Антагонисты iib/iiia гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов - ведение пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента st

1. Антагонисты IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов

Поверхность тромбоцитов изобилует IIb/IIIa ГП рецепторами. При активации тромбоцитов эти рецепторы претерпевают конформационные изменения, которые увеличивают их сродство к фибриногену и другим лигандам. Связывание молекул фибриногена с рецепторами на различных тромбоцитах приводит к формированию тромбоцитарных агрегатов. Этот механизм не зависит от стимула к агрегации тромбоцитов и представляет собой окончательный и обязательный путь к тромбоцитарной агрегации (496). Антагонисты
IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов действуют посредством захвата данных рецепторов, предотвращая связывание фибриногена, тем самым предотвращая агрегацию тромбоцитов. Экспериментальные и клинические исследования позволили установить, что захват по меньшей мере 80% от общего количества рецепторов и ингибирование агрегации тромбоцитов с АДФ (от 5 до 20 мкмоль/л) по меньшей мере на 80% приводит к мощному антитромботическому воздействию (497). Однако фармакокинетические и фармакодинамические свойства различных антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов значительно различаются (498).
Абциксимаб является Fab-фрагментом гуманизированного мышиного антитела, обладающим коротким периодом полувыведения из плазмы, но высоким сродством к данному рецептору, что приводит к угнетению функции рецепторов, которое частично сохраняется на протяжении нескольких недель. Агрегация тромбоцитов постепенно возвращается к норме через 24—48 ч после отмены препарата. Абциксимаб также ингибирует рецептор витронектина (alphavbeta3) эндотелиальных клеток и рецептор MAC-1 лейкоцитов (499,500). Клиническая значимость захвата этих рецепторов неизвестна.
Эптифибатид является циклическим гептапептидом, содержащим последовательность KGD (Lys-Gly-Asp)- тирофибан — это непептид, копирующий последовательность RGD (Arg-Gly- Asp) фибриногена (498,501—503). Блокирующее действие на рецептор этих 2 синтетических антагонистов находится в целом в соответствии с их уровнями в плазме. Их период полувыведения составляет от 2 до 3 ч, и они обладают высокой специфичностью по отношению к IIb/IIIa ГП рецептору. Восстановление агрегации тромбоцитов до нормальных значений происходит в течение 4—8 ч после прекращения введения этих препаратов — наблюдение, которое согласуется с их относительно коротким периодом полувыведения (504). Антагонисты IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов могут прикрепляться к различным местам рецептора, что приводит к некоторым различиям в связующей способности, которые могут модифицировать их тромбоцитарное воздействие и, потенциально и парадоксально, активировать рецептор (505). Ранее изучавшиеся пероральные антагонисты данного рецептора были отвергнуты из-за отрицательных результатов 5 крупных исследований 4 из этих препаратов (506—509).
Эффективность антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов при профилактике осложнений, ассоциирующихся с чрескожными вмешательствами, была документально подтверждена в многочисленных исследованиях, во многих из которых участвовали исключительно или в значительной степени пациенты с НС (372,510—512) (табл. 18). Два исследования с использованием тирофибана и одно исследование с использованием эптифибатида также документально подтвердили их эффективность применительно к пациентам с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, только некоторые из которых подверглись вмешательствам (128,130). Были выполнены 2 исследования с экспериментальным препаратом ламифибаном (373,513) и одно — с абциксимабом (514). Имеется мало данных прямого сравнения этих различных антитромботических препаратов. В исследовании TARGET (Do Tirofiban and ReoPro Give Similar Efficacy Trial — Дают ли Тирофибан и РеоПро одинаковую эффективность) рассматривались различия по безопасности и эффективности тирофибана и абциксимаба у 4809 пациентов, подвергающихся ЧКВ с предполагаемым стентированием (515). Совокупный показатель смерти, нефатального инфаркта миокарда или экстренной реваскуляризации целевого сосуда к 30-му дню более часто отмечался в группе тирофибана (7,6% против 6,0%). Преимущество абциксимаба наблюдалось исключительно у пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (63% популяции) (515). Возможным объяснением худших показателей начала терапии тирофибаном в катетерной лаборатории при ЧКВ на фоне ОКС была нагрузочная доза тирофибана, не достаточная для того, чтобы достичь оптимального раннего (перипроцедурного) антитромботического эффекта (516).

