов, 1978).
Форма желудка непостоянна и зависит от количества содержимого, функционального состояния, положения тела и т. д. Длина желудка при средней степени наполнения — 14—30 см, ширина — 10—16 см. Длина малой кривизны —от 10 до 25 см, большой кривизны — от 33 до 62 см. Емкость желудка — от 1,5 до 2,5 л. Пищевод впадает в желудок под утлом, вследствие этого образуется кардиальная вырезка. Соответственно кардиальной вырезке со стороны слизистой оболочки расположена кардиальная складка, образующая запирательное устройство, которое называется клапаном Губарева. Сокращение желудка сопровождается закрытием кардиального отверстия этим клапаном. Вопрос о наличии кардиального сфинктера остается дискуссионным (С. С. Михайлов,
В области дна желудка слизистая оболочка имеет крупные извилистые косые складки, в области малой кривизны — продольные складки. Канал привратника имеет длину до 6 см. На границе с двенадцатиперстной кишкой находится отверстие привратника, вокруг которого расположен сфинктер. На крае мышечного кольца привратника слизистая оболочка образует валикообразную складку, выступающую в просвет двенадцатиперстной кишки. Эта заслонка закрывается при наполнении луковицы, что предотвращает регургитацию содержимого в желудок.
Связки желудка — печеночно-желудочная, желудочно-ободочная, желудочно-селезеночная, желудочно-диафрагмальная, желудочно-поджелудочная образуются из двух или одного листка брюшины.
Желудок расположен в верхнем отделе брюшной полости. Малая кривизна желудка находится кверху и вправо, большая — книзу и влево. На переднюю брюшную стенку желудок проецируется в надчревной и пупочной областях. Основная часть желудка расположена слева от срединной линии. В зависимости от наклона продольной оси желудка различают вертикальное, косое и горизонтальное положения.
Спереди желудка находится преджелудочная, сзади — сальниковая сумки. Передняя стенка желудка соприкасается с диафрагмой, передней брюшной стенкой и нижней поверхностью печени. Задняя стенка граничит с поджелудочной железой, аортой, селезенкой и левой почкой, надпочечником и поперечной ободочной кишкой.
Кровоснабжение желудка осуществляется за счет чревного ствола и его ветвей артериями: левой и правой желудочными, правой и левой желудочно-сальниковыми артериями и короткими желудочными артериями. Артерии образуют между собой множественные анастомозы. Вены желудка—левая и правая желудочная, левая и правая желудочно-сальниковая и короткие желудочные вены — впадают в ветви, являющиеся притоками воротной вены.
Отток лимфы от желудка происходит к левым и правым желудочным, панкреатоселезеночным, привратниковым, печеночным лимфоузлам. Из регионарных лимфоузлов лимфа идет в чревные лимфатические узлы.
Иннервация желудка осуществляется интрамуральными нервными сплетениями (подслизистым, межмышечным и подсерозным), которые образуются скоплением парасимпатических нервных клеток, ветвями блуждающего и симпатического нервов. Симпатические и парасимпатические волокна подходят к желудку в составе периартериальных нервных сплетений — желудочного, селезеночного и печеночного. Чувствительная иннервация желудка осуществляется за счет спинномозговых нервов (Fhv —Еiii), которые образуют в его стенке разнообразные рецепторы (С. С. Михайлов, 1978).
В настоящее время можно говорить о четырех идентифицированных нервных путях контроля — симпатическом, адренергическом (адреналин, норадреналин)- парасимпатическом, холинергическом (ацетилхолин)- пептидергическом (нейрогормоны или нейротрансмиттеры, выделяющиеся окончаниями пептидергических нервов)- пуринергическом — медиаторы аденозин и АТФ (В. Т. Ивашкин и соавт., 1987).
Рентгенологически определяемый желудок здорового человека, заполненный контрастным веществом, при исследовании в прямой проекции наиболее часто встречается в виде крючка или рога. В боковой проекции рентгенологически желудок имеет форму цилиндрической тени. В норме нижняя граница желудка у мужчин находится на 2—3 см, а у женщин — на 3—4 см выше гребня подвздошной кости. Несмотря на существование нескольких номенклатур, в клинической практике рентгенологи пользуются сводными терминами из разных номенклатур: «свод желудка», «кардиальная часть» (супра- и субкардиальная), «тело желудка», «передняя и задняя стенки», «астральный, препилорический отдел», «привратник», «пилорический канал», «большая и малая кривизна» (С. С. Михайлов, 1978).
Рельеф желудка разнообразен и изменчив. У малой кривизны и в антральном отделе преобладают продольные складки. Контуры этих складок в норме линейные. Контуры большой кривизны неровные и фестончатые, что обусловлено переходом складок с задней стенки на переднюю. В области свода рельеф желудка имеет сложный рисунок, который образуют продольные и поперечные складки. Рельеф слизистой оболочки желудка зависит от тонуса желудка, состояния нервной системы и многих других факторов.
Стенка желудка состоит из слизистой, мышечной и серозной оболочек и подслизистой основы. Слизистая оболочка желудка (СОЖ) состоит из однослойного цилиндрического эпителия, собственного слоя, представляющего собой рыхлую, неоформленную соединительную ткань, и мышечной пластинки. Клетки эпителия вырабатывают мукоидный секрет, содержащий преимущественно защитные белки слизи по отношению к СОЖ.
Поверхность СОЖ содержит складки, желудочные поля, желудочные ямки. Желудочные поля исчерчены мелкими ворсинчатыми складками, между ними находятся желудочные ямки, в которые открываются протоки главных желез желудка.
Собственный слой СОЖ состоит из рыхлой волокнистой ткани, в которой находится большое количество фибробластов, лейкоцитов, лимфоцитов, лаброцитов (мастоцитов, тучных клеток). В собственном слое СОЖ проходят трубчатые желудочные железы. В зависимости от отдела желудка различают главные железы (в теле), кардиальные и пилорические, которые имеют определенные различия как по строению, так и по клеточному составу. Собственно желудочные, или главные, железы расположены в дне и теле желудка и в привратниковой пещере. Длина их около 0,65 мм, диаметр — 30—50 мкм. Главная железа желудка, имеет шейку, тело и дно (Л. И. Аруин, 1978).
В главных железах находятся главные клетки, продуцирующие пепсиноген, хемозин, париетальные клетки, продуцирующие хлористоводородную кислоту, внутренний фактор Кастла, мукоидные добавочные клетки, продуцирующие мукоидный секрет, представленный в основном кислыми гликозамингликанами. Это молодые и недифференцированные клетки, дающие начало всем видам клеток железы — мукоидным, клеткам покровного эпителия, главным, париетальным (G. V. Roher, 1974). В главной железе желудка находятся также различные эндокринные клетки: гастринпродуцирующие G-клетки, ECL-клетки, продуцирующие серотонин и гистамин, Д-клетки, продуцирующие соматостатин, и другие виды. В шеечном отделе железы находятся молодые клетки — главные, добавочные, париетальные, клетки смешанного характера, еще не закончившие свою дифференциацию. По мере созревания молодые клетки превращаются в мукоциты поверхностного эпителия и поднимаются вверх. Зрелые главные, париетальные и эндокринные клетки перемещаются вниз, в тело железы, где выполняют свои функции. По мере старения эти клетки опускаются на дно железы, где за счет активации лизосомальной системы обеспечиваются катаболические и некробиотические процессы и клетки погибают, т. е. происходит их физиологическое отмирание.
