Лечение папилломавирусной инфекции гениталий - заболевания шейки матки

ПАПИЛЛОМАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ ГЕНИТАЛИЙ. КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ
РОГОВСКАЯ С. И.

Проблема диашостики и лечения заболеваний,  обусловленных и ассоциированных с вирусами папилломы человека (ВПЧ) в последние годы привлекает внимание исследователей различных специальностей многих стран ввиду их высокой контагиозности,  широкого распространения и отмеченной тенденции к росту,  а также доказанной онкогенности ВПЧ
Папилломавирусная инфекция гениталий (ПВИ) относится к заболеваниям,  передаваемым половым путем (ЗППП),  число инфицированных в мире за последнее десятилетие повысилось более чем в 10 раз. Наиболее известным практическим врачам проявлением ПВИ являются остороконечные кондиломы аногенитальной области,  число случаев которых,  по данным М3 РФ,  в 1994 г. составило 20, 3 на 100 000 населения. Передача ВПЧ сексуальному партнеру происходит у 46—67% больных,  у гомосексуалистов встречается в 5—10 раз чаще,  чем у гетеросексуалов.
Настораживают сообщения о наличии ВПЧ в амниотической жидкости беременных,  возрастании в последнее время частоты папилломазирусных поражений гортани и бронхов у детей,  что рассматривается как результат инфицирования при беременности. Возможен также перенос ВПЧ-инфекции от родителей к детям.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
ВПЧ способен персистировать в базальном слое эпителия больной либо ее партнера длительно,  чем обусловлена высокая частота рецидивирования процесса. В настоящее время идентифицировано свыше 60 серотипов вируса папилломы,  каждый из которых обладает определенными свойствами. Наиболее онкогенными принято считать вирусы типов 16 и 18,  которые наиболее часто выявляют при злокачественных поражениях шейки матки.
Как и при других вирусных инфекциях основным механизмом защиты организма от инфицирующих агентов является действие цитотоксичных Т-лимфоцитов,  разрушающих зараженные клетки-мишени,  способность многослойного плоского эпителия нижнего отдела половых путей к постоянному обновлению и слущиванию поверхностных слоев клеток,  а также образование в иммунных клетках интерферона,  который способен ограничить процесс в пределах пораженной клетки.
Полагают,  что диссеминация папилломавирусной инфекции в организме женщины происходит на фоне изменений в иммунной системе,  причем локальные проявления регистрируются раньше,  что обусловливает необходимость иммунокоррекции.
Факторы риска развития
ВПЧ-инфекции:

1. сексуальное поведение (раннее начало половой жизни,  большое количество партнеров,  частые половые контакты);
2. наличие партнеров,  имевших контакты с женщиной,  болеющей раком шейки матки,  с аногенитальными кондиломами;
3. другие ЗППП (хламидиоз,  гонорея,  трихомониаз,  сифилис,  ВПГ и т.п.);
4. молодой возраст;
5. курение,  алкоголь;
6. беременность;
7. эндометриоз;
8. внутренние факторы (авитаминоз,  изменение иммунного статуса).

