Рекомендации по антитромботической/антикоагулянтной терапии - антитромботические препараты - ведение пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента st
- Антитромботические препараты и исследования (аспирин, тиклопидин, клопидогрел)
- Аспирин
Ряд наиболее убедительных доказательств, касающихся долгосрочного прогностического воздействия терапии на пациентов с заболеванием коронарных сосудов, относится к АСК (363). Путем необратимого ингибирования ЦОГ-1 внутри тромбоцитов АСК предотвращает формирование тромбоксана A2, уменьшая, таким образом, агрегацию тромбоцитов, стимулируемую именно данным путем. Это ингибирование тромбоцитов является вероятным механизмом, обеспечивающим клиническую пользу АСК, как благодаря тому, что он полностью проявляется при низких дозах АСК, так и благодаря тому, что тромбоциты являются одним из основных участников формирования тромба после разрушения атеросклеротической бляшки. Возможны альтернативные или дополнительные механизмы действия АСК, такие как противовоспалительный эффект (364), но их важность маловероятна при низких дозах АСК, которые эффективны при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST. Из всех клинических исследований по оценке АСК исследования при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST последовательно подтверждали поразительную пользу АСК по сравнению с плацебо независимо от различий в схемах исследований, например, времени назначения после острой фазы, продолжительности последующего наблюдения и использованной дозы (365—368) (рис. 10).
Ни в одном из исследований не сравнивалась непосредственно эффективность различных доз АСК при лечении пациентов, госпитализированных с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST- однако информация может быть выделена из совместного мета-анализа рандомизированных исследований антитромботической терапии с целью предотвращения смерти, ИМ и инсульта у пациентов группы высокого риска (т.е. с острым или возникшим ранее сосудистым заболеванием либо другими провоцирующими состояниями) (375). Этот совместный мета-анализ объединил данные 195 исследований, охвативших более 143 000 пациентов, и продемонстрировал 22% снижение шансов смерти от сосудистых причин, ИМ или инсульта при проведении антитромботической терапии у пациентов с широким спектром клинических проявлений, включая НС/ИМ БП ST. Непрямые сравнения пропорционального эффекта различных доз АСК, варьировавших от менее 75 мг до 1500 мг в день позволили выявить сходное снижение шансов сосудистых событий при ежедневных дозах от 75 до 1500 мг- когда больные получали менее 75 мг в день, пропорциональная польза АСК уменьшалась по меньшей мере наполовину по сравнению с более высокими дозами. Анализ, проведенный на основе исследования CURE, позволил предположить, что частота тромботических событий не зависела от дозы АСК, но имело место зависящее от дозы увеличение частоты развития кровотечений у пациентов, получавших АСК (плюс плацебо): наибольшая частота развития кровотечений составляла 2,0% у пациентов, принимавших менее 100 мг АСК, 2,3% при дозе от 100 до 200 мг и 4,0% при дозе более 200 мг в день (243,376). Следовательно, предпочтительными являются поддерживающие дозы АСК от 75 до 162 мг.
Быстрое действие АСК и ее способность снижать смертность пациентов с подозрением на ИМ, включенных в исследование ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival — Второе международное исследование выживаемости при инфаркте) привело к рекомендации немедленно начинать терапию АСК в ОНП, как только поставлен или подозревается диагноз ОКС. Терапия аспирином также может быть начата на догоспитальном этапе, если существует подозрение на ОКС. На основании предыдущих протоколов рандомизированных исследований и клинического опыта первоначальная доза АСК должна составлять от 162 до 325 мг. Несмотря на то, что в ряде исследований для первоначальной дозы применялись кишечно-растворимые формы аспирина, при использовании некишечно-растворимых форм происходит более быстрое всасывание препарата в полости рта (377). После стентирования была рекомендована более высокая первоначальная поддерживающая доза АСК, равная 325 мг/сут, в течение 1 мес после имплантации стандартного металлического стента и в течение 3—6 мес после имплантации стента, выделяющего лекарственное вещество (СВЛ) (2). Основанием для этого послужили, главным образом, клинические исследования, приведшие к одобрению данных стентов, в которых изначально использовались более высокие дозы АСК. Тем не менее, впоследствии было рекомендовано изменение первоначальной дозы до 162—325 мг/сут в связи с риском большого кровотечения и обновлением текущих доказательств относительно дозировки АСК (табл. 13- рис. 11).