Таблица 18. Исход в виде смерти или инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST в клинических исследованиях антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов.

ОКС — острый коронарный синдром- ДИ — доверительный интервал- ЧТКА — Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика- СР — соотношение рисков- НС — нестабильная стенокардия- ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство- ИМ без Q — инфаркт миокарда без формирования зубца Q- ИМ БП ST — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST.

Примечание.
Лучшая группа лечения, выбранная для анализа.
+Антагонист IIb Ilia гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов без гепарина.
++Объединенные результаты для групп с 24- и 48-часовой инфузией.
$Использовалась инвазивная (ЧКВ) стратегия- все пациенты получили клопидогрел.
CAPTURE — c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (Антитромбоцитарная терапия c7E3 Fab при нестабильной рефрактерной стенокардии)-
EPIC — Evaluation of c7E3 for the Prevention of Ischemic Complications (Оценка воздействия 7E3 для предотвращения ишемических осложнений)-
EPILOG — Evaluation of PTCA and Improve Long-term Outcome by c7E3 GP IIb/IIIa receptor blockade (Оценка чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики по воздействию на улучшение отдаленных результатов с IIb/IIIa ГП блокатором абциксимабом)-
EPISTENT—Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for STENTing (Оценка ингибирования тромбоцитов IIb/IIIa при стентировании)-
ESPRIT — Enhanced Suppression of Platelet Receptor GP IIb/IIIa using Integrilin Therapy (Усиленное подавление IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов посредством терапии интегрилином)-
GUSTO IV ОКС — Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries IV (Глобальное использование различных стратегий для открытия окклюзированных коронарных артерий при остром коронарном синдроме IV)-
IMPACTII — Integrilin to Minimize Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis II (2-е исследование Интегрилина для контроля агрегации тромбоцитов с целью предотвращения тромбоза коронарных артерий)-
ISAR-REACT—Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Rapid Early Action for Coronary Treatment (Антитромботическая терапия при интракоронарном стентировании — Быстрые ранние эффекты при лечении коронарных поражений)-
PARAGON — Platelet IIb/IIIa Antagonism for the Reduction of Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network (Антагонизм IIb/ IIIaрецепторов тромбоцитов для ослабления острого коронарного синдрома в глобальной организационной сети)-
PRISM—Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (Ингибирование рецепторов тромбоцитов при ведении ишемического синдрома)-
PRISM-PLUS — Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (Ингибирование рецепторов тромбоцитов при ведении ишемического синдрома у пациентов, ограниченных нестабильными признаками и симптомами)-
PURSUIT — Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (Гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы тромбоцитов при нестабильной стенокардии: подавление рецепторов с использованием терапии интегрилином)-
RESTORE — Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis (Рандомизированное исследование эффективности тирофибана по влиянию на исходы и рестеноз).

Абциксимаб изучался преимущественно в исследованиях ЧКВ, в которых постоянным результатом его введения становилось снижение частоты развития инфаркта миокарда и необходимости в срочной реваскуляризации (см. табл. 18). В рамках этих исследований в подгруппах пациентов с острым коронарным синдромом риск развития ишемических осложнений в течение первых 30 дней после ЧКВ был снижен на 60—80% посредством терапии абциксимабом. В 2 исследованиях с использованием абциксимаба специально изучались пациенты с острыми ишемическими синдромами. В исследование CAPTURE вошли пациенты с рефрактерной НС (372). После ангиографического выявления обусловившего заболевание поражения, подходящего для ангиопластики, пациентов рандомизировали в группы абциксимаба и плацебо, которые они получали в течение 20—24 ч перед ангиопластикой и в течение 1 ч после. Смертность, частота развития инфаркта миокарда или срочной реваскуляризации в течение 30 дней (непосредственный исход) была снижена с 15,9% в группе плацебо до 11,3% в группе абциксимаба (СР 0,71, p =0,012). По окончании 6-месячного периода смерть или ИМ наступили у 10,6% пациентов, получавших плацебо, против 9,0% пациентов, получавших абциксимаб (p = 0,19). Абциксимаб одобрен для лечения пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST как вспомогательная терапия при ЧКВ или в тех случаях, когда ЧКВ запланировано на ближайшие 24 ч.

