Особые группы - женщины - ведение пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента st

1. ОСОБЫЕ ГРУППЫ

1. Женщины

Рекомендации Класс I

1. Женщин с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST следует вести посредством такой же фармакотерапии, что и мужчин, как в стационаре, так и с целью вторичной профилактики, уделяя внимание дозировке антитромботических и антикоагулянтных препаратов, основанной на массе тела и почечной функции- дозы выводимых почками препаратов должны рассчитываться на базе приблизительного клиренса креатинина. (Уровень доказательности: B)
2. Рекомендуемые показания к неинвазивному тестированию у женщин с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST сходны с показаниями у мужчин. (Уровень доказательности: B)
3. Для женщин с признаками высокого риска рекомендации к использованию инвазивной стратегии сходны с рекомендациями для мужчин. См. Раздел 3.3. (Уровень доказательности: B)
4. Для женщин с признаками низкого риска рекомендуется консервативная стратегия. (Уровень доказательности: B)

Несмотря на то, что у женщин в любом возрасте частота развития КБС ниже, чем у мужчин, они составляют значительную долю пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, а НС/ИМ БП ST является серьезным и распространенным заболеванием среди женщин. Важно преодолеть давно существующие представления о том, что данной популяции не свойственны выраженные проявления коронарных симптомов- тем не менее, у женщин КБС может проявляться несколько иначе, чем у мужчин (679). У женщин, поступающих в медицинские учреждения с дискомфортом в грудной клетке, он с большей вероятностью, чем у мужчин, бывает обусловлен несердечными причинами, а также сердечными причинами помимо постоянного стеноза, вызывающего окклюзию коронарной артерии. К иным сердечным причинам относятся спазм коронарных сосудов, нарушенный вазодилатационный резерв и другие механизмы (679,731-733). Женщины с КБС в среднем старше мужчин и имеют большую вероятность сопутствующих заболеваний, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет и СН с сохранной систолической функцией- проявлений стенокардии, а не ИМ- а также, среди пациентов со стенокардией и ИМ, наличия атипичных симптомов (150,734­736).

1. Профиль НС/ИМ БП ST у женщин

Из многочисленных рандомизированных исследований и регистров был получен значительный объем клинической информации о нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST у женщин

1. .      Как и при других формах КБС, женщины старше, и обладают большим числом сопутствующих заболеваний (сахарный диабет и артериальная гипертензия), а также более выраженным семейным анамнезом, чем мужчины (150,734-736). У женщин меньше вероятность предшествующих ИМ или сердечных вмешательств (734), выше вероятность СН в анамнезе, но меньше вероятность систолической дисфункции ЛЖ. У женщин симптомы характеризуются той же повторяемостью, продолжительностью и характером, но с большей частотой по сравнению с мужчинами у них отмечаются симптомы, эквивалентные стенокардии, такие как одышка или атипичные симптомы (72,141,738). Частота изменений сегмента ST сходна с таковой у мужчин, но у женщин чаще встречается инверсия зубца Т. Между женщинами и мужчинами существуют значительные различия в профилях кардиоспецифических биомаркеров, причем в исследованиях и регистрах постоянно отмечается, что у женщин реже встречаются повышенные уровни тропонина
2. .  Анализ TACTICS-TIMI 18 также показал, что у женщин реже встречалось повышение МВ-КФК- однако, у женщин чаще, чем у мужчин, были повышены уровни высокочувствительного СРБ или В-НУП. Важно отметить, что прогностическая ценность повышенных биомаркеров одинакова у мужчин и женщин (739). Коронарные ангиограммы как в исследованиях, так и в регистрах выявляли у женщин менее обширную КБС, а также более значительную долю больных с нестенозирующей КБС. Частота нестенозирующей КБС может составлять до 37%, несмотря на отбор женщин в соответствии с жесткими критериями включения в клинические исследования (150,554).

Иные проявления симптомов у женщин по сравнению с мужчинами, более низкая частота положительных значений кардиоспецифических биомаркеров, несмотря на высокую частоту изменений ST-T на ЭКГ, а также большая распространенность у женщин нестенозирующей КБС затрудняют подтверждение диагноза НС/ИМ БП ST. Это является вероятной причиной недостаточного использования ряда методов лечения применительно к женщинам по сравнению с мужчинами (737). У женщин присутствуют важные механизмы появления ишемической боли в грудной клетке помимо агрегации тромбоцитов/тромбов на месте эрозии или изъязвления атеросклеротической бляшки (см. Раздел 6.8). Несмотря на то, что некоторые исследования свидетельствуют о том, что женский пол является фактором риска неблагоприятного исхода при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST на базе нескорректированной частоты событий,