Пилорические железы имеют более извитой вид, содержат больше эндокринных клеток, особенно гастриноцитов, в их составе находятся также бокаловидные клетки, вырабатывающие слизистые белки — мукопротеины и дипептидазы. Клетками кардиальных желез продуцируются в основном мукоид и дипептидазы.
Мышечная оболочка желудка образована тремя слоями гладких мышц — продольными, круговыми и косыми.
Серозная оболочка образует наружный покров желудка, состоит из рыхлой соединительнотканной основы и мезотелия.
Поскольку в области тела желудка находятся главные железы желудка, вырабатывающие основные ингредиенты желудочного сока—пепсин, хлористоводородную кислоту и муцин, которые можно разделить на агрессивные и защитные, остановимся более подробно на морфологическом (гистохимическом и гистоэнзимологическом), а также электронно-микроскопическом исследовании слизистой оболочки тела желудка у здоровых.
Гастробиопсия в настоящее время широко используется как дополнительный метод диагностики хронических заболеваний желудка, поскольку исследование биопсийного материала дает возможность объективно оценить морфологическую картину СОЖ. Гистохимическому описанию СОЖ посвящен раздел в обзоре JI. И. Аруина (1969), исследования Ф. М. Шапиро, В. М. Шалыгина (1968), П. Ф. Крышеня, Ю. В. Пругло (1976). При гистохимическом исследовании материала биопсий нейтральные гликозамингликаны (мукополисахариды) выявляются в поверхностном эпителии СОЖ. Большое количество ШИК-позитивного материала содержится в ямочном эпителии, где секрет занимает почти всю цитоплазму. В добавочных клетках нейтральные гликозамингликаны располагаются в супрануклеарном отделе.
Эпителий кардиальных и пилорических желез дает диффузную ШИК-реакцию, менее интенсивную, чем в поверхностном и ямочном эпителии. В главных клетках видны единичные мелкие ШИК- положительные гранулы.
Кислые гликозамингликаны выявляются в эпителии шеечного отдела желез и у основания ямок, т. е. в местах расположения добавочных клеток.
Рибонуклеопротеиды в поверхностном эпителии содержатся в базальных отделах клеток и по полюсам ядер в ямочном эпителии. РНП распределяются аналогичным образом.
Наибольшее количество РНП выявляется в шеечных отделах желез. В добавочных клетках видны лишь единичные мелкие гранулы РНП. В париетальных клетках РНП не определяются. Больше всего РНП в цитоплазме главных клеток. В пилорических и кардиальных железах рибонуклеопротеиды не определяются.
Изучение распределения липидов и гликогена в СОЖ показало, что липиды сосредоточены в основном в цитоплазме париетальных клеток- в покровном ямочном эпителии, в главных и добавочных клетках их количество невелико. Гликоген локализуется в основном в цитоплазме главных клеток и в меньшей степени в покровном эпителии (Д. Г. Наливайко, 1974).
Гистохимические возможности при исследованиях COJK позволяют выявить различные типы эндокринных клеток (аргентофильные, энтерохромаффиноподобные, аргирофильные и т. д.), продуцирующие гистамин, гастрин, глюкагон и т. д. (М. С. Виноградова, И. М. Коростышевская, 1975).
В настоящее время в СОЖ определяются более 30 ферментов. В. Borhje и соавторы (1986) в результате исследования биоптатов СОЖ, взятых из различных участков желудка (малая и большая кривизна, тело и антральная часть) у 11 добровольцев (5 мужчин и 6 женщин в возрасте 21 года—52 лет), выявили, что активность таких ферментов, как лактаза, нейтральная глюкозидаза, щелочная фосфатаза (ЩФ), лейцин-р-нафталамидаза и 5-нуклеотидаза (ферменты мембран), а также 1М-ацетил-рО-глюкозаминидаза и кислая глюкуронидаза (лизосомальные ферменты), значительно варьировала в биоптатах СОЖ, взятых из различных областей желудка. Однако их активность в слизистой оболочке (СО) антральной части была существенно выше, чем в СО тела желудка. Активность у-глутамилтрансферазы, кислой фосфатазы (КФ) и митохондриального фермента МАО не зависела ни от области желудка, из которой брался биоптат, ни от соотношения белка и ДНК.
Считают, что выявленные изменения активности ферментов в антральной части желудка и его тела связаны с наличием как физиологических, так и гистологических различий между этими двумя отделами. Согласно данным А. К. Агеева (1969), Л. И. Аруина (.1969), ЩФ выявляется только в стенке (эндотелии) капилляров и мелких сосудов, располагающихся в слизистой, а иногда и в подслизистой оболочках желудка. Однако В. Borkje и соавторы (1986) относят ЩФ к ферментам мембран.
Магнийзависимая аденозинтрифосфатаза (АТФ-аза) выявляется в гладких мышечных волокнах и стенке капилляров. Реакция на аминопептидазу в СОЖ обычно невыразительная, определяется в мышечном слое и в отдельных клетках и, как полагает JI. И. Аруин (1969), эти ферменты появляются лишь в участках интестинальной метаплазии СОЖ.
Желудок относится к органам, богатым КФ, активность которых обнаруживается в эпителии СО всех его отделов и в гистиоцитах и макрофагах его стенки. Более высокая фосфатазная активность наблюдается обычно в более глубоких отделах СОЖ (А. К Агеев, 1969), что, вероятно, можно объяснить явлениями гиперкатаболизма в отмирающих клетках дна желез. Максимальная активность КФ, как и неспецифической эстеразы, выявляется в главных клетках (Л. С. Аруин, 1969- П. Ф. Крышень, Ю. В. Пругло, 1976). Также распределяется активность 5-нуклеотидазы. Последняя видна также в гладких мышечных волокнах и в стенках кровеносных сосудов. Активность тиаминпирофосфатазы умеренно выражена в париетальных и слабо — в главных, а также в гладких мышечных волокнах. Лизосомальный фермент арилсульфатаза (АрС) выявляется в,СОЖ (И. И. Дегтярева и соавт., 1985) и обнаруживается в местах, аналогичных КФ- В СОЖ выявляется также активность лизосомальных ферментов дезоксирибонуклеазы (ДНК-азы) и рибонуклеазы (РНК-азы).
Окислительно-восстановительные ферменты имеют иную локализацию. НАД- и НАДФ-диафоразы, сукцинат-, малат-, лактатдегидрогеназы (СДГ, МДГ, ЛДГ),-цитохромоксидазы (ЦХО), глюкозо-6-фосфат, а-глицерофосфат, алкогольдегидрогеназы дают положительную реакцию в париетальных, слабоположительную — в главных и некоторых шеечных клетках (Л. И. Аруин, 1969- П. ФКрышень, Ю. П. Пругло, 1976). В остальных элементах активность ферментов низкая. Высокое содержание окислительно- восстановительных ферментов в париетальных клетках связано с огромным количеством энергии, необходимой для синтеза НС1. Источником энергии служит АТФ, которая образуется при окислительном фосфорилировании в цикле трикарбоновых кислот и в дыхательной цепи митохондрий. В этом цикле участвуют СДГ, НАД-, НАДФ-диафоразы и другие ферменты. Существует мнение (Л. -И. Аруин, 1969), что НС1 вырабатывается при окислении пировиноградной кислоты в молочную, а этот процесс, как известно, катализируется ЛДГ. Таким образом, по реакции на окислительно-восстановительные процессы можно судить о функциональной активности париетальных клеток. Определять активность липазы в СОЖ целесообразно при некоторых патологических состояниях, так как ее активность в СОЖ здоровых не выразительна.
