Рекомендации по применению тиенопиридинов - рекомендации по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента st
3 Рекомендации по использованию тиенопиридинов (см. таблицу 3 и приложение 4)
3.1 Тиенопиридины
С момента выхода последних рекомендаций (4, 5) данные свидетельствовали о появлении прасугрела (тиенопириина), который достигает большей по сравнению с клопидогрелом ингибиции агрегации тромбоцитов (27).
Ключевым исследованием по прасугрелу было TRITON-TIMI 38, ориентированное на пациентов с острым коронарным синдромом, которые были направлены на ЧКВ.
В TRITON-TIMI 38 методом случайной выборки было распределено 13608 пациентов с умеренным и высоким риском ОКС, 3534 из которых имели ИМПST и получали прасугрел (6813 больных получало нагрузочные 60 мг препарата и 10 мг суточной поддерживающей дозы) или клопидогрел (6795 пациентов получало ударную дозу препарата в 300 мг и 75 мг в качестве ежедневной поддерживающей дозы), в среднем, в течение последующих 14,5 месяцев. Аспирин назначался в течение 24 часов после ЧКВ. Клиническими конечными точками приняты 30 и 90 день, а затем каждые 3-15 месяцев (27).
Прасугрел был связан со значительным (2,2%) абсолютным сокращением и 19% относительным сокращением первичной эффективности конечной точки, формированием частоты смертности от сердечнососудистых причин (в том числе аритмии, застойной сердечной недостаточности, шока, внезапной или незасвидетельствованной смерти), нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта во время последующего периода наблюдения. Первичная эффективность конечной точки имела место у 9,9% больных, получавших прасугрел, и у 12,1% больных, получавших клопидогрел (ОР для прасугрела против клопидогрела 0,81- 95% ДИ от 0,73 до 0,90- р=0,001). Значительное сокращение в первичной конечной точке было замечено в группе прасугрела в течение первого времени по заданной точке, которая составила 3 дня (4,7% в группе прасугрела против 5,6% в группе клопидогрела- ОР 0,82- 95% ДИ от 0,71 до 0,96- р=0,01), и не прекращалось в течение последующего периода наблюдения. С 3 дня до конца этого исследования первичная конечная точка наступила у 5,6% больных, получавших прасугрел, и у 6,9% пациентов, получавших клопидогрел (ОР 0,80- 95% ДИ от 0,70 до 0,93- р=0,003). Прасугрел снизил сердечно-сосудистую смертность, ИМ и инсульт в 138 случаях (ЧБНЛ=46) (27). Частота ИМ с последующей смертью в результате сердечно-сосудистых событий была также снижена в группе прасугрела (р=0,02). Разница в первичной конечной точке в значительной степени была связана с различиями в частоте нефатального инфаркта миокарда (7,3% для прасугрела против 9,5% у клопидогрела- ОР 0,76- 95% ДИ от 0,67 до 0,85- р=0,001). Существенных различий в 2 группах лечения по частоте инсульта или смертности в результате сердечно-сосудистых событий, не предшествовавших повторному ИМ, установлено не было (за 15 месяцев частота нефатального инсульта составила 1,0% для обоих препаратов - прасугрела и клопидогрела- ВЧ для прасугрела 1,02- ДИ от 0,71 до 1,45, р=0,93- показатели смертности от сердечно-сосудистых событий, не предшествовавших повторному ИМ, составили 2,1% для прасугрела против 2,4% у клопидогрела- ОР 0,89, ДИ от 0,70 до 1,12, р=0,31). Отмечено значительное сокращение частоты ишемическоих событий в группе прасугрела в сравнении с группой клопидогрела: частота ИМ составила 7,4% для прасугрела против 9,7% у клопидогрела (р=0,001), частота срочной РЦС составила 2,5% у прасугрела против 3,7% у клопидогрела (р=0,001), а частота тромбозов стента составила 1,1% для прасугрела против 2,4% у клопидогрела (ОР 0,48- 95% ДИ от 0,36 до 0,64- р=0,001).