1. ,     модели со многими переменными не показали, что женский пол является независимым фактором риска смерти, повторного инфаркта или возвратной ишемии. В отличие от этого, у женщин присутствует очевидный независимый риск смерти по сравнению с мужчинами с инфарктом миокарда с подъемом ST, в особенности - у женщин более молодого возраста.
2. Ведение

1. Фармакологическая терапия

В исследованиях, охватывающих спектр КБС, в отношении женщин прослеживается тенденция менее интенсивного фармакологического лечения, чем в отношении мужчин

1. ,         что может отчасти объясняться распространенным представлением о том, что КБС у женщин характеризуется меньшей частотой и выраженностью. Несмотря на различные особенности, касающиеся использования бета-блокаторов и других препаратов
2. ,        постоянной (и вызывающей тревогу) моделью является то, что женщинам назначают АСК и другие антитромботические препараты реже, чем мужчинам (150,737,740). Женщины получают ту же, что и мужчины, пользу от терапии АСК, клопидогрелом (54), антикоагулянтами, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ и статинами (54,742). Мета-анализ применения антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов при остром коронарном синдроме продемонстрировал взаимосвязь между полом и лечебным эффектом с очевидным отсутствием эффективности в отношении женщин (526)- однако, эффект для женщин с повышенными уровнями тропонина был таким же благоприятным, что и для мужчин, получивших терапию антагонистами IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Свидетельства благоприятного воздействия непосредственной инвазивной стратегии на женщин, прошедших лечение антагонистом IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов в TACTICS- TIMI 18 (см. Раздел 6.1.2.3), являются дальнейшим подтверждением одинаковой эффективности этих препаратов в данной когорте женщин и мужчин.

Несмотря на очевидную пользу антитромботической и антикоагулянтной терапии для женщин с острым коронарным синдромом, женщины подвергаются повышенному риску кровотечения. Для снижения избыточного риска кровотечения следует использовать низкую поддерживающую дозу АСК (от 72 до 162 мг), особенно в сочетании с клопидогрелом (54). Решения о дозировке и применении препаратов, выводящихся почками, напр., НМГ и антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов с малыми размерами молекул, должны приниматься в зависимости от приблизительно определенного клиренса креатинина, а не уровней креатинина сыворотки. В крупном регистровом исследовании, проводившемся в населенном районе, 42% пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST получили избыточную первичную дозу, по крайней мере, одного антитромботического или антикоагулянтного препарата (НФГ, НМГ или блокатора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов) (743). Предикторами избыточной дозировки были женский пол, более старший возраст, почечная недостаточность, низкая масса тела и диабет. Ошибки в дозировке являлись предикторами повышенного риска крупного кровотечения (743). Формула, используемая для приблизительной оценки клиренса креатинина для корректировки доз в клинических исследованиях и маркировки, содержащей поправки на случай использования нескольких препаратов, основывается на формуле Кокрофта-Голта (Cockroft-Gault) для приблизительного расчета клиренса креатинина, которая не идентична формуле исследования «Модификация диеты и почечная недостаточность» (Modification of Diet and Renal Disease {MDRD}), недавно рекомендованной для выявления почечной недостаточности (744), ни в единицах, ни в точках сочленения для корректировки. Также следует с осторожностью применять корректировку доз препаратов в зависимости от массы тела, если это рекомендовано.
Использование гормональной терапии применительно к женщинам в постменопаузе обсуждается в Разделе 5.2.17.