Субмикроскопической организации клеток и неклеточных структур слизистой оболочки желудка здоровых людей посвящено значительное количество исследований. Трудности прижизненного взятия материала для исследования обусловливают неполноту знаний о субмикроскопическом строении СОЖ здоровых (А. У. Седар, 1967- Л. И. Аруин, 1969- К- А. Зуфаров и др., 1969, 1971- В. Г. Шаров, 1971- W. Rubin и соавт., 1968- W. Rubin, 1972- J. Stachurd и соавт., 1981, и др.).
При выполнении собственных исследований (О. А. Хомутовский, И. И. Дегтярева, 1978) и изложении результатов было учтено, что элементы железистого аппарата желудка здоровых уже довольно подробно описаны (Л. И. Аруин, 1969- В. Г. Шаров, 1971, и др.). Поэтому в работе приведен лишь тот материал, который имеет элементы новизны. При проведении собственных исследований основное внимание уделялось изучению субмикроскопического строения клеток и неклеточных компонентов соединительной ткани, а также структур, расположенных в ней.
При анализе выполненных нами электронно-микроскопических исследований клеток СОЖ — покровного эпителия, добавочных, главных, париетальных, эндокринных — можно было прийти к выводу, что ультраструктура последних была совершенно идентичной описанной ранее (К. А. Зуфаров и соавт., 1969, 1971- Л. И. Аруин, В. Г. Шаров, 1973- К. И. Расулов и соавт., 1976- Н. F. Helander, 1962, 1969). При исследовании главных желез желудка здоровых людей мы использовали предложенный И. А. Морозовым (1976) подход к изучению тканей с быстрым клеточным обновлением на трех уровнях: генеративной зоны, тела и дна желез. Как и следовало ожидать, в зоне роста содержалось много молодых клеток, в теле, находились зрелые клеточные элементы, а в дне желез — старые клетки с признаками инволюции.
Мукоидные клетки, покровные и добавочные представляют собой обычные белоксекретирующие клетки и характеризуются большим количеством секреторных гранул, содержащих зрелый и незрелый мукоид и находящихся в апикальной части клетки, небольшим количеством митохондрий, гранулярной эндоплазматической сети и ядром, оттесненным мукоидными гранулами в сторону базальной мембраны. В этих клетках хорошо развит аппарат Гольджи.
Между продукцией мукоида — секрета поверхностного эпителия — и скоростью обновления существует обратная линейная связь. Чем выше скорость обновления, тем меньше успевает выработаться слизи. Поверхностный эпителий обновляется очень быстро. Каждую минуту с желудочных валиков в просвет отторгается почти полмиллиона клеток и столько же нарождается вновь и их замещает. Эпителиоциты, завершившие свой жизненный путь и подвергшиеся инволютивным изменениям, отторгаются в просвет желудка. Об интенсивности этого процесса можно судить по количеству ДНК в желудочном содержимом. Этот метод, разумеется, дает недостаточно полноценную информацию об отторжений эпителия. Содержание ДНК в просвете желудка определяют не только эпителиальные клетки, но и лейкоциты, лимфоциты и другие неэпителиальные клетки, которых особенно много при воспалительных процессах.
Перед началом экструзии клетки округляются, цитоплазма их становится аморфной. В клетках, уже утративших связь с пластом, но еще не покинувших его, обнаруживают разрушенную цитоплазму. На месте отторгшейся клетки образуется небольшая эрозия, имеющая в сканирующем электронном микроскопе вид розетки. Следует полагать, что такой дефект быстро закрывается за счет центростремительного движения окружающих эпителиоцитов, которое становится возможным благодаря пластичности их десмосомальных контактов (Л. И. Аруин, 1987).
Инволютивно измененные клетки могут разрушаться на месте, не покидая при этом эпителиальный пласт. Характерной особенностью таких клеток, которую можно выявить лишь с помощью сканирующего электронного микроскопа, является наличие апикальных эрозий. Такие клетки могут быть поглощены соседними. Доказательством фагоцитоза служит выявление в цитоплазме эпителиоцитов крупных лизосом, содержащих большое количество гранул мукоида, разрушенные ядра и цитоплазму. Клетки, завершившие свой жизненный цикл, могут подвергаться разрушению и фагоцитозу в области дна желез (фагоцитарной способностью обладают сами гландулоциты). Некроз и последующий фагоцитоз возможны не только в старых клетках, но и в молодых, расположенных в области шейки желез. Поглощают погибшие эпителиоциты также незрелые клетки. Этот механизм пока мало изучен, однако он имеет, по-видимому, важное биологическое значение: таким путем могут удаляться избыточно пролиферирующие эпителиоциты (S. Famura, Н. Fujita, 1983).
Париетальные клетки характеризуются значительным количеством митохондрий с большим числом крист, хорошо развитой гладкой эндоплазматической сетью и внутриклеточным канальцем, на поверхности которого находятся микроворсинки.
РНК-содержащие структуры, как правило, в париетальных клетках не выявляются, свободные рибосомы имеются лишь в молодых париетальных клетках, в которых еще не закончились пластические процессы. Аппарат Гольджи в париетальных клетках представлен системой хорошо развитых цистерн.
Морфометрический анализ ультраструктуры париетальных клеток показал, что она во многом определяется тем положением, которое занимает клетка в железе (И. А. Морозов, 1977). Признаки, характеризующие секреторную активность (площадь митохондрий и их крист, уровень развития микроворсинок и коэффициент объема тубуловезикул), больше всего выражены в париетальных клетках, расположенных на глубине 400—500 мкм. Это наиболее дифференцированные клетки. В клетках, лежащих вблизи генеративной зоны, наивысшего развития достигает эндоплазматическая сеть, а тубуловезикул еще очень мало. Здесь особенно велика поверхность мембран и степень расширения цистерн. В париетальных клетках, расположенных вблизи дна главных желез, в отличие от всех других, очень много лизосом и цитосегресом. Эти признаки отражают процессы инволюции.
Особенности тонкого строения париетальных клеток позволяют считать, что появляются они из клеток—предшественников генеративной зоны, мигрируют в глубь железы, проходя при этом стадии дифференциации и инволюции (Л. Й. Аруин, 1987).
Париетальные клетки могут обновляться двумя путями. Первый и основной путь — это дифференцировка из клеток-предшественников или из коммитированных потомков стволовых клеток. Второй путь — самообновление, ему принадлежит значительно меньшая роль в поддержании стационарного состояния популяции.
Место и механизм отторжения париетальных клеток, закончивших свой жизненный цикл, неизвестны (как, впрочем, они неизвестны и для остальных гландулоцитов желудка).Судя по тому, что клетки с наиболее выраженными инволютивными изменениями Располагаются вблизи дна желез, можно предположить, что здесь и находится зона экструзии. Однако увидеть этот процесс пока никому не удавалось. Нет и описания картины аутофагик ,(Л- И. Аруин, 1987).
Главные клетки расположены в области дна и тела фундальных желез. Структура и гистохимические свойства обеспечивают их функцию — синтез и секрецию пепсиногена. Это типичные белок- синтезирующие клетки. В них хорошо развиты зернистая эндоплазматическая сеть и пластинчатый комплекс, много РНК, в надъядерной зоне — зимогенные гранулы, митохондрии (рис. 1).
В настоящее время отвергается мнение, что главные клетки — клетки. стационарные, не подвергающиеся обновлению. Они, несомненно, обновляются, но о путях их обновления единого представления в литературе нет. Имеются данные в пользу как деления главных клеток, так и дифференциации их из недифференцированных клеток или из слизистых клеток шеек желез (Л. И. Аруин, 1987).