Таблица 3. Рекомендации по применению тиенопиридинов
Рекомендации ИМПST | Рекомендации ЧКВ | Совместное специализированноеобновление Рекомендаций по ИМПST/ЧКВ 2009 | Комментарии (всемодифицированные рекомендации для пациентов с ОКС) | ||||
Практическое руководство2004 по Обновление ЧКВ 2007, таблица 14 ИМПST, раздел 7.4.4. | |||||||
4. Пациенты, которыеподверглись диагностической катетеризации сердца, и те, у кого планируетсяЧКВ, должны получать клопидогрел в течение минимум 1 месяца после имплантацииСМС и в течение нескольких месяцев после имплантации СВЛ (3 месяца длясиролимуса, 6 месяцев для паклитаксела), а также сроком до 12 месяцев упациентов без высокого риска кровотечений. (Уровень доказательности: B) | 4. Нагрузочную (ударную)дозу клопидогрела* в 600 мг следует назначать перед или во время ЧКВ (Уровень доказательности: C). У пациентов,подвергающихся ЧКВ в течение от 12 до 24 часов с момента полученияфибринолитической терапии, может рассматриваться ударная пероральная дозаклопидогрела в 300 мг (Уровень доказательности: C) | 1. Нагрузочная (ударная)доза тиенопиридинов рекомендуется пациентам с ИМПST, у которых планируетсяЧКВ. Схема должна быть одной из следующих: | Модифицированныерекомендации (изменен текст) | ||||
подвергающихсянепервичному ЧКВ, рекомендуются следующие схемы:
| |||||||
5. Всем стентированнымпациентам, получившим СВЛ, следует давать | 2. Продолжительностьтиенопиридиновой терапии должна быть следую; | Модифицированные | |||||
клопидогрел - 75 мг всутки не менее 12 месяцев, если пациенты не подвергаются высокому рискукровотечения. После имплантации СМС клопидогрел следует назначать в течениеминимум 1 месяца, а в идеале до 12 месяцев (если пациент имеет повышенныйриск кровотечения, то в течение минимум 2 недель). (Уровень доказательности:В) | щей: | (относятся к ИМБПST инестабильной стенокардии [НС]/ИМБПST на основе TRITON- TIMI38). | |||||
Обновление 2007 ИМПST,раздел 9. | |||||||
2. У больных, получающихклопидогрел, которым планируется проведение КШ, препарат должен быть отмененминимум за 5 дней, а лучше в течение 7 дней, если срочность реваскуляризациине перевешивает риск тяжелого кровотечения. (Уровень доказательности: B) | 3. У больных, получающихтиенопиридин, которым планируется КШ, и оно может быть отложено, длярассеивания антитромботического эффекта препарат рекомендуется отменить. (Уровень доказательности: C). Период отмены долженбыть не менее 5 | Модифицированные | |||||
дней у пациентов,получавших клопидогрел (2, 30) (Уровень доказательности: B), и по меньшей мере 7 днейу пациентов, получавших прасугрел t (27) (Уровень доказательности: C), если потребность вреваскуляризации и/или определенный эффект тиенопиридинов не перевешиваетпотенциальные риски тяжелого кровотечения (31). (Уровень доказательности: C) | |||||||
Класс IIa | |||||||
Практическое руководство2004 по Обновление ЧКВ 2007 PCI, таблица 1 ИБПST, раздел7.4.4. | |||||||
Видео: Профессор Обрезан А.Г.: Курация больных с ОКС без подъема и с подъемом сегмента ST | Рекомендации | ||||||
600 мг ударной дозыклопидогрела как минимум за 6 часов до ЧКВ и/или антагонисты ГП IIb/IIIa рецепторов, назначаемыхво время ЧКВ. (Уровень доказательности: C) | |||||||
Класс IIb | |||||||
Практические рекомендации2004 по Обновление ЧКВ 2007, таблица 14 ИБПST, раздел 7.4.4. | |||||||
1. Назначениеклопидогрела на год можно рассмотреть у пациентов, перенесших имплантациюСВЛ. (Уровеньдоказательности: C) | 1. Назначениеклопидогрела или прасугрела в течение 15 месяцев может быть рассмотрено упациентов, перенесших имплантацию СВЛ (27). (Уровень доказательности:C) | Рекомендациимодифицированы (изменен текст). | |||||
Класс III | |||||||
1. Больным с ИБПST и перенесенным инсультом или ТИА в анамнезе,у которых планируется ЧКВ, прасугрел, как часть двойной антитромбоцитарнойтерапии, не рекомендуется. (Уровеньдоказательности: C) | Новые | ||||||
` Оптимальные ударные дозы клопидогрела не установлены. Рандомизированные исследования, определяющие его эффективность и предоставляющие данные о рисках кровотечения, использовали нагрузочную дозу 300 мг перорально, затем ежедневно в дозе 75 мг (26, 27). Наибольшие пероральные ударные дозировки, такие как 600 мг и более 900 мг (36) клопидогрела, быстрее ингибируют агрегацию тромбоцитов и достигают более высокого абсолютного уровня ингибирования агрегации тромбоцитов, а дополнительная клиническая эффективность и безопасность высших нагрузочных доз точно не установлены. Необходимость назначения ударной дозы клопидогрела перед ЧКВ обусловлена фармакокинетикой клопидогрела, согласно которой для достижения желаемого уровня ингибиции тромбоцитов необходимо несколько часов. Пациентам, подвергающимся стентированию (СМС и СВЛ), суточную поддерживающую дозу следует давать, по крайней мере, в течение 12-15 месяцев, если риск кровотечения не перевешивает определенный ожидаемый эффект, предоставляемый тиенопиридинами.