1. Реваскуляризация коронарных артерий

Современные исследования ставят под сомнение распространенное убеждение о том, что женщины хуже, чем мужчины переносят ЧКВ и КШ вследствие технических факторов (напр., меньшего размера артерий, более старшего возраста и большего числа сопутствующих заболеваний) (150,735,742,745-749). В случае с ЧКВ выдвигалось предположение, что ангиографический успех и поздние исходы одинаковы у женщин и мужчин, хотя в некоторых сериях осложнения на раннем этапе чаще наступали у женщин (745,746,750-753). Однако, как свидетельствует регистр НИСЛК по ЧКВ, перспективы женщин, подвергающихся ЧКВ, улучшились (754). Более ранние исследования женщин, подвергавшихся КШ, показывали, что у них была меньше вероятность использования внутренних маммарных артерий для шунтов или полной реваскуляризации, а также отмечалась более высокая частота смертности (ОР от 1.4 до 4.4), чем у мужчин (748,749,755). Тем не менее, проводившиеся позднее исследования КШ у пациентов с острым коронарным синдромом демонстрируют более благоприятный для женщин прогноз, чем считалось ранее (см. Раздел 6.3) (756,757,757a).
По данным выполненного в клинике Майо (Mayo Clinic) обзора 3014 пациентов (941 женщины) с НС, подвергшихся ЧКВ, у женщин были сходные с мужчинами результаты на раннем и позднем этапе (735). Исследование 1829 пациентов BARI сравнивало ЧТКА и КШ, преимущественно у пациентов с НС, и показало, что результаты реваскуляризации после поправки на другие факторы были, скорее, лучше у женщин, чем у мужчин. Во время последующего наблюдения по прошествии, в среднем 5.4 лет, частота смертности среди мужчин и женщин была 12% и 13%, соответственно, но после поправки на исходные различия (напр., возраст, диабет и другие сопутствующие заболевания) у женщин по сравнению с мужчинами отмечался более низкий риск смерти (ОР 0.60, 95% ДИ от 0.43 до 0.84, р = 0.003), но сходный риск смерти или ИМ (ОР 0.84, 95% ДИ от 0.66 до 1.07, р = 0.16) (755). Динамический регистр (Dynamic Registry) НИСЛК содержит данные об улучшенных исходах у женщин, подвергшихся ЧКВ с 1997 по 1998 гг. по сравнению с периодом с 1985 по 1986 гг. В сравнении с мужчинами, у женщин отмечались сходные показатели успеха вмешательства, внутригоспитальной смертности, ИМ и КШ (754). Хотя частота событий через 1 год у женщин была выше, женский пол не ассоциировался независимым образом со смертью или ИМ, поскольку женщины в целом были старше и имели больше сопутствующих заболеваний. Проспективное исследование 1450 пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, к которым применялась непрямая или прямая инвазивная стратегия с коронарным стентированием, показало, что женский пол независимым образом ассоциировался с более низкой частотой смерти и ИМ (СР 0.51, 95% ДИ от 0.28 до 0.95) (553).

6.1.2.З.Первоначальная инвазивная стратегия по сравнению с консервативной

В современную эру клинические исследования, оценивающие прямую инвазивную стратегию в сравнении с первоначальной консервативной стратегией при ведении пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, неуклонно демонстрируют ее пользу для пациентов-мужчин (552,554,565). Женщины составляли примерно одну треть когорт в этих исследованиях (n = 2179), и результаты, касающиеся эффективности и безопасности прямой инвазивной стратегии при ведении женщин, являются противоречивыми. Каждое из исследований обладало недостаточной мощностью для оценки подгруппы, состоявшей из женщин- кроме того, среди исследований отмечались значительные различия (Табл. 24). Мета-анализ исследований в эпоху применения стентов и антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов не продемонстрировал преимущества в выживаемости женщин через 6-12 месяцев при использовании прямой инвазивной стратегии (ОШ для женщин 1.07, 95% ДИ от 0.82 до 1.41- ОШ для мужчин 0.68, 95% ДИ от 0.57 до 0.81) (542).
В TACTICS-TIMI 18 отмечалось значительное уменьшение показателей первичной конечной точки смерти, нефатального инфаркта миокарда или повторной госпитализации по поводу ОКС при использовании прямой инвазивной стратегии (ОШ 0.45, 95% ДИ от 0.24 до 0.88, р = 0.02) (182). Все участники данного исследования (n = 754) получили терапию антагонистом IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов раннего действия (тирофибаном). В отношении женщин и мужчин наблюдалось одинаковое общее уменьшение показателей первичной совокупной конечной точки смерти, ИМ или повторной госпитализации по поводу ОКС через 6 месяцев (скорректированное ОШ 0.72, 95% ДИ от 0.47 до 1.11 и скорректированное ОШ 0.64, 95% ДИ от 0.47 до 0.88, соответственно). Женщины были старше, у них чаще отмечалась артериальная гипертензия и реже встречались предшествующие ИМ, КШ и повышенные кардиоспецифические биомаркеры (р<0.001 для всего), однако, в распределении балльного риска TIMI в зависимости от пола не было значительных различий (р = 0.76) (565). У женщин со средними (3-4) или высокими (5- 7) баллами риска по TIMI наблюдалось такое же снижение совокупного риска, как и у мужчин.

Табл. 24. Результаты использования инвазивной стратегии по сравнению с консервативной при лечении НС/ИМ БП ST у пациентов разного пола ___

Воспроизведено с разрешения из: Percutaneous Coronary Intervention and Adjunctive Pharmacotherapy in Women: A Statement for Healthcare professionals from the American Heart Association © 2005, American Heart Association, Inc. (742).
АСР = абсолютное снижение риска- Конс = консервативная- Инв = инвaзивная- ИМ = инфаркт миокарда- n = число пациентов- НЗ = незначимое.