Эндокринные клетки, определяемые в слизистой оболочке желудка, характеризуются наличием электронно-плотных или опустошенных гранул различной формы в зависимости от типа клетки, определенного количества небольшого размера митохондрий, плотно упакованных кристами, центрально расположенного ядра, умеренного количества свободных рибосом и цистерн гранулярной эндоплазматической сети. Из 18 известных в настоящее время эндокринных клеток пищеварительной системы в желудке расположено 10: А — клетки, вырабатывающие глюкагон, D — соматостатин, ECL — серотонин, гистамин, G — гастрин, РР — панкреатический полипептид, Т — пептид, обладающий G-терминальной иммунореактивностью гастрина, а также Р- и Х-клетки, функция которых у человека неизвестна (Л. И. Аруин, 1987). С. Г. Хомерики, И. А, Морозов (1986) описали А-подобные клетки в слизистой оболочке желудка как вероятный источник простагландинов.
Сведения о происхождении и путях миграции эндокринных клеток противоречивы. Концепция, предложенная Е. A. Pearse (1968), об APUD (диффузной нейроэндокринной системе) исходит из того, что все апудоциты образуются из нервного гребешка. Однако есть много доказательств в пользу того, что во взрослом организме эндокринные клетки — производные эндодермы и образуются из тех же стволовых клеток, что и весь эпителий пищеварительной системы.
Часть эндокринных клеток способна к самообновлению. С помощью иммуноморфологических методик можно идентифицировать различные типы эндокринных клеток.
В определенной степени данные об ультраструктурной организации СОЖ человека дополнены результатами, полученными в эксперименте (Н. F. Helander, 1962, 1969, 1974- A. F. Carvalheira и соавт., 1968- М. Matsuchi, S. Harumi, 1970- С. Capella и соавт., 1971- G. Vasallo и соавт., 1971- W. Rubin и соавт., 1971- R. Hahanson, 1972- G. Hubner, 1972- G. Bussolafi, C. Lillinbridge и соавт.,
Рис. 1. Участки главных клеток после проведения гистохимической реакции на кислые мукополисахариды. Рутений положительный компонент входит в состав примембранных слоев. На поверхности мембран секреторных гранул осадка нет. ХЗб 750
1973- S. Jto, 1974- Н. F. Helander, В. F. Hirachowitz, 1974- G. Lefrane, 1974).
Уточнение нервно-трофических нарушений, лежащих в основе этиологии язвенной болезни, невозможно без детального изучения структур в СОЖ здоровых, участвующих в регуляции процесса обмена между клеточными компонентами железистого аппарата и кровью.
К структурам, участвующим в регуляции обмена на уровне капилляр — клетка, следует отнести окончания симпатических и Парасимпатических нервных волокон, аксоангиальные синапсы и клетки, выделяющие биологически активные вещества, например тучные (лаброциты).
Первые структуры стационарные, вторые — подвижные. Активность и первой, и второй систем сосудистой регуляции зависит от общего тонуса нейроэндокринной системы и местных условий — Уровня обменных процессов в самой СО.
Отмеченное выше может обусловить не только функциональные, но и структурные особенности капиллярной системы СОЖ. В этой связи, а также учитывая то что ультраструктура капилляров СОЖ человека изучена крайне недостаточно, следует несколько подробнее рассмотреть этот вопрос на основании данных собственных исследований.
В соединительнотканных прослойках между железами обнаружены артериальные и венозные отделы капилляров (рис. 2, 3).
Рис. 2. Артериальный отдел капилляра закрытого типа. ПК —полость капилляра. Я — ядро эпителиальной клетки. Пв — пиноцитозные вакуоли, БС — базальный слой капилляра. х30 000
Видео: Желудок
Артериальные капилляры были с закрытыми и открытыми просветами. Ядра эндотелиальных клеток заметно варьировали по содержанию плотных компонентов. В закрытых капиллярах (см. рис. 3) плотность нуклеоплазмы ядер была высокой за счет большого количества рибонуклеопротеидных гранул и хроматина, имевших тенденцию концентрироваться по периферии. Контуры таких ядер были извилистыми, узкое перинуклеарное пространство ограничено мембраной, почти не несущей на наружной поверхности рибосом.
Рис. 3. Артериальный отдел капилляра открытого типа после проведения гистохимической реакции для выявления кислых гликозамингликанов
Мембраны гранулярного ретикулума в цитоплазме эндотелиальных клеток встречались лишь изредка, рибосомы и полисомы располагались в матриксе цитоплазмы в основном свободно. Структуры, образованные гладкими мембранами (канальцы и микропиноцитазные пузырьки), содержались в цитоплазме на околоядерных участках и в отростках эндотелиальных клеток в большом количестве. Микропиноцитозные пузырьки располагались преимущественно в базальных участках клеток. Несмотря на извилистость люминальной поверхности эндотелия, количество выростов, обращенных в просвет капилляров, было невелико. Ширина субэндотелиального пространства на срезе одного и того же капилляра варьировала от плотного прилегания базального слоя до широких просветов (около 500 А). Ширина базального слоя в этих случаях также была непостоянной — от 400 до 1000 А. Наружные и внутренние поверхности базальных слоев были менее плотными, чем центральные участки. Базальный слой состоял из фибриллярных компонентов и аморфного вещества. Лизосомы, встречающиеся во всех видах клеток, как в гландулоцитах, так и в эндотелиальных и соединительнотканных клетках с наружной и внутренней
сторон имели рутенийположительный компонент, указывающий на то, что мембрана лизосомы надежно защищена слоем кислых гликозамингликанов, предотвращающих выход лизосомальных гидролаз в цитозоль.
На препаратах, обработанных рутениевым красным (см. рис. 2), видно, что фибриллы, с учетом рутенийположительного слоя, имели 50—60 А в диаметре. Диаметр светлого слоя составлял около 30 А. Если рутений в глубь фибриллы не проникает, то можно считать, что толщина фибриллы в этом случае составляет около 30 А, а общая толщина двух рутенийположительных слоев на ее поверхности — около 30 А. Фибриллы располагались в базальном слое без определенной закономерности. На отдельных участках и фибриллы, и рутенийположительный компонент не определялись. Такие участки, как правило, располагались вблизи поверхности эндотелия и на стыках его отростков. Наружная и обращенная в просвет капилляра поверхности мембран эндотелиальных клеток были покрыты рутенийположительным слоем толщиной 60— 120 А. Причем наружные контуры примембрэнного слоя были размыты.
В состав примембранного слоя гликокаликса входили фибриллы, размеры которых были почти такими же, как у входящих в состав базального слоя. Минимальная толщина примембранного слоя (гликокаликса) составляла 60 А, т. е. равнялась толщине одной фибриллы вместе с ее рутенийположительным слоем. На отдельных участках примембранного слоя имелись очаги просветления, в которых фибриллярные компоненты не определялись (возможно, подвергались деполимеризации).
Часто были видны контакты между отростками эндотелия, которые можно трактовать так же, как фенестры. Между концами отростков содержится только рутенийположительный слой толщиной около 120 А. Это позволяет считать, что он образовался в результате слияния двух примембранных слоев. Оказалось, что рутенийположительный материал выполняет промежутки между отростками эндотелия. Этот же компонент выстилает и внутренние поверхности пиноцитозных пузырьков. На основании полученных данных можно утверждать, что все мембраны эндотелия и перицитов покрыты рутенийположительным слоем (гликокаликсом) толщиной около 60 А.
Вблизи капилляров обычно располагаются перициты, являющиеся промежуточным звеном в передаче нервного импульса с нервных терминалей на эндотелий капилляров (В. А. Шахламов, 1971). Перициты еще не на всех участках окружены базальным слоем, однако их отростки уже достигли наружной поверхности эндотелия.