Нагрузочная доза клопидогрела после фибринолитической терапии: для пациентов, получавших фибрин- и нефибринспецифические фибринолитические препараты и подвергшихся ЧКВ в течение 24 часов, - 300 мг- для пациентов, получавших фибрин-специфический фибринолитик и подвергшихся ЧКВ более чем через 24 часа, - от 300 до 600 мг- для пациентов, получавших нефибрин-специфический фибринолитик и подвергшихся ЧКВ от 24 до 48 часов, - 300 мг- для пациентов, получавших нефибрин-специфический фибринолитик и ЧКВ через 48 часов, - от 300 до 600 мг.
" Пациенты с массой тела <60 кг обладают повышенным воздействием активного метаболита прасугрела и повышенным риском кровотечения при поддерживающей дозе 10 мг один раз в день. Следует рассмотреть вопрос о снижении поддерживающей дозы до 5 мг у пациентов, которые весят <60 кг. Эффективность и безопасность дозы 5 мг проспективно не изучались. Пациентам, подвергнувшимся стентированию (СМС и СВЛ), следует давать суточную поддерживающую дозу, по крайней мере, в течение от 12 до 15 месяцев, если риск кровотечения не перевешивает определенный ожидаемый эффект, предоставляемый тиенопиридинами. Не используйте прасугрел у больных с активным патологическим кровотечением, транзиторной ишемической атакой или инсультом в анамнезе. Пациентам >75 лет прасугрел, как правило, не рекомендуется из-за повышенного риска развития фатальных и внутричерепных кровотечений и неопределенной пользы, кроме ситуаций высокого риска (пациенты с сахарным диабетом или перенесенным ИМ в анамнезе), в которых его действие оказывается более выраженным и его использование может быть рассмотрено. Не назначайте прасугрел пациентам, которые могут пойти на срочное КШ. По возможности, следует отменить прасугрел, по крайней мере, за 7 дней до любой операции. Дополнительные факторы риска кровотечений включают вес тела <60 кг, склонность к кровотечениям, а также сопутствующее использование лекарств, которые увеличивают риск кровотечений (например, варфарин, гепарин, фибринолитическая терапия или длительное употребление нестероидных противовоспалительных препаратов).
Видео: Нерешённые проблемы курации пациентов с артериальной гипертензией-решения 2015 года.[ESC 2015]
Прасугрел был связан со значительным увеличением частоты кровотечений, в частности, большие кровотечения по TIMI, которые наблюдались у 2,4% пациентов, принимающих прасугрел, и у 1,8% пациентов, принимавших клопидогрел (ОР для прасугрела против клопидогрела 1,32- 95% ДИ от 1,03 до 1,68- р=0,03), что представляет собой увеличение относительной частоты кровотечения на 32%.