Пациенты, получающие АСК, должны продолжать его прием. В клинических исследованиях НС/ИМ БП ST защитный эффект АСК сохранялся, по меньшей мере, на протяжении 1—2 лет. Данные по последующему наблюдению в течение более длительного срока для указанной популяции отсутствуют. Более длительная эффективность может быть экстраполирована из других исследований терапии АСК при КБС. В исследованиях с участием пациентов с предшествующим ИМ, инсультом или преходящей ишемической атакой выявлена статистически значимая польза на протяжении первых 2 лет и некоторая дополнительная, но статистически незначимая польза на протяжении 3-го года (363). В отсутствие крупных сравнительных исследований антитромботической терапии различной продолжительности у пациентов с ССЗ или при первичной профилактике представляется целесообразным продолжать прием АСК неопределенно долго, если отсутствуют побочные эффекты (1,4,365). Таким образом, пациентов следует проинформировать о доказательствах в поддержку применения АСК при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST и КБС в целом и проинструктировать продолжать прием препарата неопределенно долго, если не возникнет противопоказания. Обращаясь к пациентам, важно подчеркнуть, что существуют весомые основания для сопутствующего приема АСК даже при одновременной терапии другими антитромботическими препаратами, такими как клопидогрел или варфарин (рис. 11), и что отмена или прекращение приема АСК или клопидогрела ассоциируется с повторными эпизодами ОКС, включая тромбоз стента (378—380). Наконец, из-за взаимодействия действующих веществ ибупрофена и АСК пациентам следует рекомендовать использовать альтернативное нестероидное противовоспалительное средство или принимать свою дозу ибупрофена, по крайней мере, за 30 мин после приема внутрь АСК немедленного выделения или по крайней мере за 8 ч перед приемом АСК во избежание любого потенциального снижения защитного воздействия АСК. На основании имеющихся данных нельзя сделать какие-либо рекомендации относительно одновременного приема ибупрофена и кишечнорастворимых низкодозированных форм АСК (381).
Рис. 10. Более ранние исследования антитромботической и антикоагулянтной терапии при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST.
АСК — аспирин- ДИ — доверительный интервал-
ГП — гликопротеин- НМГ — низкомолекулярный гепарин- ИМ — инфаркт миокарда- ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство-
НС/ИМ БП ST — нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST- НФГ — нефракционированный гепарин.
Группа с лучшим результатом.
$ Антагонисты Hb/Hla ГП тромбоцитов без гепарина.
- Во всех исследованиях, кроме PRISM, сравнивались блокаторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов с НФГ и НФГ.
Мета-анализ рандомизированных исследований при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST, которые сравнивали АСК с плацебо, комбинацию НФГ и АСК с АСК в виде монотерапии, комбинацию НМГ и АСК с АСК в виде монотерапии, а также комбинацию антагониста IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, НФГ и АСК с НФГ плюс АСК. Для каждого исследования приведены отношения риска, 95% ДИ, а также уровни значимости. Время конечной точки (смерти или ИМ) варьировало. Результаты для антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов приведены при сроке 30 дней. Постепенное улучшение наблюдается, начиная от изолированной терапии АСК до двухкомпонентной терапии АСК и НФГ и до трехкомпонентной антитромботической терапии АСК, НФГ и антагонистом IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов.
В исследовании CAPTURE почти все пациенты подверглись ЧКВ после 20—24 ч в соответствии со схемой исследования.
Рис. 11. Длительная антикоагулянтная терапия при выписке из стационара после нестабильной стенокардии / инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.
МНО — международное нормализованное отношение- УД — уровень доказательности-
ЛЖ — левый желудочек-
НС/ИМ БП ST — нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST.
- Применительно к пациентам с аллергией на аспирин (АСК) используйте только клопидогрел (неопределенно долго) или попытайтесь провести десенсибилизацию к аспирину.
- Применительно к пациентам с аллергией на клопидогрел, используйте тиклопидин, 250 мг перорально 2 раза в день.
@ Продолжайте терапию АСК неопределенно долго и варфарином — в течение более длительного срока, как показано при специфических состояниях, таких как фибрилляция предсердий- тромб ЛЖ- церебральная, венозная или легочная эмболия.
$ Когда варфарин добавляется к комбинации аспирин + клопидогрел, рекомендуется поддерживать МНО от 2,0 до 2,5.