На рис. 4 представлен сложный аксосоматический контакт между перицитом и окончаниями симпатических аксонов, проникших через базальный слой к поверхности клетки.
Рис. 4. Молодые перициты, располагающиеся вокруг капилляра.
Стрелкой указав отросток перицита, контактирующий с эндотелием капилляра. Х20 000
Нервные окончания содержат светлые пузырьки (холинергические) и плотные гранулы (адренергические). На поверхности перицита оканчиваются три терминала, окруженные почти со всех сторон выростами цитоплазмы. Электронная плотность пре- и постсинаптических мембран на большом протяжении повышена. Анализ субмикроскопической организации таких аксоангиальных синапсов позволяет предположить, что влияние нервных окончаний на капилляры в этих случаях осуществляется путем транспорта медиатора светлых
пузырьков и содержимого гранул в цитоплазму перицита, где происходит их дезагрегация. Не исключено, что медиаторы могут поступать в перициты уже в виде макромолекулярных компонентов, а затем по отросткам перицитов достигать поверхности эндотелия капилляров. В таких случаях плотные компоненты (катехоламины) гранул, по-видимому, необходимы для осуществления инкреции нервными окончаниями. В пользу последнего предположения свидетельствует наличие в окончаниях контуров опустошенных гранул, отличающихся от светлых пузырьков большими размерами. Следует отметить, что даже расположенные рядом с капиллярами нервные окончания не лишены посредников (перицитов). Нервное окончание может либо контактировать с отростком перицита, либо охватываться отростком перицита со всех сторон. Весь этот структурный комплекс окружен базальным слоем.
Строение венозных отделов капилляров отличается от артериальных шириной просвета (он почти вдвое больше), длиной зндотелиальных отростков, обращенных в просвет (они больше и чаще расположены), толщиной эндотелиальной выстилки (она значительно тоньше) и большой плотностью компонентов плазмы крови.
Таким образом, капилляры, располагающиеся у основания железистого аппарата СОЖ человека, не имеют существенных структурных отличий от капилляров других органов (скелетной и сердечной мышцы, нервной системы, толстой и тонкой кишки и др.). Установлено, что клетки эндотелия покрыты примембранным слоем, минимальная толщина которого не превышает 60 А. Этот рутенийположительный компонент также закрывает фенесты в эндотелии, цементирует стыки эндотелиальных отростков и входит в состав базальных слоев.
Структурными компонентами примембранного слоя являются аморфные вещества и фибриллы толщиной 30 А, окруженные аморфным слоем (30 А). По-видимому, на функционально активных участках рутенийположительные структуры могут деполимеризоваться.
В иннервации капилляров в качестве промежуточного звена участвуют перициты, через которые осуществляется транспорт медиаторов к эндотелию. Регулятором функции капилляров, по- видимому, являются также тучные клетки, в норме секретирующие активные вещества непосредственно в кровоток. Тучные клетки, несомненно, могут секретировать и в околокапиллярные пространства.
Вблизи капилляров располагаются камбиальные клетки фибробластического ряда — фиброциты (рис. 5) и фибробласты. В прослойках соединительной ткани вблизи капилляров, кроме фибробластов, могут находиться единичные гладкомышечные клетки.
Рис. 5. Прослойка соединительной ткани между железами. Видны фиброциты, капилляр, волокна. X375Q
лимфоциты, плазматические клетки и лаброциты, секретирующие гепарин и гистамин. Гранулы лаброцитов (рис. 6) окружены мембраной и различаются по строению компонентов секрета: содержимое бывает гомогенным, мелкогранулярным, слоистым, ламеллярным и кристаллическим. Можно предположить, что различия в строении секрета обусловлены не только сложностью его химического состава (в гранулах содержатся гистамин, гепарин, сульфатированные мукополисахариды, хондроитинсульфаты, гликуроновая кислота и основные белки), но и особенностями подготовки содержимого к секреции. Непосредственно перед секрецией содержимое гранул гомогенизируется. Если тучная клетка секретирует непосредственно в кровоток, она приближается к капилляру, ее примембранный слой сливается с базальным и процесс секреции в норме протекает, по-видимому, через клеточную мембрану.
Рис. 6. Гранулы тучной клетки. X70 000
Инкреторные гранулы к этому времени теряют мембрану, и их содержимое (уже бесструктурное) диффундирует через мембрану клетки, базальный слой, эндотелий в просвет капилляра. На последнем этапе, очевидно, и реализуется гепарин. Процесс созревания гранул лаброцитов может ускориться, и тогда в них превалируют электронно-плотные гранулы.
Плазмоциты в СОЖ здоровых людей обычно находятся в состоянии умеренной активности. Характерной особенностью строения плазматических клеток является большое ядро с хорошо развитым ядрышком и узкая полоска цитоплазмы, в которой находится значительное количество мембран шероховатой сети с большим количеством рибосом. В небольшом количестве также встречаются свободнолежащие РНК-содержащие структуры: рибосомы и полисомы, митохондрии плазматических клеток небольших размеров, электронно-плотные, аппарат Гольджи хорошо развит. В связи с тем, что в последние годы нарушению функции плазмоцитов придают большое значение при ряде заболеваний пищеварительного аппарата, остановимся более подробно на данных функциональной морфологии этих клеток.
Плазматические клетки в большом количестве обнаруживаются в СО пищеварительного аппарата как в норме, так и в патологических условиях. Интерес к функциональной морфологии плазматических клеток и их предшественников— лимфоцитов возрос после установления роли этих клеток в иммуногенезе как источника Ig Ig_. Поэтому большое внимание уделяется морфологической характеристике плазматических клеток как продуцентов антител.
Плазматические клетки располагаются свободно в СО собственно и строме ворсинок кишки, они практически не проникают в эпителий и обнаруживаются под эпителием крипт вблизи сосудов. Согласно современной теории, плазматические клетки являются потомками В-лимфоцитов и формируются под влиянием антигенного воздействия. Гистохимия и морфология плазматической клетки, включая ультраструктуру, позволяют рассматривать ее как одноклеточную белковую железу, ответственную за синтез и секрецию Ig Ig. Существует вполне обоснованное мнение, что мощный плазмоцитарный аппарат СОЖ пищеварительного аппарата,, секретируя большое количество антител, обеспечивает элиминацию продуктов метаболизма. Плазмоцитарный аппарат активизируется, подвергаясь непосредственному воздействию различных факторов: белков, полисахаридов, бактерий, вирусов (М. А. Виноградова и соавт., 1975). Плазматические клетки способны продуцировать при этом Ig Ig всех в настоящее время известных классов (F. Graffe, G. Heremans, 1966).
В норме местная продукция Ig Ig плазмоцитами СОЖ незначительна. Около 70—80% плазматических клеток собственной пластинки СО содержат IgA, 20—22% — IgM и около 4% — IgG.
Впервые присутствие в нормальной СОЖ человека клеток, содержащих Ig Ig с преобладанием IgA, было установлено в 70-х годах (F. Graffe, G. Heremans, 1966). Разработка и широкое внедрение в клиническую практику гастробиопсии послужило мощным стимулом для дальнейшего исследования функциональной морфологии плазматических клеток СО пищеварительного аппарата.