В исследование GUSTO IV — ОКС (514) были включены 7800 пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которых госпитализировали с болью в грудной клетке, продолжавшейся дольше 5 мин, а также с депрессией сегмента ST и/или с повышенной концентрацией ТнТ или ТнI Все больные получили АСК и либо НФГ, либо НМГ. Их рандомизировали для получения болюса и 24-часовой инфузии абциксимаба, болюса и 48-часовой инфузии абциксимаба или плацебо. В отличие от других исследований с использованием антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов, GUSTO IV — ОКС включало пациентов, у которых не планировалась ранняя (менее чем через 48 ч) реваскуляризация. К 30-му дню смерть или ИМ наступили у 8,0% пациентов, получавших плацебо, 8,2% пациентов, получавших абциксимаб 24 ч, и 9,1% пациентов, получавших абциксимаб 48 ч, различия не были статистически значимыми. К 48 ч смерть наступила у 0,3, 0,7 и 0,9% пациентов в этих группах соответственно (плацебо против абциксимаба 48 ч, p = 0,008). Отсутствие пользы от абциксимаба наблюдалось в большинстве подгрупп, включая пациентов с повышенной концентрацией тропонина, которые подвергались более высокому риску. Несмотря на то, что четкого объяснения таким результатам нет, они демонстрируют, что абциксимаб в режиме дозирования, использованном в GUSTO IV — ОКС, не показан для ведения пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, у которых не запланирована ранняя инвазивная стратегия ведения.
Тирофибан изучался в исследованиях PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management — Ингибирование рецепторов тромбоцитов при ведении ишемического синдрома) (374) и PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms — Ингибирование рецепторов тромбоцитов при ведении ишемического синдрома у пациентов, ограниченных нестабильными признаками и симптомами) (130). В исследовании PRISM тирофибан напрямую сравнивался с гепарином у 3232 пациентов с прогрессирующей стенокардией или стенокардией в покое и изменениями сегмента ST или зубца T, а также с повышенными уровнями кардиоспецифичных маркеров, предшествующим ИМ или положительными результатами нагрузочного теста или ангиографически подтвержденной коронарной болезнью (374). Показатель первичного совокупного исхода (смерть, ИМ или рефрактерная ишемия в конце 48-часового периода инфузии) был снижен с 5,6% в группе НФГ до 3,8% в группе тирофибана (СР 0,67, p = 0,01). К 30-му дню частота совокупного исхода была одинаковой в 2 группах (17,1% для НФГ против 15,9% для тирофибана, p = 0.34), но в группе тирофибана отмечалась тенденция к снижению частоты смерти или ИМ (7,1% против 5,8%, p = 0,11), а также наблюдалось значительное уменьшение смертности (3,6% против 2,3%, p = 0.02). Польза от терапии тирофибаном главным образом прослеживалась у пациентов с повышенной исходной концентрацией ТнI или ТнT/
В исследование PRISM-PLUS были включены 1915 пациентов с клиническими признаками НС/ИМ БП ST в течение предшествующих 12 ч и наличием ишемических изменений ST—T или повышенными уровнями КФК и MB-КФК (130). Пациенты были рандомизированы в группы изолированной терапии тирофибаном, изолированной терапии НФГ или комбинации этих препаратов в течение периода от 48 до 108 ч. Группа изолированной терапии тирофибаном была расформирована во время исследования в связи с избыточной частотой летальных исходов. Комбинация тирофибана и НФГ по сравнению с изолированным приемом НФГ снизила показатели первичной совокупной конечной точки, включавшей смерть, ИМ или рефрактерную ишемию, к 7-му дню с 17,9 до 12,9% (СР 0,68, p = 0,004). Показатели этого совокупного исхода также были значительно снижены к 30-му дню (22%, p = 0,03) и по прошествии 6 мес. (19%, p = 0,02). Частота наступления конечной точки, включавшей смерть или нефатальный ИМ, была снижена к 7-му дню (43%, p = 0,006), к 30­му дню (30%, p = 0,03) и по прошествии 6 мес. (22%, p = 0,06). Внести вклад в такое существенное снижение частоты событий могла высокая частота ангиографии в данном исследовании. Проводившийся с помощью компьютера анализ коронарных ангиограмм, полученных после 48-часового лечения в исследовании PRISM-PLUS, также показал уменьшение тромботических масс в месте поражения, обусловившего заболевание, и улучшение коронарного кровотока у пациентов, получивших комбинацию тирофибана и НФГ (134). Тирофибан в сочетании с гепарином был одобрен для лечения пациентов с острым коронарным синдромом, включая больных, получающих медикаментозную терапию, и больных, подвергающихся ЧКВ.