С точки зрения безопасности, прасугрел был связан с увеличением на 35 случаев больших кровотечений по TIMI и кровотечений после некоронарного шунтирования (индекс потенциального вреда (ИПВ)=167) (27). Кроме того, большая частота угрожающих жизни кровотечений была очевидна в группе прасугрела в сравнении с клопидогрелом: 1,4% против 0,9% соответственно (ОР для прасугрела 1,52- 95% ДИ от 1,08 до 2,13- р=0,01), которая включала нефатальные кровотечения (1,1% против 0,9%- ОР для прасугрела 1,25- 95% ДИ от 0,87 до 1,81- р=0,23) и фатальные кровотечения (0,4% против 0,1%- ОР для прасугрела 4,19- 95% ДИ от 1,58 до 11,11- р=0,002). У нескольких пациентов, перенесших коронарное шунтирование сердца (КШ), большие ТГШ кровотечения через 15 месяцев также больше встречались с прасугрелом, чем с клопидогрелом (13,4% против 3,2% соответственно- ОР для прасугрела 4,73- 95% ДИ от 1,90 до 11,82- р=0,001) (27). Несмотря на увеличение кровотечений, чистому клиническому результату конечной точки, который включал смертность от всех причин, ишемические события и события больших кровотечений, способствовал прасугрел (27).
Прасугрел показал высокую эффективность в крупных запланированных подгруппах в общей популяции ОКС. Наблюдалсь тенденция к более высокой пользе среди 3146 пациентов с сахарным диабетом (12,2% из них имели первичную конечную точку в группе прасугрела против 17,0% в группе клопидогрела- ОР 0,70- 95% ДИ от 0,58 до 0,85- р=0,001), чем среди 10 462 больных без диабета (9,2% из них имели первичную конечную точку в группе прасугрела по сравнению с 10,6% в группе клопидогрела- ОР 0,86- 95% ДИ от 0,76 до 0,98- р=0,02). Как уже отмечалось, частота определенного или вероятного тромбоза стента была значительно снижена в группе прасугрела в сравнении с группой клопидогрела (27).
Вторичный анализ выявил 3 подгруппы больных с ОКС, у которых не было явного благоприятного клинического эффекта (определенного как показатель смертности от любых причин, инфаркт миокарда, инсульт без смертельного исхода или не связанные с КШ нефатальные кровотечения по TIMI) от использования прасугрела или которые понесли явный ущерб: пациенты с инсультом в анамнезе или транзиторной ишемической атакой (ТИА) до включения в исследование имели отчетливый негативный эффект от прасугрела (ОР 1,54- 95% ДИ от 1,02 до 2,32- р=0,04), пациенты 75 лет и старше не имели явного эффекта от прасугрела (ОР 0,99- 95% ДИ от 0,81 до 1,21- р=0,92), а также пациенты с весом менее 60 кг не получили выраженного эффекта от прасугрела (ОР 1,03- 95% ДИ от 0,69 до 1,53- р=0,89). Пациенты с, по крайней мере, 1 из этих факторов риска имели более высокую частоту кровотечений, чем те, которые не имели этих факторов риска (27). Фармакокинетический анализ показал большее воздействие активного метаболита прасугрела у пациентов, которые весили менее 60 кг и которые были в возрасте 75 лет и старше (38).
Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) утвердило прасугрел в июле 2009 года и включило результаты вышеупомянутых подгрупп в соответствии с их маркировкой, ссылаясь на противопоказания к применению прасугрела у пациентов с ТИА или инсультом в анамнезе и активным патологическим кровотечением. FDA также рекомендует рассмотреть вопрос о снижении дозы прасугрела до 5 мг у пациентов, которые весят менее 60 кг с примечанием, что на сегодняшний день эффективность и безопасность применения 5 мг препарата проспективно не были изучены. Маркировочная информация FDA включает общую настороженность против использования прасугрела у пациентов старше 75 лет из-за опасений по поводу повышеного риска смертельных, внутричерепных кровотечений и неопределенной пользы, за исключением ситуаций высокого риска (у пациентов с сахарным диабетом или перенесших ИМ в анамнезе), при которых его влияние оказывается больше и его применение может быть рассмотрено (37).
Сосредоточив внимание конкретно на пациентах с ИБПST, исследователи установили, что первичная композитная конечная точка сердечно-сосудистой смерти, несмертельного инфаркта миокарда или нефатального инсульта 30 день наблюдения была значительно ниже у пациентов с прасугрелом по сравнению с пациентами, которые получали клопидогрел (6,5% против 9,5%- ОР 0,68- 95% ДИ от 0,54 до 0,87- р=0,0017), и эта тенденция сохраняется до 15 месяцев (ОР 0,79- 95% ДИ от 0,65 до 0,97- р=0,0221) (13). Кроме того, в группе ИБПST ключевая вторичная конечная точка сердечно-сосудистой смертности, ИМ или срочной РЦС с прасугрелом на 30 день (р=0,0205) и к 15 месяцу (р=0,0250) наблюдения была значительно снижена (13). К 30 дню и 15 месяцу отдельные конечные точки сердечнососудистой смертности и инфаркта миокарда, также как и тромбоз стента, были снижены с прасугрелом (13).