Этот этап изучения лимфоплазматической инфильтрации характеризовался применением иммуногистохимических методов исследования, что способствовало установлению следующих фактов (цит. по: Lotti и соавт., 1970):
а) наличие иммуноглобулинов в цитоплазме иммуноцитов СО (С. Rubin, W.Dobbins, 1965- F. Graffe, G. Heremans, 1966)-
б) соответствие между иммуногистохимической схемой СО, где преобладают клетки, содержащие IgA, и иммуноглобулиновым составом соответствующих секретов, где также явно преобладают rgA (F. В. Tomasi и соавт., 1965)-
в) возможность синтеза IgA in vitro клетками, находящимися в фрагментах СО органов пищеварительного аппарата человека-
г) отличие по ряду признаков молекулярной структуры IgA, содержащегося во внешних секретах, от структуры сывороточного IgA.
Обнаружение в СОЖ IgA-положительных клеток и явного преобладания IgA в экзокринной секреции позволило прийти к выводу, что IgA-положительные плазматические клетки обладают специфической функцией местного синтеза и секреции IgA.
В настоящее время механизм продукции антител плазматическими клетками изучен довольно подробно. По мере синтеза глобулинов к ним в области аппарата Гольджи присоединяется углеводный компонент, что считается «сигналом» для экскреции глобулинов. Одним из морфологических проявлений массового накопления в плазматических клетках секретируемого белка является образование русселевских телец (И. Б. Токин, 1971). Такие тельца в слизистой оболочке пищеварительного аппарата человека описаны многими авторами (Б. Г. Лисочкин, 1971, и др.).
В условиях напряженного иммуногенеза плазматические клетки начинают синтезировать большое количество секрета, который переполняет их цитоплазму, вызывая окклюзию аппарата Гольджи и зргоплазматической сети (И. Б. Токин, 1971). Цистерны эргоплазматической сети растягиваются уплотненным секретом, что наблюдается в электронном микроскопе, а в световом соответствует описанию фуксинофильных, или ШИК-позитивных, русселевских телец. Вещество этих телец состоит из белка и мукопротеинов и идентифицировано как гликопротеин из класса глобулинов (А. Н. Coons и соавт., 1955). Этот гликопротеин относится к антителам. После образования русселевских телец в плазматических клетках происходит распад с образованием очагов дезинтеграции русселевских телец (А. Н. Coons и соавт., 1968). Таким образом, русселевские тельца идентифицируют с антителами (Т. Авгатеаэ и соавт., 1970- П. М. Сапроненков, 1987).
Как известно, к основным функциям желудка относятся химическая и физическая обработка пищи, а также эвакуация химуса в тонкую кишку. Желудок принимает участие в экскреции продуктов метаболизма белка, а также в гемопоэзе, способствуя, благодаря синтезируемому париетальными клетками фактору Касла, усвоению цианокобаламина — витамина Bi2. Немаловажную роль играет желудок в водно-солевом обмене и поддержании постоянства рН крови.
Эпителий, выстилающий полость желудка и двенадцатиперстной кишки, транспортирует в просвет НСО3-. Эта секреция в совокупности со слоем слизистого геля защищает СО от самопереваривания кислотой и пепсином. При отсутствии кислоты Н СО3— появляется в просвете и его можно непосредственно определять как титруемое основание. Секреция Н СО3— в желудке составляет 2—10% от максимальной секреции кислоты- секреция обусловлена в основном обменом С1 на Н СО3- Секреция НСО3- в двенадцатиперстной кишке в 2—6 раз больше, чем в желудке- главный механизм этого процесса заключается в электронном транспорте НСО3~ через СО. В обеих тканях секреция уменьшается под влиянием антиметаболитов, карбоангидразы и биосинтеза простагландинов, а стимулируется глюкагоном, простагландином и низкой величиной рН в просвете. Однако желудок и двенадцатиперстная кишка не всегда одинаково реагируют на стимуляторы и ингибиторы, что весьма важно.
Накоплено достаточно данных, свидетельствующих о четких различиях в регуляции секреции НСО3- клетками желудка и двенадцатиперстной кишки (В. Т. Ивашкин и соавт., 1990). Так, секреция НСО3- в желудке стимулируется дибутирильной производной циклического гуанозинмонофосфата, холинергическими агонистами и холецистокинином, но подавляется норадреналином (агонистом а-адренорецепторов). В то же время агонисты адренорецепторов, дибутирильной производной циклического аденозинмонофосфата, ингибиторы фосфодиэстеразы и гастроингибирующий полипептид стимулируют секрецию НСО3~ в двенадцатиперстной кишке. Гистамин, гастрин и секретин не влияют ни на ту, ни на другую ткань. В норме содержимое желудка и проксимального отдела двенадцатиперстной кишки имеет кислую реакцию. В этих условиях НСО3- нейтрализуется вблизи поверхности СО, поддерживая тем самым значение рН среды у апикальной мембраны клеток приблизительно равным 7. Способность НСО3— в относительно небольших количествах защищать СО от воздействия кислоты обусловлена особыми свойствами покрывающего слоя слизи. Слизь секретируется в виде вязкоэластического геля и образует на поверхности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки тонкую непрерывную пленку. Этот слой представляет собой барьер, в котором ионы водорода (Н+) из просвета взаимодействуют с эпителиальным НСО3~, непроницаемым для пепсина и защищающим оболочку от механических повреждений. Исследование защитных свойств слизи показало, что ключевую роль играет поверхностный (функциональный) слой геля, а не находящиеся в просвете (растворимые) гликопротеиды. Покрывающий слизистую оболочку слой геля оказался тоньше, чем думали раньше- его толщина варьирует от 75 мкм в желудке лягушки до 200 мкм у человека. Под влиянием карбохолина и простагландина образованная слизь выделяется, и в результате слой слизи, выстилающий СО, утолщается. Ульцерогены мало влияют на толщину слоя геля, хотя некоторые из них тормозят биосинтез. Первым средством защиты слизистой оболочки желудка является нейтрализация Н+, однако при некоторых условиях, например, при рН <2 или после острого повреждения, важно действие других факторов, таких как внутриклеточная нейтрализация и реэпителизация. В проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки секреция НСО3- достаточна для полноценной нейтрализации Н+ даже при самых низких значениях рН, которые бывают в луковице двенадцатиперстной кишки (А. Гарнер и соавт., 1989).
Поверхностный эпителий и клетки шейки желез выделяют мукоидный секрет — желудочную слизь, богатый неорганическими компонентами: ионами кальция, натрия, калия, хлора, карбонила. Слизь имеет слабощелочную реакцию, структурно представлена гелем и защищает СОЖ от механического повреждения и химического воздействия собственных агрессивных факторов: желудочного сока — активного пепсина, хлористоводородной кислоты, а также других вредных факторов, попавших в желудок оральным путем. Секреция слизи стимулируется при раздражении СОЖ, блуждающего и чревного нервов, а также при удалении слизи. Впервые сведения о функции и механизмах выделения желудочной слизи были описаны И. П. Павловым (Г. Ф. Коротько, 1978).
Слизь, выполняющая защитную функцию, продуцируется в основном эгеителиоцитами (мукоцитами) покровно-ямочного эпителия, причем продуцируют слизь клетки покровного эпителия всех отделов желудка.