Эптифибатид изучался в исследовании PURSUIT, охватившем 10 948 пациентов, у которых отмечалась боль в грудной клетке в покое в течение предшествующих 24 ч и изменения ST— T либо повышение уровня MB-КФК (128). Изучаемый препарат был добавлен к стандартному лечению до выписки из стационара или на 72 ч, хотя пациентам с нормальными коронарными артериями или другими смягчающими обстоятельствами делались инфузии меньшей продолжительности. Инфузия могла быть продолжена еще на 24
ч,  если вмешательство выполнялось ближе к концу 72-часового периода инфузии. Частота первичного исхода в виде смерти или нефатального инфаркта миокарда к 30-му дню снизилась с 15,7% до 14,2% в группе эптифибатида (СР 0,91, p = 0,042). В течение первых 96 ч был выявлен значительный лечебный эффект (9,1% против 7,6%, p = 0,01). Преимущества сохранялись к моменту последующего наблюдения через 6 мес. Эптифибатид был одобрен для лечения пациентов с острым коронарным синдромом (НС/ИМ БП ST), получающих фармакотерапию или подвергающихся ЧКВ. Обычно его дают вместе с АСК или гепарином.
Кумулятивные показатели событий, наблюдавшихся во время фазы медикаментозной терапии и во время чрескожного коронарного вмешательства в исследованиях CAPTURE, PRISM-PLUS и PURSUIT, приведены на рис. 16 (523). В соответствии с протоколом почти все пациенты в исследовании CAPTURE подверглись ЧКВ. В исследовании PRISM-PLUS была рекомендована ангиография. Чрескожная реваскуляризация была выполнена у 31% пациентов в исследовании PRISM-PLUS и у 13% пациентов в исследовании PURSUIT. В каждом исследовании отмечено статистически значимое снижение частоты смерти или ИМ во время фазы медикаментозной терапии- уменьшение частоты событий стало более выраженным во время вмешательства.

Рис. 16. Кривые Каплана-Майера, показывающие совокупную частоту смерти или ИМ.
Частота возникновения показана для пациентов, рандомизированных для получения антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (жирная линия) или плацебо. Данные получены из исследований CAPTURE, PURSUIT и PRISM-PLUS. Слева: события в течение первоначального периода медикаментозной терапии до момента проведения чрескожное коронарное вмешательство или коронарное шунтирование. В исследовании CAPTURE терапия абциксимабом проводилась в течение 18—24 ч перед тем как почти всем пациентам было выполнено ЧКВ в соответствии со структурой исследования- введение абциксимаба прекращалась через 1 ч после вмешательства. В PURSUIT ЧКВ выполнялось у 11,2% пациентов во время периода медикаментозной терапии эптифибатидом, которая продолжалась 72 ч и в течение 24 ч после вмешательства. В PRISM-PLUS вмешательство было выполнено у 30,2% пациентов после 48-часового периода медикаментозной терапии тирофибаном, а инфузия препарата продолжалась в течение 12—24 ч после вмешательства. Справа: события, происходящие во время чрескожного коронарного вмешательства и следующих 48 ч, причем частота событий повторно установлена на 0% перед вмешательством. Повышения креатинфосфокиназы или фракции MB креатинфосфокиназы, в 2 раза превышающие верхнюю границу нормы, считались инфарктом во время инвазивного ведения.