Противопоказаниями к приему аспирина являются непереносимость и аллергия (главным образом выражающаяся в виде астмы с носовыми полипами), активное кровотечение, гемофилия, активное ретинальное кровотечение, выраженная нелеченая артериальная гипертензия, активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки или другой серьезный источник желудочно-кишечного кровотечения или кровотечения из мочеполового тракта. Побочные реакции желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия и тошнота, при низких дозах встречаются нечасто. В исследованиях по первичной профилактике установлен небольшой прирост частоты внутричерепных кровотечений, который нейтрализуется в исследованиях по вторичной профилактике предотвращением ишемического инсульта. Было высказано мнение о том, что между ингибиторами АПФ и АСК существует отрицательное взаимодействие, сопровождающееся снижением вазодилатационного действия ингибиторов АСК, предположительно потому, что АСК угнетает синтез простагландина, вызываемый ингибиторами АПФ. Не представляется, что данное взаимодействие значимым образом препятствует клинической пользе от терапии любым из этих препаратов (382). Следовательно, в отсутствие специфических противопоказаний АСК следует давать всем пациентам с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST.
3.2.4.2.Антагонисты рецептора аденозиндифосфата и другие антитромботические препараты
Два тиенопиридина — тиклопидин и клопидогрел — являются антагонистами рецептора АДФ (P2Y12), одобренными для проведения антитромботической терапии (383). Воздействие тиклопидина и клопидогрела на тромбоциты является необратимым, но для достижения максимального эффекта в отсутствие нагрузочной дозы требуется несколько дней. Применение нагрузочной дозы может сократить время достижения эффективных уровней антитромботической терапии. Поскольку механизмы антитромботического воздействия АСК и антагонистов АДФ различаются, существует потенциал добавочной пользы при использовании данной комбинации. Пациентам с желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе следует одновременно с проведением терапии АСК или тиенопиридином, изолированно или в сочетании, прописать препараты для минимизации риска повторного желудочно-кишечного кровотечения (например, ингибиторы протонной помпы) (384—386).
Тиклопидин успешно используется для вторичной профилактики инсульта и ИМ, а также для предотвращения закрытия стента и окклюзии шунта (387). Полезность тиклопидина ограничивают его неблагоприятные эффекты: желудочно-кишечные осложнения (диарея, абдоминальная боль, тошнота и рвота), нейтропения приблизительно у 2,4% пациентов, выраженная нейтропения у 0,8% пациентов и редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (388). Нейтропения обычно разрешается в течение 1—3 нед после прекращения терапии, но в очень редких случаях может быть фатальной. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, являющаяся очень редким, угрожающим жизни осложнением, обусловливает необходимость немедленного переливания плазмы. При мониторировании терапии тиклопидином требуется полный клинический анализ крови, включающий определение лейкоцитарной формулы каждые 2 нед в течение первых 3 мес. терапии.
Обширный клинический опыт применения клопидогрела был частично получен из исследования CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events — Клопидогрел против аспирина у пациентов с риском развития ишемических событий) (389). Для получения АСК в дозе 325 мг/сут или клопидогрела в дозе 75 мг/сут были рандомизированы 19 185 пациентов. Критерии отбора в исследование включали атеросклеротическое сосудистое заболевание, выражавшееся в недавнем ишемическом инсульте, недавнем ИМ или заболевании периферических артерий с клиническими проявлениями. Период последующего наблюдения длился от 1 до 3 лет. ОР ишемического инсульта, ИМ или смерти от сосудистых причин был снижен на 8,7% в пользу клопидогрела с 5,8% до 5,3% (p=0,04). Польза была наивысшей для пациентов с заболеванием периферических артерий. В этой группе отмечалось снижение относительного риска, равное 24% (p=0,03). Наблюдались слегка повышенное, но минимальное, число случаев сыпи и диареи при терапии клопидогрелом и немного больше кровотечений при терапии АСК. При использовании клопидогрела не было выраженной нейтропении, что контрастирует с терапией тиклопидином. Результаты дают доказательства того, что эффективность клопидогрела по крайней мере равна эффективности АСК и представляется умеренно большей. В одном отчете были описаны 11 случаев выраженной тромботической тромбоцитопенической пурпуры, возникшей в течение 14 дней после начала терапии клопидогрелом- 10 пациентам потребовалось переливание плазмы, один умер (390). Эти случаи приходятся на более чем 3 млн пациентов, прошедших терапию клопидогрелом. Клопидогрел целесообразен для антитромботической терапии при вторичной профилактике- его эффективность по меньшей мере сходна с эффективностью АСК. Клопидогрел показан пациентам с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которые не в состоянии переносить АСК вследствие либо гиперчувствительности, либо серьезных желудочно-кишечных противопоказаний, преимущественно недавнего значительного кровотечения, вызванного язвой желудка и двенадцатиперстной кишки или гастритом. Пациентам с желудочно-кишечным кровотечением при приеме АСК в анамнезе во время терапии тиенопиридином следует одновременно прописать препараты для минимизации риска повторного желудочнокишечного кровотечения (например, ингибиторы протонной помпы) (384—386). Если лечение тиенопиридинами рассматривается во время острой фазы, следует учитывать, что достижение полного антитромботического эффекта происходит с задержкой. Клопидогрел предпочтительнее тиклопидина, поскольку быстрее ингибирует тромбоциты и имеет более благоприятный профиль безопасности.