Слизь состоит из белка двух видов: вязкого, но водорастворимого, и нерастворимого. Например, слизь кардиального отдела желудка на 80% состоит из водонерастворимого слизистого геля и на 20% — из растворимой слизи (A. Allen, D. Snary, 1972). Структура вышеописанных двух видов слизи очень близка. В свою очередь, растворимая слизь содержит два компонента — высокомолекулярный мукопротеин А и низкомолекулярный мукопротеин В. Химический анализ указывает на полную идентичность обоих компонентов. Идентичность биосинтетических путей, а также тождественность химического состава указывают на то, что низкомолекулярный компонент В (молекулярная масса 1,1 -105) есть не что иное, как повторяющаяся субъединица высокомолекулярного компонента А — молекулярная масса 2-10® (В. Т. Ивашкин, 1981- В. Т. Ивашкин и соавт., 1990). Молекула мукопротеинового компонента представляет собой дискретный комплекс примерно из 18 субъединиц (A. Allen, D. Snary, 1972). Вязкость растворимой слизи определяется в основном высокомолекулярным компонентом А. Компонент В состоит из 4 субъединиц, которые между остатками цистеина соединены дисульфидными связями.
Компоненты А, включающие 18 субкомпонентов В, в свою очередь, образуют суперструктуру, состоящую из 4 компонентов А, соавт., 1970- D. Snary, A. Allen, 1972). Собственно слизистый гель образуется благодаря существующим межмолекулярным взаимодействиям этих суперструктур. Разрушение дисульфидных мостиков на 75 % снижает вязкость водорастворимой слизи. Таким образом, для сохранности и формирования геля необходимы сохранность дисульфидных связей и наличие мукопротеидного компонента А в концентрации свыше 5 мг/мл (В. Т. Ивашкин, 1981- В. Т. Ивашкин и соавт., 1990).
Растворы концентрированных солей, в частности желчи (дезоксихолат) и мочевины, денатурируют мукопротеин А и разрушают до 80 % геля. Нерастворимость водонерастворимой части слизи обеспечивается более сложными межмолекулярными взаимодействиями, чем описанные для водорастворимой части слизи (A. Allen, D. Snary, 1972).
У здорового человека мукоидный барьер СОЖ предохраняет ее и отделяет от желудочного содержимого. Желудочная слизь представляет собой своеобразное смазочное вещество, составляющее основу для защиты клеток СОЖ от химического и механического повреждения (В. И. Мосин, 1984). В процессе секреции хлористоводородной кислоты водородные ионы взаимодействуют с отрицательно заряженными группами муцина, что сопровождается снижением рН слизи. Желудочная слизь обладает определенной буферной емкостью: 40 мл 0,1 и. раствора хлористоводородной кислоты в 100 мл слизи снижает рН в ней с 7,5 до 3,5 (F. Hollander, 1938). При рН от 7 до 9 желудочная слизь обладает наименьшей вязкостью. По мере снижения рН слизи вязкость возрастает и при рН 5 достигает максимальных цифр. Дальнейшая диффузия водородных ионов и слизистый барьер желудка способствует снижению его рН. В дальнейшем происходит растворение слизи, которая легко отделяется с поверхности СОЖ, унося с собой одновременно ионы водорода, пепсин, а также другие протеиназы (В. Т. Ивашкин, 1981). Желудочная слизь способна адсорбировать на себе детергенты, такие, как желчные кислоты, ацетилсалициловая кислота и др. Предшественники слизи (небелковые компоненты и аминокислоты) поступают в мукоидную клетку из крови. Синтез белков слизи осуществляется на рибосомах шероховатого ретикулума. По цистернам эндоплазматической сети незрелый мукоид поступает в аппарат Гольджи, где соединяется с сахарами и «одевается» мембраной, образуя секреторные гранулы. В них по мере продвижения к апикальной мембране слизеобразующей клетки происходит окончательное «созревание» мукоида (Ч. Уэйли, 1978). Включение глюкозы, галактозы и N-ацетилглюкозамина в структуру гликопротеидов слизи происходит в шероховатой эндоплазматической сети и позже — в аппарате Гольджи и секреторных гранулах при воздействии ферментов группы гликозилтрансфераз (М. Neutra, с. P. Leblond, 1966- Ч. Уэйли, 1978). При помощи сульфатрансферазы и АТФ-сульфурилазы происходит сульфатирование белков слизи (К. W. Jand, 1973). Транспорт заключенного в гранулы предшественника муцина не тормозится ингибиторами белкового синтеза и блокаторами К+- и №+-зависимой АТФ-азы. Разобщитель окислительного фосфорилирования динитрофенол и блокатор транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий антимицин подавляют перенос гликопротеидов слизи в клетке за счет ингибирования синтеза АТФ (A. Allen, D. Snary, 1972). Угнетающим слизеобразование эффектом обладают также нестероидные противовоспалительные средства, такие, как индометацин и ацетилсалициловая кислота (Г. В. Цодиков, 1978). Транспорт секреторных гранул мукоидных клеток является АТФ-энергозависимым (В. Т. Ивашкин, 1981). Слизистые вещества из гранул поступают в полость желудка в результате экзоцитоза, т. с. взаимодействия апикальной цитоплазматической мембраны мукоцита и мембран секреторных гранул при активном участии ионов кальция (A. Allen, D. Snary, 1972).
Важная роль в защите СОЖ принадлежит внутриклеточной слизи, которая, в отличие от внеклеточной, содержит больше липидов, ковалентно связанных жирных кислот и углеводов (В. Т. Ивашкин и соавт., 1990).
Заслуживают внимания исследования, касающиеся влияния простагландинов на секрецию слизи мукоцитами желудка.
Простагландины — биологически активные вещества, представляющие собой по структуре циклические оксигенированные жирные кислоты с 20 атомами углерода, содержащие циклопентановое кольцо. В зависимости от структуры пятичленного кольца все простагландины разделяются на четыре группы — А, В, Е, F. В организме человека идентифицировано 14 естественных простагландинов. Степень насыщенности двойными связями в боковых петлях молекулы простагландинов обозначается цифрами (Pg, Ei и т. д.). Простагландины групп Е и F являются основными. Дегидрирование молекулы Pg Е ведет к образованию простагландина типа А и В. Источником простагландинов являются вводимые с пищей ненасыщенные жирные кислоты. Простагландины — вещества, обладающие высокой разнообразной биологической активностью, в противоположность гормонам действуют в месте их образования (Е. Н. Кочина, 1983). Слизистая оболочка желудка вырабатывает простагландины —Pg Е2 и Pg F2 в микросомальной фракции из арахидоновой кислоты (A. Peskar и соавт., 1980). Показано, что при местном и парентеральном введении Pg Е2 увеличивается выброс слизи в желудок и наблюдается восстановление активности биосинтетических ферментов, ингибированных нестероидными противовоспалительными анальгетиками. По всей видимости, это физиологический механизм защиты СОЖ от повреждений (М. Rees, S. Turnberg, 1982). Данные С. Z. Kauffman и соавторов (1980),
W. Domschke и соавторов (1977), M. Bickel, С. Z. Kauffman (1981) также подтверждают, что препараты Pg Е2 увеличивают содержание и толщину слоя в желудке растворимой слизи. Однако Pg Е2 увеличивают секрецию только той части слизи, которая находится в желудке, не изменяя уровень пристеночного нерастворимого ее слоя (В. И. МосиН, 1984). Считается, что основным механизмом действия простагландинов является их влияние на связанную с клеточной мембраной систему аденилатциклазы, участвующую в образовании цАМФ, активизирующей секретирующую функцию клеток желудка (Е. И. Кочина, 1983).
Главные клетки желудочных желез синтезируют группы проферментов, которые называются пепсиногенами. Пепсиногены делят на 8 фракций и на 2 иммунологические гетерогенные группы — пепсиноген Г и пепсиноген II (J. М. Samloff, 1971). Пепсиногены I вырабатываются в фундальной, а пепсиногены II — в антральной части желудка и проксимальной части двенадцатиперстной кишки. При активации пепсиногенов образуются проявляющие свою активность в кислой среде протеазы: пепсин с оптимумом рН 1,5—2, гастриксин с оптимумом рН 3,2—3,5 (Г. Ф. Коротько, 1978).