Взаимозависимое тестирование на эффективность и безопасность не показало каких-либо существенных различий в риске кровотечений, независимо от типа ОКС (например, НС/ИМБШТ против ИМПST). Таким образом, результаты по эффективности и безопасности при ИБПST соответствуют основным результатам исследования. При вторичном анализе пациентов с передним ИМ частота событий к 15 месяцу первичной конечной точки с прасугрелом была ниже (9,8% с прасугрелом по сравнению с 16,3% с клопидогрелом- ОР 0,57- 95% ДИ от 0,42 до 0,78- р=0,0003). У пациентов с непередним ИМ по первичной конечной точке эффект лечения не отличался (10,1% для прасугрела по сравнению с 9,9% для клопидогрела- ОР 1,02- 95% ДИ от 0,78 до 1,34- р=0,8749). Тест на гетерогенность влияния прасугрела был достоверен (р=0,0053), что позволяет предположить, что польза может варьироваться в зависимости от расположения ИМ. В первичных и вторичных подгруппах ЧКВ данные были сопоставимы (13).
Рабочая группа оценила имеющиеся данные относительно применения терапии тиенопиридинами у больных, находящихся в стационаре после ИБПST и являющихся кандидатами на КШ, и поддержала специальное дополнение 2007 рекомендаций по эмпирическому прекращению терапии клопидогрелом, по крайней мере, в течение 5-7 дней у больных, получающих прасугрел перед запланированным КШ (2, 27, 30).
Тестирование функции тромбоцитов для определения степени ингибирования тромбоцитов (39) может быть использовано, и если функция тромбоцитов нормализовалась, то КШ может быть выполнено в более ранние сроки. Кроме того, могут быть использованы другие стратегии ингибирования тромбоцитов (антагонисты ГП IIb/IIIa рецепторов), если повторная ишемия вызывает обеспокоенность в течение периода ожидания КШ. В конечном счете, клиническое состояние пациента будет определять риск и пользу КШ по сравнению с ожиданием восстановления функции тромбоцитов.
Результаты TRITON-TIMI 38 повлияли на формирование рекомендации по насыщающей и хронической тиенопиридиновой терапии прасугрелом. В настоящее время для первичного ЧКВ при ИБПST рекомендуемая доза прасугрела составляет 60 мг. При вторичном ЧКВ у пациентов с повторной ишемией или другими причинами для запланированных вмешательств во время их курса лечения 60 мг прасугрела может быть назначено после определения коронарной анатомии (чтобы избежать дозирования у пациентов, нуждающихся в КШ) либо до, во время или в течение 1 часа после ЧКВ (27). Кроме того, 10 мг прасугрела могут быть использованы в дополнение к АСК для длительной двойной антитромбоцитарной терапии (27).
Определение группы пациентов, у которых следует продолжать двойную антитромбоцитарную терапию более 12 месяцев, было основано на изучении факторов пациента (например, возраст, кровотечение в анамнезе) и характеристиках поражения (например, бифуркация, маленький диаметр сосуда) (28).