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА
Клинические проявления ПВИ гениталий высоковариабельны,  включая спонтанную регрессию и рецидивы при различных визуальных и кольпоскопических картинах,  поэтому длительное время они были малопонятными для клиницистов. Выделяют условно 2 формы ПВИ — эндофитную и экзофитную,  которые могут диагностироваться как порознь,  так и в различных сочетаниях.
Экзофитные формы ПВИ — остроконечные кондиломы (OKj являются наиболее специфичным проявлением ВПЧ-инфекции и известны с давних пор. Взгляды на их природу подверглись большой эволюции,  их появление считали следствием различных факторов (трихомониаз,  сифилис,  гонорея,  кандидоз,  прием антибиотиков и сульфаниламидов и др.) либо рассматривали,  как вариант нормальной слизистой оболочки.
Описаны случаи малигнизации кондилом,  что послужило поводом считать их факультативным предраком.
ОК представляют собой фиброэпителиальное образование на поверхности кожи и слизистых,  с тонкой ножкой,  реже — широким основанием в виде одиночного узелка либо в форме множественных выростов,  напоминая цветную капусту или петушиные гребни. Поверхность их покрыта многослойным плоским эпителием и нередко кератинизирована. В подлежащей с громе имеются сосуды и могут возникнуть явления воспаления,  расстройства микроциркуляции и отеки,  что способствует присоединению вторичной инфекции.
При кольпоскопии ОК выглядит в форме возвышающегося над слизистой,  беловатого после обработки уксусом,  неправильной формы образования с пальцеобразными или конусовидными выступами. При слабом ороговении видны сосуды.
Иногда ОК бывают в форме опухоли с почковидными сосочками,  которые равномерно располагаются по поверхности кондиломы и образуют повторяющийся рисунок.
Локализация генитальных кондилом различна в основном в местах возможной мацерации: малые половые губы,  влагалище,  шейка матки,  устье уретры,  клитор,  область ануса,  прилегающие кожные покровы. Инкубационный период колеблется от 1 до 12 месяцев (в среднем — 3 месяца).
Остроконечные кондиломы,  в том числе и аногенитальной области,  традиционно успешно лечат дерматологи либо онкологи.
Почему гинекологу важно знать
особенности современного
течения ПВИ?
Исследования последних десятилетий в мире свидетельствуют о том,  что ОК представляют собой только часть возможного спектра проявлений ВПЧ-инфекции.
У 85% пациенток с типичными кондиломами наружных половых органов при обследовании выявляются дополнительные очаги ВПЧ-инфекции влагалища и шейки матки в клинической или субклинической формах и почти у каждой четвертой из них

1. ассоциированные с нею заболевания — CIN цервикальные внутриэпителиальные неоплазии той или иной степени тяжести (Г.Гринберг,  М Spitzer и соавт.,  1990-. Не смотря на то что в очагах ПВИ различной локализации выявляют преимущественно неодинаковые типы ВПЧ,  тем не менее они нередко могут сочетаться между собой,  что обусловливает мультицентричность поражений.