Пепсин (молекулярная масса около 35 000 D) — основной протеолитический фермент желудочного сока (КФ 3.4.23.1)—образуется из своего предшественника пепсиногена (молекулярная масса около 42 000 D) при активном участии хлористоводородной кислоты.
Пепсин и гастриксин являются представителями подкласса карбоксильных протеиназ и относятся к группе эндопептидаз (пептидгидролаз).
Молекула пепсина состоит из единичной полипептидной цепи 327 аминокислотных остатков и представляет собой глобулу, состоящую из двух доменов, между которыми находится активный центр, каталитическими группами которого являются СООН- группы.
Специфическими природными ингибиторами пепсина являются пепстатин, пентапептид, продуцируемый стрептомицетами и применяемый за рубежом в качестве препарата с антипептическим Механизмом действия. Пепсин наиболее устойчив при рН 5—5,5. В более кислой среде происходит самопереваривание фермента, при рН 6 — его инактивация.
Пепсин термолабилен. При температуре выше 60° С он разрушается. Пепсин расщепляет белки до полипептидов, хотя среди продуктов расщепления белков пепсином встречаются низкомолекулярные пептиды и аминокислоты.
Гастриксин (К. Ф. 3.4.23.3) близок по структуре к пепсину и имеет молекулярную массу около 32 000 D. Максимум протеолитической активности гастриксина выявляется при рН 3,2. Количество гастриксина в желудочном соке человека в 2—5 раз меньше, чем пепсина (Г. Ф. Коротько, 1971, 1974). По своей специфичности гастриксин близок к пепсину, но отличается от него аминокислотным составом, формой молекулы, электрофоретической подвижностью, терморезистентностью и рядом других свойств. Гастриксин активнее пепсина гидролизует гемоглобин, но уступает ему в скорости гидролиза яичного белка. Пепсин и гастриксин обеспечивают 95 % протеолитической активности желудочного сока (Г. Ф. Коротько, 1978).
У человека в гидролизе белков участвует еще один фермент — пепсин В (К Ф. 3.4. 23.2), относящийся к группе эндопептидаз (пептидил-пептидгидролаз) (Г. Ф. Коротько, 1971, 1974).
Все клетки высших организмов имеют идентичный генотип и, следовательно,, все зимогеновые клетки обладают набором транскриптонов, необходимых для синтеза всех протеолитических желудочных ферментов. Причем каждому синтезируемому изоферменту соответствует своя последовательность на ядерной ДНК, свой транскриптон, который кодирует через мРНК синтез соответствующей белковой цепи (изо) фермента. В желудке существует единая однородная популяция зимогеновых клеток, способных синтезировать и секретировать все обнаруженные в СОЖ предшественники протеолитических ферментов. Каждому (изо) ферменту соответствует свой предшественник (В. Т. Ивашкин, 1981).
В фундальной части желудка более активен пепсин, поскольку в зоне, прилежащей к СО, высокие значения кислотности (pfl 1—2)- в полости желудка при рН 3,5—6 обладает активностью весь спектр протеолитических ферментов. В дистальной части желудка отсутствует гидролиз белков непосредственно у СО, так как в этой части желудка относительно высокие значения рН, при которых наиболее активен гастриксин и менее — пепсины. Желудочный сок человека обладает некоторой липолитической и очень небольшой амилолитической активностью. Происхождение желудочной липазы и амилазы не установлено, некоторая их часть поступает из крови. Натощак главные клетки продуцируют небольшое количество пепсиногена. В активной фазе секреции желудка выброс пепсиногена значительно возрастает (Г. Ф. Коротько, 1978).
Стимуляторами секреторной деятельности главных клеток являются блуждающие нервы (через ацетилхолин), в меньшей степени — гастрин и в наименьшей — гистамин. Холинергическая стимуляция повышает чувствительность главных гландулоцитов к гастрину. Через сс-адренорецепторы симпатические нервы также способны возбуждать функциональную активность главных клеток.
Ацетилхолин и другие холиномиметики являются наиболее мощными стимуляторами секреции желудочных ферментов. Под их влиянием усиливается выделение гастрина (М. Bolman и соавт., 1975- В. Hirschowitz и соавт., 1979), в то время как хирургическая ваготомия и фармакологическая блокада вагуса ингибируют выход гастрина и гиперплазию гастринпродуцирующих клеток (G. Colecchia и соавт., 1976- F. Keuppens и соавт., 1978).
Белковосинтетические процессы, синтез РНК и ДНК в СОЖ после ваготомии усиливаются, что свидетельствует об интенсификации регенераторных, а именно пролиферативных процессов (О. Н. Hansen и соавт., 1978) в результате более высокой чувствительности синтеза ДНК к гастрину, чем в физиологических условиях у здоровых (G. P. Ryane и соавт., 1978). Это можно объяснить тем, что синтез белка ацетилхолиновых рецепторов на клетках занимает десятки дней, в то время как в денервированном органе концентрация рецепторного белка повышается в 10—20 раз (В. Т. Ивашкин, 1981) и полупериод оборота рецепторов равен 24 ч (Дж. Леви, 1979). Об этом свидетельствует увеличение выброса пепсиногена в ответ на введение карбохолина у больных, перенесших хирургическую ваготомию (М. Roland, 1976). Ацетил холиновые рецепторы представляют собой гликопротеиды, прошивающие клеточную мембрану и содержащие до 10 субъединиц, 4 из которых способны связывать ацетилхолин. Активный центр рецепторов содержит дисульфидные связи, а вещества, разрушающие эти связи с образованием сульфгидрильных групп, снижают действие холиномиметиков (Дж. Леви, 1979). Молекула ацетилхолина, вышедшая из рецепторного поля, гидролизуется холинэстеразой. При длительном воздействии или высоких концентрациях ацетилхолина утрачивается чувствительность рецептора. Ацетилхолин преимущественно стимулирует секреторные клеточные механизмы, в то время как гастрин — белковосинтетические процессы (D. R. Sutton, R. М. Ponaldson, 1975).
Холиномиметики быстрее, чем еда, опустошают зимогеновые гранулы главных клеток, а атропин блокирует выход гранул из главных клеток (Н. F. Helander, 1976).
Таким образом, ацетилхолин выполняет по отношению к пепсиногену эвакуаторную функцию. Стимулирующее его влияние осуществляется через кальциево-метаболический механизм. Косвенно ацетилхолин включает также белковый синтез, стимулируя высвобождение гастрина, входящего в контакт с главными клетками и стимулирующего синтез протеиназ (В. Т. Ивашкин, 1981- P. Greengard, 1978).
Трофическое действие гастрина обусловлено его способностью стимулировать синтез ДНК, РНК, белка в СО желудка и двенадцатиперстной кишки (Z. R. Johson, P. D. Guthrie, 1974, 1976). Гастрин увеличивает скорость включения аминокислот в полипептидНУЮ цепь белка (A. Majumdar, 1977). Существует мнение, что йнтенсификацию белкового синтеза гастрин осуществляет благодаря его способности активировать синтез полиаминов, которые принимают участие в синтезе белковой молекулы на этапах транскрипции, трансляции, инициации и элонгации (В. Т. Ивашкин, 1981). Регулирующее влияние гастрина на главные гландулоциты связано, в свою очередь, с активацией им притока кальций в клетку (A. Black, М. Welsh, 1977).
На основании немногочисленных данных можно предположить, что