Для достижения более быстрого ингибирования тромбоцитов обычно используется пероральная нагрузочная доза (300 мг) клопидогрела. Оптимальная нагрузочная доза при терапии клопидогрелом точно не установлена. Наибольший объем общего клинического опыта и данных рандомизированных исследований существует для нагрузочной дозы клопидогрела, равной 300 мг, которая является одобренной нагрузочной дозой. Проходили оценку более высокие нагрузочные дозы (от 600 до 900 мг) (391,392). Они представляются безопасными и более быстродействующими- однако необходимо признать, что база данных по этим более высоким нагрузочным дозам не является достаточно надежной для формулировки окончательных рекомендаций. В большинстве проводившихся до настоящего момента исследований более высоких нагрузочных доз клопидогрела оценивались не клинические исходы, а лабораторные показатели, такие как измерения одного или более маркеров агрегации или функции тромбоцитов. При изучении групп пациентов ведется наблюдение за общей реакцией на дозу с увеличением масштаба и скорости начала ингибирования агрегации тромбоцитов в ответ на действие агонистов, таких как АДФ, по мере увеличения нагрузочной дозы. Однако при использовании всех нагрузочных доз клопидогрела также наблюдается значительная индивидуальная вариабельность антитромботического эффекта, что затрудняет прогнозирование воздействия различных нагрузочных доз клопидогрела на конкретного пациента. Исследования от небольших до средних продемонстрировали благоприятные исходы с нагрузочной дозой 600 мг по сравнению с нагрузочной дозой 300 мг при лечении пациентов, подвергающихся ЧКВ (393)- однако все еще необходимы крупные рандомизированные исследования для окончательного сравнения эффективности и безопасности различных нагрузочных режимов применения клопидогрела. Это особенно важно, поскольку известно, что у пациентов, подвергающихся операции КШ вскоре после получения 300 мг клопидогрела, повышен риск кровотечения (394)- относительный риск кровотечения, ассоциирующийся с более высокими нагрузочными дозами клопидогрела, еще предстоит установить. Информационнометодический комитет одобряет проведение соответствующим образом спланированных клинических исследований для определения оптимальной нагрузочной дозы клопидогрела.
В двух рандомизированных исследованиях сравнивались клопидогрел и тиклопидин. В одном исследовании 700 пациентов, которым был успешно имплантирован стент, были рандомизированы для получения 500 мг тиклопидина или 75 мг клопидогрела в дополнение к 100 мг АСК на протяжении 4 нед (395). Смерть от заболеваний сердца, срочная реваскуляризация целевого сосуда, ангиографически подтвержденная тромботическая окклюзия стента или нефатальный ИМ в течение 30 дней произошли у 3,1% пациентов, получавших клопидогрел, и у 1,7% пациентов, получавших тиклопидин (p=0,24), а смерть от несердечных причин, инсульт, выраженные кровотечения из периферических сосудов и любые неблагоприятные события, приведшие к прекращению приема изучаемого препарата, отмечены у 4,5 и 9,6% пациентов соответственно (p=0,01). Исследование CLASSICS (CLopidogrel ASpirin Stent International Cooperative Study — Совместное международное исследование клопидогрела и аспирина при стентировании) (396) проводилось с участием 1020 пациентов. Нагрузочная доза клопидогрела 300 мг с последующей дозой 75 мг/сут сравнивалась с ежедневной дозой 75 мг без нагрузочной дозы и с нагрузочной дозой тиклопидина 150 мг, за которой следовал прием 150 мг препарата 2 раза в день (пациенты в каждой из 3 групп также получали АСК). Первую дозу давали через 1—6 ч после имплантации стента- продолжительность лечения составляла 28 дней. Исследование продемонстрировало лучшую переносимость клопидогрела при наличии или в отсутствие нагрузочной дозы, чем тиклопидина. Тромбоз стента или серьезные осложнения возникали в 3 группах одинаково часто.