По мнению Рейда,  известного в мире специалиста в области ПВИ,  любое проявление папилломавирусной инфекции (ПВИ) и все степени CIN относятся к одной биологической совокупности и представляют собой ступени неопластического процесса на шейке матки.
При ретроспективном анализе образцов шейки матки после ее конусовидной резекции обнаружено,  что наиболее уязвимой для ВПЧ является зона трансформации (ЗТ) — участок замещения цилиндрического эпителия плоским. По-видимому,  это обусловлено тем,  чго здесь находятся незрелые клетки эпителия,  которые являются мишенью для воздействия экзои эндогенных факторов.
Эндофитные кондиломы шейки матки гистологически подразделяются на плоские,  инвертирующие и атипические,  которые обычно в клинической практике называют плоскими кондиломами. Некоторые авторы описывают проявления ПВИ в виде так называемого кондиломатозного вагинита и цервицита,  когда при осмотре определяется крапчатость слизистой с мелкими шипообразными возвышениями над поверхностью. Данная картина не имеет четких контуров в отличие от плоских кондилом и нередко выявляется только с помощью кольпоскопии.
Плоские кондиломы (ПК) располагаются в толще эпителия и практически не видны невооруженным глазом.
Озлокачествление ПК с атипией до степени интраэпителиального рака происходит у 4—10% женщин в течение 2 лет (Новикова Е.Г.,  1993),  тогда как озлокачествление обычной кондиломы без атипии наблюдается в 5% случаев в течение 60 месяцев (Reid и соавт.,  1993).
Таким образом,  обязательным этапом обследования пациентки при обнаружении ОК анальной и генитальной областей должен быть кольпоскопический и цитологический скрининг. При обнаружении соответствующих признаков ПВИ следует производить прицельную биопсию с диагностическим выскабливанием слизистой цервикального канала.
Каковы возможности кольпоскопии
при диагностике проявлений ПВИ?
В связи с большим разнообразием проявления ВПЧ,  специфического комплекса кольпоскопических признаков при плоских кондиломах нет. Точно диагностировать плоские кондиломы возможно только при выраженном ороговении или при сочетании их с остроконечными. В остальных случаях картина бывает самой различной.
При ПК могут обнаруживаться зона превращения — типичная и атипичная,  ацетобелые участки с четкими границами,  не возвышающиеся над поверхностью,  шиповидные выросты эпителия,  мозаика,  пунктация,  немые йоднегативные участки,  атипические сосуды. Одним из признаков ПК можно считать неравномерное поглощение йодного раствора Люголя беловатым после обработки уксусом участком эпителия (в виде йодпозитивных пунктуации и мозаики),  что отличает его от атипического эпителия,  не содержащего 1ликогена. При копдиломатозном вагините можно увидеть белые точки на нормальном эпителии с небольшим выпячиванием,  которые обусловлены верхушками удлиненных стромальных папиллом,  приникающих почти до самой поверхности эпителиального пласта.
С поверхности измененного МПЭ следует обязательно брать мазок для цитологического исследования,  более того,  даже при нормальном Пап-мазке при больших аномальных образованиях на шейке матки следует производить биопсию. Окончательный диагноз папилломавирусной инфекции устанавливается только после цитоморфологического исследования,  являющегося ведущим в диагностике.
Наиболее типичным показателем наличия ВПЧ при цитологическом и гистологическом обследовании является наличие койлоцитов и дискератоцитов в сочетании с гиперплазией базального и парабазального слоев эпителия,  акантозом,  паракератозом.
Важным и информативным рассматривается молекулярно-биологическое доказательство наличия ВПЧ с его типированием (ДНК-гибридизация,  полимеразная цепная реакция и др),  что позволяет выявить наиболее онкогенные типы вируса 16 и 18. Однако для широкой практики эти методы пока недоступны и дорогостоящи.
ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ,
ОБУСЛОВЛЕННЫХ ПВИ
Больных кондиломами следует предупреждать о том,  что папилломавирусная инфекция является заболеванием,  передающимся половым путем. Поэтому обследование и лечение необходимо проводить обоим партнерам,  а на период терапии и в течение 6 месяцев после нее следует рекомендовать барьерную контрацепцию с помощью презерватива.
Лечение кондилом проводится в соответствии с их локализацией,  характером процесса (наличие или отсутствие дисплазии) и учетом сопутствующих заболеваний (другие инфекции,  нарушение микробиоценоза влагалища). Обязательно должна быть проведена терапия других имеющихся инфекционных заболеваний и осуществлена коррекция микробиоценоза влагалища.
Все виды локальною лечения направлены на удаление кондилом и атипически измененного эпителия. Для этих целей используются различные виды химических коагулянтов,  цитостатиков и физиохирургических методов (крио-,  электро- и лазеротерпии,  хирургического иссечения в зависимости от локализации процесса). Для лечения шейки матки предпочтительны последние.
Однако даже при наличии такого большого выбора методов терапии,  частота рецидивов ПВИ остается высокой. По мнению большинства исследователей,  рецидив кондилом,  т.е. их появление в течение 3 месяцев после терапии не всегда является следствием недостаточной терапии,  возможна также реинфекция. Заболевание,  диагностированное спустя 3—6 месяцев,  можно считать вновь возникшим.
Не вызывает сомнения необходимость комплексного лечения,  направленного как на микро-,  так и на макроорганизм.
Имеются данные о хороших результатах применения различных методов системной неспецифической противовирусной терапии.
Широко используемыми в последние годы являются интерсрероны (ИФ) и их индукторы. ИФ являются эндогенными цитокинами,  которые обладают противовирусным,  антипролиферативным и иммуномодулирующим действием ввиду их способности усиливать цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и стимулировать их способность убивать клетки с измененной антигенной структурой,  что делает оправданным их применение при ВПЧ-инфекции. Используют местное,  внутриочаговое и системное введение ИФ Наиболее перспективным считается комплексный комбинированный метод терапии,  когда локальное удаление кондилом производится на фоне системного противовирусного лечения.
Локальных методов лечения предложено множество. Приводим самые известные и доступные их них.