Однако, в отличие от мужчин с низким балльным риском TIMI, у которых исходы были одинаковыми при использовании инвазивной и консервативной стратегии, у женщин с низким риском ОШ событий составляло 1.59 (95% ДИ от 0.69 до 3.67) для инвазивной стратегии по сравнению с консервативной (565). Тем не менее, число событий было небольшим (n = 26 событий), и значение р (р = 0.09) не достигло значимости для определения влияния на исход сочетания стратегии, балльного риска TIMI и пола. Повышенный биомаркер, включая В-НУП, СРБ, МВ-КФК и тропонин, также выявлял женщин (и мужчин), которые получали дифференциальную пользу от прямой инвазивной стратегии. Снижение риска было заметнее у женщин с повышенными уровнями ТнТ (скорректированное ОШ 0.47, 95% ДИ от 0.26 до 0.83), причем для женщин и мужчин с повышенным тропонином отмечалось одинаковое уменьшение первичной конечной точки. Однако, в отличие от одинакового исхода при инвазивной стратегии против консервативной у мужчин с отрицательным маркером ТнТ (ОШ 1.02, 95% ДИ от 0.64 до 1.62, р = 0.04), у женщин с отрицательным тропонином, рандомизированных к инвазивной стратегии, первичная конечная точка смерти, ИМ и повторной госпитализации наступала значительно чаще (ОШ 1.46, 95% ДИ от 0.78 до 2.72) (565).
Исследование RITA-3 включало 682 женщины (38% от 1810 пациентов) (758). В RITA-3 (р =

1. 042) наблюдалась выраженная взаимосвязь между полом и лечебной стратегией (инвазивной против консервативной) и исходом. В отличие от снижения показателей смерти или ИМ у мужчин, определенных в группу инвазивной стратегии, СР для женщин составляло 1.09. У женщин, определенных в группу первичной консервативной стратегии, через 1 год отмечалась более низкая частота смерти и ИМ (5.1%), чем у женщин, участвовавших в исследовании TACTICS-TIMI 18 (9.7% через 6 месяцев). С данным различием согласуется то, что выраженной стенозирующей КБС не было у 37% женщин в RITA-3 против 17% женщин в TACTICS-TIMI 18 (759). К другим заметным различиям между RITA-3 и TACTICS-TIMI 18 относятся рутинное использование антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов в TACTICS-TIMI 18 и разные критерии конечной точки ИМ как в группах инвазивного, так и в группах консервативного лечения. Исследователи в RITA-3 сообщили о том, что частота смерти и ИМ для женщин составляла 11.1% и 12.7% при использовании консервативной и инвазивной стратегии, соответственно, то есть, различалась незначительно, в тех случаях, когда существовал более низкий порог диагностики ИМ по кардиоспецифичным маркерам среди пациентов в группе консервативного лечения (554).

В единственном исследовании, продемонстрировавшем общее преимущество инвазивной стратегии в плане выживаемости, FRISC-II, наблюдалась выраженная взаимосвязь в исходах между лечебной стратегией, которая включала систематический, но отсроченный интервенционный подход в течение 7 дней после возникновения симптомов, и полом (549,552). Женщины составляли тридцать процентов из 2457 пациентов, включенных в исследование, а частота смерти и ИМ через 1 год была незначительно выше среди женщин, получивших инвазивное лечение, против женщин, получивших консервативное лечение, в отличие от значительного снижения показателей смерти и ИМ у мужчин. Женский пол независимым образом ассоциировался с событиями у пациентов, определенных в группу инвазивной стратегии. Однако неблагоприятный исход у женщин в значительной мере обусловливался частотой смерти 9.9% через 1 год среди женщин, подвергшихся коронарному шунтированию. В отличие от этого, частота смертности среди женщин, подвергшихся ЧКВ в группе инвазивной стратегии, была сходной с таковой среди мужчин (1.5% против 1.0%- ОР 1.50, 95% ДИ от 0.27 до 8.28- р = незначительное [НЗ]).
Таким образом, представляется, что женщины с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и характеристиками высокого риска, включая повышенные кардиоспецифичные биомаркеры, получают пользу от инвазивной стратегии с вмешательством на раннем этапе и вспомогательной терапией антагонистами IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Женщины низкого риска не получают пользы от прямой инвазивной стратегии, а весомые доказательства, полученные в ходе недавних рандомизированных клинических исследований, свидетельствуют о том, что применение прямой инвазивной стратегии в данной группе может ассоциироваться с избыточным риском. Проблемы, связанные с диагностикой НС/ИМ БП ST, а также разнообразная патофизиология ишемической боли у женщин, поступающих в стационар с дискомфортом в покое, указывают на то, что, возможно, избыточный риск прямой инвазивной стратегии, наблюдающийся на базе женщин низкого риска, является результатом вмешательства на стабильном значимом коронарном поражении у женщин с другим механизмом появления боли в покое.