Несмотря на возможное желание оценивать эффект препарата, сравнивая пациентов, подвергнувшихся вмешательству, с теми, кому оно не было выполнено, подобный анализ неприемлем. К числу тех, кто не подвергается вмешательству, относятся многочисленные пациенты группы низкого риска, пациенты, скончавшихся до того, как появилась возможность выполнить у них вмешательство, пациенты с противопоказаниями, а также пациенты с неосложненным течением заболевания в странах и учреждениях, использующих подход выполнения  чрескожного коронарного вмешательства только при признаках ишемии- внести поправки на эти несоответствия не представляется возможным. Соответственно анализ показателей, отраженных на рис. 16, включает частоту событий для всех пациентов в тот период времени, когда они получали медикаментозное лечение. Затем анализ начинается заново применительно к пациентам, которые подверглись ЧКВ во время ангиографии, принимая препарат или плацебо. В исследовании PRISM-PLUS 1069 пациентов не получили  чрескожным коронарным вмешательством в раннем периоде. Хотя терапия тирофибаном ассоциировалась с более низкой частотой случаев смерти, ИМ или смерти либо ИМ или рефрактерной ишемии к 30-му дню, эти снижения не были статистически значимыми (130). В подгруппе высокого риска таких пациентов, не подвергающихся ЧКВ (риск по TIMI 4 балла или больше) (159), тирофибан представлялся полезным, независимо от того, подверглись ли пациенты ЧКВ (ОШ 0,60, 95% ДИ от 0,35 до 1,01) или нет (ОШ 0,69, 95% ДИ от 0,49 до 0,99)- однако у пациентов из группы более низкого риска польза отсутствовала (181,525). В исследовании PURSUIT влияние эптифибатида на частоту случаев смерти или ИМ в подгруппе пациентов, не получивших реваскуляризацию в течение первых 72 ч, было умеренным и согласующимся с общим результатом исследования, хотя не индивидуально значимым (15,6% против 14,5%, p = 0,23) (128).
Е. Boersma и соавт. выполнили мета-анализ антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов на базе всех 6 крупных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований (включая GUSTO IV- [514]) охвативших 31402 пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, для которых не была рутинно запланирована коронарная реваскуляризация (526). Во всей популяции риск смерти или развития инфаркта миокарда к 30-му дню был умеренно снижен в когортах, получавших активное лечение (11,8% против 10,8%, ОШ 0,91 при 95% ДИ от 0,84 до 0,98, p = 0,015). Лечебный эффект представлялся более выраженным у пациентов из группы высокого риска с подъемами уровня тропонина или депрессиями сегмента ST на ЭКГ. Неожиданно не было обнаружено пользы для женщин, но доказательств различия лечебного эффекта в зависимости от пола не отмечалось, после того как пациенты были стратифицированы в соответствии с концентрациями тропонина (снижение риска наблюдалось как у мужчин, так и у женщин с повышенными уровнями кТн). Эти и другие данные делают повышенный уровень тропонина основным фактором при принятии решения об использовании данных препаратов при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST. Осложнения в виде выраженных кровотечений чаще наблюдались в группе, получавшей антагонисты IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов, чем в группе плацебо (2,4% против 1,4%, p<0,0001). Особые замечания, касающиеся использования антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов при лечении женщин см. в разделе 6.1.2.1.
В мета-анализе, выполненном Е. Boersma и соавт., была замечена связь между процедурами реваскуляризации и явным лечебным эффектом блокады IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов (526). Стратегии реваскуляризации не были конкретно определены протоколами исследований или рандомизированы, однако 5847 (19%) из 31 402 пациентов подверглись чрескожное коронарное вмешательство или коронарное шунтирование в течение 5 дней и еще 11 965 (38%) — в течение 30 дней. В этих подгруппах наблюдалось значительное снижение риска смерти или развития инфаркта миокарда при использовании блокады IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов (ОШ 0,79 при 95% ДИ от 0,68 до 0,91 для пациентов, прошедших реваскуляризацию в течение 5 дней- ОШ 0,89 при 95% ДИ от 0,80 до 0,98 для пациентов, прошедших реваскуляризацию в течение 30 дней), тогда как у остальных 19 416 пациентов, не подвергшихся коронарной реваскуляризации в течение 30 дней, выраженный лечебный эффект (ОШ для смерти или ИМ 0,95 при 95% ДИ от 0,86 до 1,05). Авторы пришли к заключению, что польза блокады IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов у пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST была «наиболее клинически значимой для пациентов с высоким риском тромботических осложнений» (526). Результаты данного мета-анализа в контексте других исследований блокады IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов во время чрескожного коронарного вмешательства указывают на то, что блокаторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов представляют существенную пользу для пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, подвергающихся ЧКВ, умеренную пользу для пациентов, в отношении которых не запланирована стандартная реваскуляризация (но может быть проведена), а их польза для пациентов, не подвергающихся реваскуляризации, находится под вопросом.