В предыдущих исследованиях у пациентов с перенесенным инсультом или ТИА использование двойной антитромбоцитарной терапии было связано с повышенным риском неблагоприятных исходов, в частности, внутричерепным кровотечением, по сравнению с моноантитромбоцитарной терапией. В исследовании MATCH (Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients With TIA or Stroke) (40), в котором пациенты с ТИА или перенесенным инсультом и дополнительными факторами риска (N=7599) были включены в группу клопидогрела 75 мг или группу комбинированной терапии клопидогрелом 75 мг и АСК 75 мг в сутки, каких- либо существенных преимуществ комбинированной терапии по сравнению с одним только клопидогрелом в сокращении первичных исходов формирования ишемического инсульта, ИМ, сосудистой смерти или повторной госпитализации в связи с ишемическими событиями или любым из вторичных результатов не наблюдалось. Риск крупных кровотечений в группе комбинированной терапии был значительно выше по сравнению с приведенными дозами одного только клопидогрела: 1,3% абсолютный прирост угрожающих жизни кровотечений. Хотя у пациентов с ОКС отдается предпочтение клопидогрелу в паре с АСК, чем одной АСК (41-43), результаты MATCH не предлагают аналогичное соотношение риск/польза для больных перенесших инсульт и ТИА. Практическое руководство ААС/Рекомендации американской ассоциации по профилактике инсульта у больных с ишемическим инсультом или ТИА содержат рекомендации III класса для использования АСК в сочетании с клопидогрелом у пациентов с перенесенным инсультом или ТИА (44). С другой стороны, вторичный анализ исследования CHARIZMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), в которое было включено 9478 пациентов, показал, что у пациентов с подтвержденным перенесенным ИМ, ишемическим инсультом или симптоматическим заболеванием периферических артерий выявлена польза от двойной антитромбоцитарной терапии клопидогрелом с АСК (45). Хотя MATCH и CHARISMA не включали пациентов с ИМПST, Рабочая группа рекомендовала оценить пользу и риски назначении клопидогрела и АСК у пациентов с недавно перенесенной ТИА или инсультом. Данная повышенная склонность прасугрела вызывать интенсивное ингибирование агрегации тромбоцитов в целом и данные о повышенном уровне кровотечений в сравнении с клопидогрелом в этой популяции делают спорным использование прасугрела как части режима двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с инсультом или ТИА (37).
Дополнительная информация по тиенопиридинам
Хотя клопидогрел в комбинации с АСК показан в целях уменьшения повторных коронарных событий в постгоспитальной популяции ОКС (32, 43, 46), эффективность клопидогрела варьируется среди пациентов, и наблюдается устойчивость к клопидогрелу (43). Собирается информация о вариациях в антитромбоцитарных эффектах клопидогрела у пациентов с потерей функции аллелей гена, кодирующего CYP450 2С19 (32, 46-50). Эти больные образуют подгруппу, в которой отсутствие эффекта клопидогрела было связано с неблагоприятными клиническими исходами (30, 47-51). В когортных исследованиях TRITON-TIMI 38 и 3 (47, 49, 52) пациенты, которые были носителями аллеля CYP450 2С19 с ограниченной функцией, обладали значительно более низким уровнем активного метаболита клопидогрела, сниженным ингибированием тромбоцитов и повышенной частотой сердечно-сосудистых событий (например, смерть, ИМ, инсульт), включая тромбоз стента (53), по сравнению с теми, у кого отмечался достаточный уровень активного метаболита (54). В другом когортном исследовании с участием 2208 пациентов (50) увеличение частоты событий было отмечено только при низком метаболизме. Прасугрел обладает более высоким уровнем торможения агрегации тромбоцитов, чем клопидогрел, и более быстрым началом действия (55). Его метаболизм не зависит от варианта 2С19 аллеля (56).
Таким образом, эффективная доза клопидогрела для отдельных случаев ЧКВ при ИБПST не может быть установлена. В большом рандомизированном исследовании на основе тестирования функции тромбоцитов пытались определить, насколько терапия клопидогрелом безопасно улучшает результаты после ЧКВ со стентами, выделяющими лекарства (СВЛ) (57). Как отмечалось в таблице дозировки препаратов (приложение 4), современная рекомендуемая доза насыщения клопидогрелом не определена. Кроме того, чтобы метаболизировать активный метаболит клопидогрела, требуется период времени в несколько часов, что оставляет окно времени, в течение которого происходит снижение уровня эффективности.
Что касается дозы насыщения клопидогрелом для ЧКВ после фибринолитической терапии, то исследований, которые официально изучали ударную дозу клопидогрела 600 мг (или выше) на фоне фибринолитической терапии, нет. Единственным исследованием, которое изучало применение любой дозы клопидогрела с фибринолитической терапией, было исследование CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 28), которое рандомизировало 3491 пациента 75 лет и младше, получавших фибринолитическую терапию в течение 12 часов от начала развития ИБПST c клопидогрелом (300 мг пероральная нагрузочная доза- 75 мг пероральная ежедневная поддерживающая доза) или плацебо (58). Как описано в специализированном обновлении рекомендаций по ИБПST 2007 (4), пациенты, которые получали клопидогрел, имели сниженную частоту окклюзированной инфаркт- связанной артерии, достигнутую путем предотвращения инфаркт-зависимой реокклюзии.