1. Подофиллин (ПД) — смола,  полученная из растений,  обладающая цитотоксическим эффектом. Обычно в амбулаторных условиях применяется 10—25% раствор ПД,  который наносится на патологический участок,  смывается через 4—6 часов,  с интервалом 3—6 дней. Курс лечения — максимум 5 недель. Достаточно безопасным является самостоятельное нанесение раствора более низких концентраций в домашних условиях. За одну процедуру на эпителий не должно наноситься более 0, 5 мл 20% раствора. У 10% женщин может быть побочная реакция в виде мокнущего дерматита,  для лечения которого не рекомендуют применять мази с кортикостероидами ввиду возможного обострения инфекции. Описаны системные реакции: тошнота,  рвота,  боль в животе,  диарея,  токсическое поражение почек и др ,  поэтому у беременных женщин этот препарат не используется. Эффективность лечения составляет 17— 76%,  частота рецидивов — до 67%.
2. Подофиллотоксин (ПДТ) — наиболее активное вещестьо в составе ПДТ — .является действующим веществим препарата кондилин (0, 5% раствор подофиллотоксина в 96% растворе спирта). Применяют также 20% мазь. Наилучший эффект наблюдается у женщин со свежими высыпаниями. Эффективность данного метода лечения составляет около 70%. Чтобы избежать возникновения побочных реакций,  необходимо произвести обработку окружающих тканей раствором уксуса перед аппликацией,  либо смазать здоровые участки эпителия защитным кремом.
3. Резорцин — 5—10% мазь для смазывание кондилом. Обработка кондилом производится 1—2 раза в день.
4. Омаиновая мазь 0, 5%,  обработка кондилом производится 1 раз в день 4 — 5 дней.
5. Ферезол представляет собой смесь фенола 60% и трикрезола 40%. Обработка кондилом производится 1 раз в 10 дней.
6. Солкодерм — смесь органических и неорганических кислот. Наносится на патологический участок с помощью специального аппликатора (капилляра) после обработки спиртом или эфиром. Образование не должно превышать 10 мм. Одновременно следует обрабатывать площадь не более 4—5 см. Перерыв между сеансами 1—4 недели. Струп отпадает через несколько дней. Мы широко применяем солкодерм при лечении остроконечных кондилом вульвы и промежности небольших размеров у беременных и небеременных женщин. По нашим наблюдениям,  препарат солкодерм является эффективным и высокоприемлемым,  побочные эффекты в виде кратковременного покраснения и локальной гиперестезии бывают крайне редко.
7. 5-Фторурацил — цитотоксический препарат,  антагонист пиримидина,  нарушающий синтез и клеточной,  и вирусной ДНК. Для лечения кондилом применяется в виде 5% крема. Может вызвать мокнущий дерматит. Применяется 1 раз в день на ночь в течение 1 недели или 1 раз в неделю 10 недель. Эффективность лечения составляет 33—90%. Рекомендуется применять в качестве адъювантного лечения после криотерапии и электротерапии для послеоперационной профилактики рецидива кондилом (2 раза в неделю на ночь в течение 6 месяцев).
8. Бонафтон и риодоксол (мази от 0, 25 до 2%) применяются 5—6 раз в день 2—3 недели.
9. Трихлоруксусная кислота (ТХУ) — используется в концентрациях 80—90%,  является слабым деструктивным химическим препаратом,  который вызывает образование локального коагуляционного некроза. Рекомендуется при слабовыражепном процессе и беременности. Если после 6 аппликаций (1 раз в неделю) динамики нет,  то следует применять другие методы. Эффективность лечения составляет 70%.
10. Озонотерапчя используется локально в виде аппликации озонидами с пероксидным числом 800,  дважды в день,  в течение 2 недель до и после лазеротерапии.
11. Местное введение интерферонов производится в виде аппликаций (человеческий ИФ),  свечей (реаферон) или внутрикондиломно (альфаи бета-интерферон). Для внутрикондиломного введения предложен интрон-А фирмы "Шеринг-Плау" по 5 млн ME 3 раза в неделю в течение трех недель. Интерфероны рекомендуют использовать как в качестве монотерапии,  так и до и после лазеротерапии.
12. Криотерапия — рекомендуется использовать наконечник,  который по площади на 2, 5 мм больше,  чем участок повреждения. Это не самый подходящий метод лечения для субклинических форм кондилом.
13. Лазеротерапия позволяет разрушать практически любые образования локально и щадяше под контролем кольпоскопа Процедуру целесообразно проводить на 5—7 день цикла. При данном методе лечения отмечается меньшее число рецидивов,  однако имеется ряд работ,  доказывающих высокий риск заражения ВПЧ врача,  производящего лазервапоризацию,  через дым ири вдыхании паров,  возникающих при испарении тканей. Следует рекомендовать работать в маске и использовать вакуумную эвакуацию дыма.
14. Электрохирургическое и хирургическое иссечение кондилом. Могут применяться электрокаустика,  электрокоагуляция и фульгурация. Достаточно 1—2 процедур,  рецидивы составляют 5—20%,  недостаток — необходимость в обезболивании и рубцевание.

СИСТЕМНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ВПЧ
Специфических анти-ВПЧ препаратов не существует. Имеются единичные данные литературы о том,  что ацикловир и другие прогивогерпетические средства можно применять для лечения ВПЧ-инфекции,  тем самым повышая эффективность лечения,  однако представленные данные противоречивы. Применяются гипноз,  блеомицин,  тимопентин,  кломифена цитрат,  рентгенотерапия и др. Доказано интерфероногенное и противовирусное действие трихопола при лечении генитального герпеса,  что указывает на целесообразность его использования для лечения ПВИ Вакцин против ВПЧ не существует. Обычно применяется неспецифическая противовирусная терапия (витамины В6,  С,  Е,  D ). десенсибилизирующие средства,  транквп лизаторы,  интерферон,  индукторы интерферона,  иммуномодулятор синтетическии гликопептид ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептид) по 0, 001 г 1 раз в день 10 дней в таблетках в сочетании с лазерог,  озонотерапия,  адаптогены (настопка элеутерококка,  китайского лимонника),  синтетические иммуномодуляторы (декарис,  пентоксил,  метилурацил) и др. Мы имеем опыт и широко применяем многие из них в комплектом лечении ПВИ. Эффективными,  на наш взгляд,  являются отечественные интерфероны ЧЛИ — человеческий лейкоцитарным интерферон — 500 тыс ME 1—2 раза и неделю — 10 инъекций на курс- ЛИ лейкпнферон — 10 тыс ME через день 10—15 инъекций на курс). Высокая стоимость и малая доступность ограничивают их использование.
Кондиломы во время беременности нередко увеличиваются и могут достигать больших размеров,  однако часто регрессируют после родов. Большинство авторов рекомендуют их активное лечение,  поскольку они представляют собой очаг инфекции,  увеличивающий опасность инфицирования плода. Кроме того,  образования больших размеров могут служить причиной обструктивных и геморрагических осложнений во время родов,  у детей повышен риск лапилломатоза гортани и других органов. Криотерапия,  солкодерм и ТХУ являются методами выбора при лечении. Возможен лазер,  электро- или хирургический метод. Вопрос о необходимости родоразрешения путем кесарева сечения решается индивидуально,  так как операция не спасает плода от инфицирования,  о чем свидетельствуют случаи рождения детей с папилломатозом гортани путем операции кесарева сечения. Лечение целесообразно проводить в ранние сроки беременности.
Таким образом,  следует еще раз подчеркнуть, что тактика ведения пациенток с заболеваниями,  обусловленными папилломавирусами,  определяется их высокой онкоген ностью и способностью передаваться половым путем и от матери к плоду. При выявлении остроконечных кондилом анальной и генитальной области необходимым этапом обследования является расширенная кольпоскопия и цитологическое исследование мазка по Папаниколау с кондилом и шейки матки. Кроме данного контингента женщин,  обследованию на ВПЧ подлежат также все пациентки с аномальными образованиями на шейке матки (эктопии с атипичными зонами трансформации,  лейкоплакии и т.п.). При подтверждении диагноза ПВИ следует осуществлять прицельную биопсию с диагностическим выскабливанием слизистой цервикального канала для исключения цервикальной неоплазии,  после чего в соответствии с полученными результатами проводить комплексное комбинированное лечение совместно с партнерами и учетом сопутствующих заболеваний.

Видео: Современные представления о папилломавирусной инфекции гениталий