В исследовании CURE 12562 пациента с НС и ИМ БП ST, госпитализированные в течение 24
ч, были рандомизированы в группы плацебо и клоридогрела (нагрузочная доза 300 мг, за которой следовала ежедневная доза 75 мг) и в последующем наблюдались в течение 3—12 мес. (243). Все пациенты получали АСК. Сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт наступили у 11,5% пациентов в группе плацебо и у 9,3% пациентов в группе клопидогрела (ОР 0,80, p<0,001). Кроме того, прием клопидогрела ассоциировался со значительным снижением частоты внутригоспитальной выраженной ишемии и реваскуляризации, а также необходимости фибринолитической терапии или внутривенного введения антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов. Эти результаты наблюдались во всех подгруппах. Снижение частоты повторных эпизодов ишемии отмечалось в течение первых нескольких часов после рандомизации.
Выраженные кровотечения были в обеих группах (2,7% в группе плацебо против 3,7% в группе клопидогрела, p=0,003), отмечались также незначительные, не угрожающие жизни кровотечения. Риск кровотечения был повышен у пациентов, подвергающихся операции КШ в течение первых 5 дней после прекращения терапии клопидогрелом. Исследование CURE проводилось в центрах, где отсутствовала общепринятая стратегия относительно ранних инвазивных процедур- реваскуляризация выполнялась во время первичной госпитализации только у 23% пациентов. Несмотря на то, что добавление блокатора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов к терапии пациентов, получавших АСК, клопидогрел и гепарин в исследовании CURE хорошо переносилось, эту комбинацию получали менее 10% пациентов. Следовательно, следует получить дополнительную информацию о безопасности приема антикоагулянта и блокатора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов пациентами, уже получающими АСК и клопидогрел. Пока не выработаны точные предварительные подсчеты пользы от терапии клопидогрелом у пациентов, получавших антагонисты IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов.
Исследование CURE также предоставило убедительные доказательства того, что добавления клопидогрела к АСК при госпитализации в случае ведения пациентов с НС и ИМ БП ST, у которых планировался неинтервенционный подход, что особенно полезно в больницах, не имеющих общепринятой стратегии в отношении ранних инвазивных процедур. Кривые частоты событий для двух рассматриваемых стратегий оказались разделены уже на раннем этапе. Оптимальная продолжительность терапии клопидогрелом у пациентов, ведение которых исключительно фармакологическое, не была установлена, но благоприятные результаты в исследовании CURE наблюдались в течение периода средней продолжительностью от 9 мес. и до 1 года.
Исследование PCI-CURE было подисследованием с участием пациентов, подвергающихся ЧКВ в рамках более крупного исследования CURE (397). В исследовании PCI-CURE 2658 пациентов были ранее рандомизированы для получения двойным слепым методом терапии клопидогрелом (n= 1313) в соответствии с протоколом CURE или для получения плацебо (n=1345). Пациенты получали предварительную терапию АСК и исследуемым препаратом средней продолжительностью 10 дней. После ЧКВ большинство пациентов получали тиенопиридин открытым методом на протяжении приблизительно 4 нед, после чего слепым методом начиналась повторная терапия исследуемым препаратом средней продолжительностью 8 мес. У 58 (4,5%) пациентов в группе клопидогрела первичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистой смерти, ИМ и срочной реваскуляризации целевого сосуда) наступила в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с 86 (6,4%) пациентами в группе плацебо (ОР 0,70, 95% при ДИ от 0,50 до 0,97, p=0,03). В целом, с учетом событий до и после ЧКВ, общее уменьшение числа случаев сердечно-сосудистой смерти и развития инфаркта миокарда составило 31% (p=0,002). Таким образом, для пациентов с НС и ИМ БП ST, получающих АСК и подвергающихся ЧКВ, является благоприятной стратегия предварительной терапии клопидогрелом, за которой следует прием клопидогрела длительностью до 1 года (и, возможно, по крайней мере, в течение 1 года для больных с СВЛ- см. ниже), снижающая по сравнению с плацебо частоту наступления серьезных сердечно-сосудистых событий и представляющаяся экономически эффективной (постепенно увеличивающийся коэффициент эффективности затрат для клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом только АСК составлял 15400 долларов США на один сохраненный год жизни с учетом ее качества) (398). Следовательно, клопидогрел следует стандартно использовать для терапии пациентов, подвергающихся ЧКВ.