При рассмотрении нагрузочной дозы клопидогрела для ЧКВ после фибринолитической терапии доступный уровень доказательности ограничен (Уровень доказательности: C), и консенсус мнений предполагает, что это зависит от количества часов, прошедших от начала фибринолитической терапии, назначенной до ЧКВ. Для пациентов, которые получали какой-либо из фибринолитических препаратов, а затем были направлены на ЧКВ в течение 24 часов, рекомендуемая нагрузочная доза клопидогрела составляет 300 мг. Если пациент получает фибрин-специфический фибринолитический препарат, а затем направляется на ЧКВ через 24 часа отмены препарата, то может быть рассмотрена ударная доза от 300 до 600 мг. Если после лечения нефибрин-специфическим фибринолитическим препаратом прошло хотя бы 48 часов, то может быть рассмотрена доза от 300 до 600 мг.
Прасугрел не был изучен у пациентов, которые получали фибринолитическую терапию. Таким образом, у пациентов с ИБПST, которые перенесли непервичное ЧКВ и предварительно получали фибринолитическую терапию без тиенопиридинов, тиенопиридином выбора следует давать клопидогрел в наргрузочной дозе.
Выбор тиенопиридина для ЧКВ при ИМЖТ
В практическом руководстве отсутствует явное предпочтение одного тиенопиридина другому. Было несколько причин для такого решения. Хотя композитная конечная точка эффективности предпочтительна у прасугрела, что преимущественно достигнуто разницей в нефатальных ИМ, смертности и нефатальных инсультах, частота кровотечений была выше в группе прасугрела (27). Кроме того, сравнение 2 препаратов основано на одном крупном клиническом исследовании. Кроме того, нагрузочная доза клопидогрела в исследовании TRITON-TIMI 38 была ниже, чем в настоящее время рекомендовано в данном практическом руководстве. Более того, имеется несколько новых исследований, которые предполагают существование пациентов, характеризующихся устойчивостью к клопидогрелу, но существует очень мало информации об использовании стратегии для отбора пациентов, у которых прасугрел может быть более эффективен. Еще не существует опыта применения прасугрела в качестве рутинной повседневной практики. В результате Рабочая группа считает, что существует некоторая неопределенность в отношении четкой эффективности и рисков использования одного препарата над другим для больных. Вопросы эффективности в профилактике тромбозов и риск неблагоприятных последствий, связанных с кровотечением, также как и опыт работы с данным препаратом, могут наилучшим образом сориентировать при принятии решений по выбору тиенопиридина для каждого конкретного пациента.
3.2 Ингибиторы протонной помпы и двойная антитромбоцитарная терапия при ОКС
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) часто назначаются профилактически в начале терапии клопидогрелом для предотвращения желудочно-кишечных осложнений, таких как язва и кровотечения (59), связанные с двойной антитромбоцитарной терапией, в частности, использования АСК и клопидогрела (32). Наряду с озабоченностью о мерах предосторожности по поводу желудочно-кишечного тракта повышенное внимание уделяется предотвращению преждевременной отмены двойной антитромбоцитарной терапии, особенно у пациентов, подвергшихся стентированию (СМС или СВЛ), которым рекомендуется антитромбоцитарная терапия в течение 12 месяцев (28). Было установлено, что препараты ИПП вмешиваются в метаболизм клопидогрела (34).
Хотя есть исследования, которые показывают фармакодинамические взаимодействия функции тромбоцитов ex vivo, на сегодняшний день убедительных данных рандомизированных клинических исследований по важным аспектам клинического взаимодействия препаратов не существует. Ретроспективные запрошенные доклады, предполагавшие клинические побочные эффекты, некоторые из которых изложены ниже, могут вводить в замешательство различными исходными характеристиками и отсутствием соответствующих данных. Существуют ретроспективные доклады о неблагоприятных сердечно-сосудистых исходах (например, повторная госпитализация при ОКС), когда антитромбоцитарный режим клопидогрела и АСК сопровождается ИПП, что расценивается как группа, сравниваемая с использованием этого режима без ИПП (32-34, 60). В ретроспективном когортном исследовании Veterans Affairs по медицинским картам и фармацевтической базе данных совместное назначение клопидогрела и терапии ИПП (омепразол, рабепразол, лансопразол или пантопразол) во время наблюдения выписанных 8205 пациентов с ОКС было связано с повышенным риском смерти или повторной госпитализации по поводу ОКС (32). В других постфактум анализах исследований (50, 61) и ретроспективном анализе данных из NHLBI Dynamic Registry (62), в котором ИПП были оценены как класс в сочетании с клопидогрелом и AСК, не обнаружили влияние терапии ИПП на клинический эффект клопидогрела у больных с ОКС или в общей популяции больных, перенесших ЧКВ (50, 61, 62).