Несмотря на возможное желание использовать сравнение каждого их этих блокаторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов с плацебо, чтобы сделать выводы об относительной эффективности, такое действие может ввести в заблуждение. В каждом исследовании были разные критерии отбора пациентов для участия, разные подходы к ангиографической оценке и разные критерии измерения конечной точки- они проводились в разных местах в разные периоды времени. Влияние этих различий невозможно определить путем непрямого сравнения. Для того чтобы сделать надежные заключения об относительной эффективности этих различий, требуются прямые сравнения. Как было отмечено ранее, одно исследование (TARGET) продемонстрировало преимущество лабораторного введения абциксимаба над тирофибаном при лечении пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, подвергающихся ЧКВ со стентированием (515). Эта разница была объяснена недостаточной нагрузочной дозой тирофибана, которая не позволила достичь оптимального перипроцедурного антитромботического эффекта (516). Лечение антагонистами IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов увеличивает риск кровотечения, которое обычно является кожно-слизистым или захватывает место доступа для выполнения сосудистой интервенции. К сожалению, в каждом исследовании также использовались разные определения кровотечений и по-разному сообщались данные о кровотечениях, связанных с  коронарным шунтированием. В исследовании PRISM в отсутствие вмешательств (включая КШ) во время лечения выраженное кровотечение (исключая КШ) произошло у 0,4% пациентов, получивших тирофибан, и 0,4% пациентов, получивших НФГ (374). В исследовании PRISM- PLUS выраженное кровотечение по критериям TIMI было отмечено у 1,4% пациентов, получивших тирофибан, и 0,8% пациентов, получивших плацебо (p = 0,23), тогда как в исследовании PURSUIT выраженное кровотечение было зарегистрировано у 10,6% пациентов, получивших эптифибатид, и 9,1% пациентов, получивших плацебо (p = 0,02) (134,172). В исследовании PURSUIT, за исключением пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию, частота кровотечений составляла 3,0% в группе эптифибатида и 1,3% в группе плацебо (p менее 0,001). Ни в одном исследовании не было отмечено избыточных показателей внутричерепных кровотечений при использовании блокатора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Как и в случае с данными по эффективности, стремление сделать непрямые сравнения должно сдерживаться индивидуальными различиями в протоколе, обстоятельствах и определениях конкретного исследования.
Аспирин использовался наряду с внутривенным введением блокаторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов во всех исследованиях. Много данных также имеется относительно применения гепарина одновременно с блокаторами IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Группа тирофибана без НФГ в исследовании PRISM-PLUS была расформирована на раннем этапе из-за избыточной частоты летальных исходов. Кроме того, в исследовании PURSUIT была отмечена более высокая частота событий у 11% пациентов, не получивших одновременной терапии гепарином (128). В рандомизированном сравнении режим введения низких доз блокатора IIb/ IIIa гликопротеиновых рецепторов ламифибана в сочетании с гепарином сопровождался тенденцией к более благоприятным результатам, чем при его использовании без гепарина (373). Настоящие рекомендации направлены на одновременное использование гепарина с блокаторами IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов в комбинации с гепарином могут увеличивать АВС, что означает необходимость использования более низких доз гепарина для достижения целевого уровня антикоагуляции. Более того, данные исследований указывают на то, что более низкие дозы гепарина уменьшают риск кровотечений, ассоциирующийся с блокадой IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов в условиях ЧКВ- эти данные, по всей вероятности, могут быть экстраполированы на медикаментозный этап ведения пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST.
Во время введения блокаторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов следует вести наблюдение за гемоглобином крови и числом тромбоцитов, а также осуществлять ежедневный контроль за кровотечением у пациентов. Тромбоцитопения является нетипичным осложнением для данного класса препаратов. Выраженная тромбоцитопения, определяемая как надир тромбоцитов менее 50 000/мл, наблюдается у 0,5% пациентов, а глубокая тромбоцитопения, определяемая как надир (наименьшее число) тромбоцитов менее 20 000/мл, наблюдается у 2% пациентов. Несмотря на обратимость, тромбоцитопения ассоциируется с повышенным риском кровотечения (527,528).