Доказательства, полученные при патоморфологических и клинических исследованиях, особенно подчеркивают необходимость более длительной блокады рецептора АДФ у пациентов, которым имплантируют СВЛ (399). Способность СВЛ уменьшать рестеноз внутри стента постоянно подтверждается. Однако то же самое антипролиферативное действие может отсрочить восстановление эндотелиального слоя, предрасполагая к тромбозу стента, включая поздний (после 3—6 мес) или очень поздний (после 1 года) тромбоз после имплантации стента (399,399a,400). На основании этих опасений были подняты вопросы об идеальной продолжительности двухкомпонентной антитромботической терапии (ДАТ) и общем соотношении пользы/риска СВЛ по сравнению со стандартными металлическими стентами (401). Был опубликован ряд сравнений исходов в сроке до 4 лет после имплантации СВЛ и стандартных металлических стентов, включая первоначальные исследования для получения одобрения FDA (400,402—404,404a—404f). Они подтверждают значимое уменьшение рестеноза и числа последующих процедур повторной реваскуляризации при использовании СВЛ (404c). Тем не менее, хотя результаты варьируют, они также указывают на небольшой возрастающий риск (около 0,5%) тромбоза стента (404a—404c). Обнадеживает то, что они не отражают общего увеличения летальных исходов или ИМ после постановки СВЛ по сравнению со стандартными металлическими стентами, позволяя сделать вывод о преимуществах улучшенной реваскуляризации, нейтрализующих увеличение риска тромбоза стента. Данные наблюдения также указывают на необходимость продолжения поиска биологически более совместимых стентов, которые минимизируют рестеноз без увеличения рисков тромбоза.
В исследовании ISAR-REACT-2 пациенты, подвергающиеся ЧКВ, были распределены в группы абциксимаба (болюсно 0,25 мг/кг массы тела с последующей инфузией 0,125 мг/кг/мин [максимум 10 мг/мин] на протяжении 12 ч плюс гепарин 70 ед/кг массы тела) и плацебо (плацебо болюсно с последующей инфузией на протяжении 12 ч плюс гепарин болюсно, 140 ед/кг) (244). Все пациенты получили 600 мг клопидогрела по крайней мере за 2 ч до вмешательства, также как и 500 мг АСК перорально или внутривенно. Из 2022 пациентов, участвовавших в исследовании, 1012 были распределены в группу абциксимаба и 1010 — в группу плацебо. Первичная конечная точка была зафиксирована у 90 (8,9%) пациентов в группе абциксимаба и у 120 (11,9%) пациентов в группе плацебо, 25% снижение риска при применении абциксимаба (ОР 0,75 при 95% ДИ от 0,58 до 0,97, p = 0,03) (244). Среди пациентов без повышенного уровня кТн не наблюдалось различий по частоте наступления первичной конечной точки между группами абциксимаба (23 [4,6%] из 499 пациентов) и плацебо (22 [4,6%] из 474 пациентов- ОР 0,99 при 95% ДИ от 0,56 до 1,76, p=0,98), тогда как среди пациентов с повышенным уровнем кТн частота наступления событий было значительно ниже в группе абциксимаба (67 [13,1%] из 513 пациентов), чем в группе плацебо (98 [18,3%] из 536 пациентов), что соответствует ОР 0,71 (при 95% ДИ от 0,54 до 0,95, p=0,02- p=0,07 при перекрестном оценивании). В показателях риска крупного или незначительного кровотечения или необходимости в трансфузии между 2 группами не было значительных различий. Таким образом, представляется целесообразным добавить к терапии тиенопиридином блокатор IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов внутривенно, если планируется инвазивная стратегия лечения пациентов с признаками высокого риска (например, повышенным уровнем кТн- рис. 7—9).