Некоторые исследования показали, что неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему комбинацией клопидогрела и ИПП объясняются отдельными ИПП, в частности, использованием ИПП, которые подавляют CYP450 2С19 (омепразол, лансопразол и рабепразол). В частности, сообщается, что ИПП омепразол значительно снижает ингибирующий эффект клопидогрела на агрегацию тромбоцитов (63, 64). В одном из исследований сообщается, что ИПП пантопразол не был связан с повторными ИМ среди пациентов, получавших клопидогрел, возможно, из-за отсутствия торможения CYP450 2С19 (33).
В других исследованиях изучали тиенопиридиновые препараты, назначенные вместе с ИПП. Одно открытое клиническое исследование изучило эффекты ИПП лансопразола на фармакокинетику и фармакодинамику прасугрела и клопидогрела у здоровых субъектов, получавших однократную дозу прасугрела (60 мг) и клопидогрела (300 мг) без или с одновременным назначением лансопразола 30 мг в сутки. Данные показывают, что ингибирование агрегации тромбоцитов было снижено у пациентов, принимавших комбинацию клопидогрела и лансопразола, тогда как оно не изменилось после дозы прасугрела (56).
Другое исследование (35), которое изучало сочетание ИПП с фармакодинамикой и клинической эффективностью клопидогрела и прасугрела, основано на анализе 2 рандомизированных исследований - PRINCIPLE TIMI-44 (Prasugrel In Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation) (65) и TRITON-TIMI 38 (27). Результаты показали, что, во-первых, терапия ИПП ослабляет фармакодинамический эффект клопидогрела и, в меньшей степени, эффект прасугрела. Во-вторых, лечение ИПП не влияет на клинические исходы больных, получавших клопидогрел или прасугрел. Этот вывод был справедлив для всех ИПП, которые были изучены, в том числе омепразол и пантопразол.
В докладе FDA по безопасности клопидогрела бисульфата (66) сообщается, что медицинским работникам следует избегать использования клопидогрела у пациентов с нарушением функции CYP2C19 вследствие известных генетических вариаций или при назначении препартов, которые угнетают активность CYP2C19. FDA отмечает, что нет доказательств того, что другие препараты, снижающие желудочную кислотность, такие как H2 блокаторы и антациды, вмешиваются в антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Дальнейших исследований комбинации тиенопиридинов с ИПП, в частности, препаратов, которые не зависят от CYP450 2C19, не требуется. Можно было бы рассмотреть использование H2 антагонистов в качестве альтернативы ИПП в осуществлении двойной антитромбоцитарной терапии, хотя на их защиту нельзя положиться, также как на ИПП- существует немного данных об их использовании в сочетании с АСК (59). Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование FAMOUS (фамотидин для профилактики язвенной болезни у пациентов, принимающих низкие дозы аспирина) II фаза показала, что среди пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, сахарным диабетом или цереброваскулярным заболеванием, принимавших низкие дозы АСК, применение 20 мг фамотидина дважды в день в течение 12 недель (N=204), по сравнению с плацебо два раза в день (N=200), способствовало снижению заболеваемости язвенной болезнью и эзофагитом, что на 12 неделе наблюдения подтверждалось эндоскопически. Частота развития язвы желудка при эндоскопии на 12 неделе наблюдения составила 3,4% в группе фамотидина по сравнению с 15% в группе плацебо (р=0,0002), язва двенадцатиперстной кишки обнаружена в 0,5% по сравнению с 8,5% (р=0,0045), а эрозивный эзофагит был выявлен в 4,4% по сравнению с 19% (р=0,0001) соответственно. Следует отметить, что в группе фамотидина использование клопидогрела составило 19%, а дипиридамола 6% (67). Рабочий комитет пришел к выводу, что необходимы дополнительные данные, в частности, результаты рандомизированных контролируемых клинических исследований, прежде чем могут быть даны официальные рекомендации по поводу использования двойной антитромбоцитарной терапии с ИПП при ОКС.