1. Нагрузочное тестирование

В целом ЭКГ-тестирование с выполнением физических упражнений обладает меньшими прогностическими свойствами у женщин, чем у мужчин, преимущественно - вследствие более низкой предтестовой вероятности КБС (581,760-762). Перфузионные исследования с использованием сеста-МИБИ обладают в отношении женщин хорошей чувствительностью и специфичностью (763). При нагрузочном тестировании с таллием-201 наложение грудных желез представляет меньшую проблему, нежели ранее, благодаря новому программному обеспечению с подавлением тканей. Стресс-эхокардиография (с нагрузкой добутамином или выполнением физических упражнений) является, следовательно, точной и экономически эффективной технологией выявления КБС у женщин (581). Более новые методы перфузии, такие как МРТ с нагрузкой аденозином, также представляются многообещающими применительно к женщинам. Магнитно-резонансная томография сердца (для оценки функции, перфузии и жизнеспособности) и мультисрезовая ККТА являются двумя новыми диагностическими методами, которые могли бы зарекомендовать себя особенно полезными при обследовании женщин благодаря большей потенциальной чувствительности и специфичности (улучшенной диагностической точности). Доказательства ишемии, полученные объективными способами, при отсутствии стенозирующей КБС содержат неблагоприятный прогноз (4,764) и указывают на сосудистую дисфункцию (дисфункцию коронарного эндотелия или микрососудистую дисфункцию) как механизм этиологии. Рекомендации по неинвазивному тестированию женщин такие же, как и в отношении мужчин (см. Раздел 3.4) (733,764). Отчет, составленный среди 976 женщин, прошедших тредмил-тест, позволяет сделать вывод о том, что индекс тредмила по Дюку дает точные диагностические и прогностические предварительные оценки как для женщин, так и для мужчин (765). Фактически, индекс тредмила по Дюку лучше работал для женщин, чем для мужчин в плане исключения КБС. Женщин низкого риска было меньше, чем мужчин при любой выраженной коронарной болезнью сердца (по крайней мере, один сосуд со стенозом более 75%- 20% среди женщин против 47% среди мужчин, p<0.001).
В отношении стресс-эхокардиографии с нагрузкой добутамином данные пилотной фазы исследования WISE (Women&rsquo-s Ischemia Syndrome Evaluation - Оценка ишемического синдрома у женщин) показали, что у женщин данный тест является надежным способом выявления многососудистого поражения (чувствительность 81.8%, сходная с таковой при обследовании мужчин), но не однососудистого поражения (766). Несколько исследований показали, что женщин с положительными результатами нагрузочных тестов подвергают не столь агрессивному тестированию, как мужчин (741), что является нецелесообразным с учетом неблагоприятного прогноза ишемии, как продемонстрировано в WISE и других исследованиях (733,767-774).
В регистре TIMI IIIB пропорциональная доля женщин, проходивших нагрузочное тестирование с выполнением физических упражнений, соответствовала доле мужчин (150,734). Частота положительных результатов нагрузочного теста также была сходной, хотя у женщин была меньше вероятность результатов высокого риска. Кроме того, у женщин была ниже вероятность прохождения ангиографии (ОР 0.71, p<0.001), возможно, из-за меньшей пропорциональной доли пациентов-женщин с результатами высокого риска при неинвазивном тестировании.
Женщины с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST по сравнению с мужчинами старше и чаще имеют сопутствующие заболевания, но у них чаще встречаются атипичные проявления и, по- видимому, отмечается менее выраженная и менее обширная стенозирующая КБС. Женщины реже, чем мужчины, получают АСК, хотя пациенты с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST обоего пола получают пользу от этого препарата и должны его принимать, также как и другие препараты, рекомендованные для Класса I. Когда это целесообразно, дозировку всех рекомендуемых препаратов следует корректировать на базе массы тела и приблизительного клиренса креатинина для препаратов, выводимых почками. Нагрузочное тестирование, усиленное визуализацией, имеет одинаковую прогностическую ценность для женщин и мужчин.