Оптимальное время введения нагрузочной дозы клопидогрела тем пациентам, которых ведут посредством ранней инвазивной стратегии нельзя с точностью установить на основании данных PCI-CURE, поскольку не проводилось сравнения между введением нагрузочной дозы перед диагностической ангиографией («предшествующее лечение») и во время чрескожного коронарного вмешательства («терапия в операционной»). Однако на основании раннего разделения кривых, когда есть отсрочка в проведении коронарной ангиографии, пациенты должны получать клопидогрел как первичную терапию (рис. 7—9). Исследование CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation — Назначение клопидогрела для уменьшения частоты событий в период наблюдения) (405), хотя и не было разработано специально для изучения пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, дает частично релевантную информацию по вопросу времени введения нагрузочной дозы. Пациенты с симптоматической коронарной болезнью сердца и доказательствами ишемии, которым было назначено ЧКВ, а также пациенты, которые считались чрезвычайно вероятными кандидатами на ЧКВ, были рандомизированы для получения либо клопидогрела (300 мг), либо соответствующего плацебо за 3—24 ч до ЧКВ. Все исследуемые получали поддерживающую дозу клопидогрела (75 мг/сут) в течение 28 дней. Таким образом, исследование CREDO по существу является сравнением использования нагрузочной дозы до ЧКВ и полного отказа от нагрузочной дозы. В исследовании CREDO не содержится явного сравнения применения нагрузочной дозы перед чрескожным коронарным вмешательством и применения нагрузочной дозы в лаборатории катетеризации сердца. В исследовании CREDO относительный риск наступления совокупной конечной точки (смерть, ИМ, срочная реваскуляризация целевого сосуда) составлял 0,82 в пользу группы, которая получила нагрузочную дозу перед чрескожным коронарным вмешательством по сравнению с противоположной когортой, которая не получила нагрузочной дозы, но различие было ниже уровня статистической значимости (p=0,23). Результаты анализа подгрупп в рамках исследования CREDO позволяет предположить, что если нагрузочную дозу дают, по крайней мере, за 6 или предпочтительней за 15 ч до ЧКВ, то отмечается меньше событий по сравнению с отсутствием терапии нагрузочной дозой (406). Одно исследование, проводившееся в Нидерландах, в котором сравнивались предварительная терапия клопидогрелом перед чрескожным коронарным вмешательством и введение нагрузочной дозы во время чрескожного коронарного вмешательства у пациентов, подвергавшихся элективному ЧКВ, не продемонстрировало разницы в выделении биомаркеров или клинических конечных точках (407).
Таким образом, представляется, что в настоящее время клопидогрел играет важную роль в лечении пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, как проходящих консервативное лечение, так и подвергающихся ЧКВ, особенно стентированию, или тех, кто в конечном итоге подвергнется операции КШ (408). Однако не совсем ясно, как долго следует продолжать терапию (409,410). В то время как с преждевременным прекращением ДАТ после имплантации СВЛ очевидно ассоциируется повышение риска (405.411.412). польза от продленной терапии продолжительностью более 1 года не определена (401.404d.404e). Следовательно. минимальные требования к продолжительности ДАТ должны неукоснительно выполняться для каждого типа СВЛ. Однако ДАТ на протяжении 1 года может идеально подходить всем пациентам с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST без высокого риска кровотечения с учетом эффектов вторичной профилактики ДАТ. возможно. особенно после имплантации СВЛ. В то же время ограниченная пока база данных не поддерживает рекомендацию в пользу ДАТ дольше 1 года для всех пациентов. которым были имплантированы СВЛ (401.404d.404e). Продленная ДАТ может быть целесообразной для пациентов с клиническими характеристиками. ассоциирующимися с повышенным риском тромбоза стента. такими как сахарный диабет или почечная недостаточность. или такими особенностями вмешательства. как имплантация нескольких стентов либо вмешательство на бифуркационном поражении. Данные, касающиеся относительных достоинств СВЛ по сравнению со стандартными металлическими стентами при лечении пациентов не по одобренным показаниям (таких, как больные с многососудистым заболеванием или ИМ). которые подвергаются более высокому риску и подвержены более частым событиям. а также идеальной продолжительности ДАТ таких пациентов. являются ограниченными и в настоящий момент недостаточными для отдельных выводов (401.404d.404e).
Из-за важности двухкомпонентной антитромботической терапии АСК и тиенопиридином после имплантации стента. особенно если рассматривается СВЛ. клиническим врачам следует убедиться в том. что пациент может следовать предписаниям двухкомпонентной антитромботической терапии продолжительностью 1 год. Пациентов также следует проинструктировать о необходимости проконсультироваться со своим лечащим кардиологом перед прекращением любой антитромботической терапии. поскольку резкое прекращение ее может сопровождаться риском тромбоза стента — события. которое может привести к ИМ. или даже смерти (411). Врачам других специальностей следует отложить плановые хирургические процедуры до истечения 12 мес. после имплантации СВЛ (411). Если хирургическое вмешательство должно быть выполнено быстрее. чем до истечения 12 мес. пациенту следует оставить поддерживающую терапию АСК и минимизировать перерыв в приеме тиенопиридина (411).