Результаты нескольких исследований показали, что блокаторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов могут использоваться вместе с НМГ у пациентов с нестабильными ишемическими синдромами. В исследовании ACUTE II (Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin — Антитромботическое сочетание с использованием тирофибана и эноксапарина) (529), сравнивались НФГ и эноксапарин при лечении пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, получающих тирофибан. Частота возникновения выраженных и незначительных кровотечений была сходной и имелась тенденция к меньшему числу неблагоприятных событий у пациентов, получающих эноксапарин. Позднее в 2 крупных рандомизированных исследованиях проверялась относительная эффективность эноксапарина против НФГ применительно к пациентам с острым коронарным синдромом. В одном из этих исследований, A to Z (Aggrastat to Zocor — Исследование агграстата по сравнению с зокором), были рандомизированы 3987 пациентов, получавшие одновременную терапию АСК и тирофибаном (466). Коронарная ангиография была выполнена у 60% пациентов. В группе эноксапарина отмечались незначительные тенденции к меньшему числу совокупных конечных точек, включавших все ишемические осложнения, но более частыми, чем в группе НФГ, кровотечениями (466). В более крупном исследовании SYNERGY 10 027 пациентов с острым коронарным синдромом из группы высокого риска были рандомизированы для получения либо НФГ либо эноксапарина (423) (см. рис. 12). Антагонисты IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов получали 57% пациентов, 92% прошли коронарную ангиографию. Преимущества эноксапарина над гепарином не наблюдалось в отношении первичной конечной точки, включавшей смерть или ИМ, к 30-му дню (14,0% против 14,5%), но обе стратегии оказали сходное защитное воздействие против ишемических событий во время чрескожного коронарного вмешательства. Эноксапарин, тем не менее, ассоциировался с избыточным риском выраженных кровотечений по TIMI (9,1% против 7,6%, p = 0,008) (423).
В исследовании ACUITY оценивалась комбинация блокатора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов с бивалирудином, прямым ингибитором тромбина (см. раздел 3.2.2.4 и рис. 13) (425). Ингибирование IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов бивалирудином по сравнению с НФГ или эноксапарином сопровождалось сходными (не менее эффективными) клиническими результатами.
Задачей настоящих рекомендаций является интегрирование выполненных в 90-е годы XX века и более современных исследований IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов, в которых используются нагрузка клопидогрелом перед ангиографией, более новые антикоагулянты, участвуют пациенты с различной степенью активности, а также оцениваются соотношения риска и пользы. Имеющаяся доказательная база и мнения экспертов указывают на то, что, пациентам с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, для которых выбрана первоначальная инвазивная стратегия, перед проведением диагностической ангиографии у тропонин-отрицательных пациентов из группы более низкого риска к АСК и антикоагулянтной терапии следует добавить либо внутривенный блокатор IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов, либо клопидогрел, а перед ангиографией у тропонин-положительных пациентов из группы высокого риска следует применять оба этих препарата (рекомендации класса I). Доказательства пользы менее очевидны применительно к пациентам с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, для которых выбрана первичная консервативная (т.е., неинвазивная) стратегия- при такой стратегии добавление эптифибатида или тирофибана к антикоагулянтной и пероральной антитромботической терапии может быть целесообразным у пациентов из группы высокого риска с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (рекомендация класса IIb).

1. Фибринолиз

В исследованиях TIMI 11B, ISIS-2 и GISSI 1 была ясно продемонстрирована неспособность внутривенной фибринолитической терапии улучшить клинические исходы в отсутствие ИМ с подъемом сегмента ST или блокады ножки пучка Гиса (129,530,531). Мета-анализ фибринолитической терапии пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST позволил выявить отсутствие преимущества фибринолиза по сравнению со стандартной терапией (531a). Фибринолитические препараты не оказывали выраженный благоприятный эффект и в действительности увеличивали риск развития инфаркта миокарда (531a). Следовательно, такая терапия не рекомендуется для ведения пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, ИМ задней стенки или предположительно новой блокадой левой ножки пучка Гиса (см. Рекомендации АКК/ААС по ведению пациентов  с инфарктом миокарда  с подъемом сегмента ST [1]).