В исследовании CURE. которое преимущественно включало медикаментозное лечение пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. снижение относительного риска событий достигало таких же масштабов (приблизительно 20%) в течение первых 30 дней после рандомизации. что и в течение последующих совокупных 8 мес. (413). Напротив. польза клопидогрела не была подтверждена в крупном исследовании с участием пациентов группы высокого риска. проходивших первичную профилактику (414).
Поскольку клопидогрел при добавлении к АСК увеличивает риск кровотечения во время крупного хирургического вмешательства. было рекомендовано отказаться от терапии клопидогрелом перед операцией элективного КШ на срок от 5 (243) до 7 (376.415) дней. Во многих больницах. где пациенты с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST проходят быструю диагностическую катетеризацию в течение 24 ч после госпитализации. терапию клопидогрелом не начинают до тех пор. пока не становится ясно. что операция коронарного шунтирования не будет запланирована на следующие несколько дней. Тем не менее пациенты с нестабильной гемодинамикой должны получить клопидогрел или пройти немедленную ангиографию (рис. 7— 9). Если предстоит немедленное ЧКВ. нагрузочная доза клопидогрела может быть дана пациенту на столе для катетеризации. Если ЧКВ не проводится. клопидогрел можно дать после катетеризации. Однако в тех случаях, когда клопидогрел дают до катетеризации и пациенту показано срочное хирургическое вмешательство. некоторый опыт позволяет предположить. что опытные хирурги могут выполнить «раннюю» операцию с приемлемым увеличивающимся риском кровотечения. Среди 2858 пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST в регистре CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early
Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines — Может ли быстрая стратификация риска пациентов с нестабильной стенокардией пресечь неблагоприятные исходы при раннем выполнении рекомендаций Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца), подвергающихся КШ, острую терапию клопидогрелом получили 30%, большинство из которых (87%) — в течение 5 дней после хирургического вмешательства. «Раннее» КШ после клопидогрела ассоциировалось со значительным увеличением частоты любых переливаний крови (ОШ 1,36 при 95% ДИ от 1,10 до 1,68) и потребности в 4 единицах крови и более (ОШ 1,70 при 95% ДИ от 1,32 до 2,1). При «раннем» КШ у пациентов, проходивших лечение с применением острой терапии клопидогрелом по сравнению с лечением без применения таковой показатели летальности были низкими (от 3 до 4%)- не отмечалось различий по показателям смертности, повторного инфаркта или инсульта (394). Информационно-методический комитет убежден, что желательно и необходимо получение большего объема данных по общим относительным преимуществам против рисков проведения ранней операции коронарного шунтирования на фоне терапии клопидогрелом для того, чтобы сформулировать более информативные рекомендации относительно времени проведения хирургического вмешательства у пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST.
Сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин и аналоги простациклина не продемонстрировали пользы в условиях НС или ИМ БП ST и не рекомендованы. Блокаторы синтетазы тромбоксана и антагонисты рецепторов тромбоксана A2 проходили оценку в условиях ОКС и не продемонстрировали преимущества по сравнению с АСК. В настоящий момент имеется ряд других антитромботических препаратов, а другие являются предметом активного изучения. Сейчас предпочтительным тиенопиридином является клопидогрел из-за обширной доказательной базы, более быстрого начала действия, особенно после нагрузочной дозы (417,418), и лучшего профиля безопасности, чем у тиклопидина (396). Появились доказательства того, что между пациентами существует значительная вариабельность в реагировании на клопидогрел с широким спектром ингибирования агрегации тромбоцитов после определенной дозы (419). Представляется, что пациенты со сниженной восприимчивостью к клопидогрелу подвергаются повышенному риску ишемических событий (420,421). Причины значительной вариабельности среди пациентов в реагировании на клопидогрел сейчас изучаются, но ведущими возможностями являются вариабельность абсорбции, генерация активного метаболита и взаимодействие между лекарственными препаратами. Приемы, позволяющие преодолеть низкую восприимчивость к клопидогрелу, могут включать увеличение дозы (422). Однако еще предстоит разработать методы мониторирования низкой чувствительности к клопидогрелу и подходящую стратегию определения дозировок.
