Рекомендации по антитромботической/антикоагулянтной терапии - антикоагулянтные препараты - ведение пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента st

1. Антикоагулянтные препараты и исследования

Для ведения пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST в распоряжении клиницистов имеется ряд лекарственных препаратов. Несмотря на то, что в медицинской литературе такие препараты иногда называются «антитромбинами», Информационно-методический комитет предпочел называть их антикоагулянтами, поскольку они часто ингибируют один или более белков перед тромбином в коагуляционном каскаде. Оценка антикоагулянтных стратегий является областью активного исследования. Трудно делать выводы о том, что одну стратегию антикоагулянтной терапии следует предпочесть другой, принимая во внимание отсутствие уверенности в том, давались ли пациентам равные по мощности дозы, различную продолжительность лечения в ходе исследований, а также тот факт, что многие пациенты уже получали один антикоагулянт по методу открытого исследования до того, как были рандомизированы в исследование для приема другого антикоагулянта (что делает неясным, какой остаточный эффект оказал на данное исследование антикоагулянт, принимавшийся открытым методом). Другие аспекты этого набора данных, затрудняющие интерпретацию
воздействия конкретных стратегий антикоагулянтной терапии, включают ряд антитромботических стратегий, осуществляемых одновременно с антикоагулянтными, а также добавление второго антикоагулянта, либо из-за предпочтения клинициста, либо в рамках протокола (423—425), по мере того как пациентов переводили от фазы медикаментозного ведения к фазе интервенционного ведения при лечении НС/ИМ БП ST. Информационно-методический комитет также хотел бы привлечь внимание к тому, что сейчас все чаще проводятся контролируемые исследования, в которых сравниваются несколько активных веществ по принципу «без ухудшения эффективности», поскольку с этической точки зрения становится все более затруднительно осуществлять плацебо- контролируемые исследования. В этом обновлении, например, сравнения «не меньшей эффективности» («эквивалентности») по первичным или основным вторичным конечным точкам являлись важными для исследований ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy — Стратегия отбора пациентов для острой катетеризации и экстренного вмешательства) (425), OASIS-5 (Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes — Организация для оценки стратегий при ишемических синдромах) (424) и REPLACE-2 (Randomized Evaluation of PCI Linking Angiomax to reduced Clinical Events — Рандомизированная оценка ЧКВ, связывающая использование ангиомакса со снижением частоты клинических событий) (426). Несмотря на то что анализ «не меньшей эффективности» является полезными в практическом плане, он зависит от исходных допущений, не свойственных классическим моделям анализа превосходства, и таким образом создает дополнительные ограничения и проблемы с интерпретацией (427—429). Исследования «не меньшей эффективности» обусловливают необходимость априорного выбора «предела не меньшей эффективности». Этот предел обычно определяется как доля стандартного лечебного эффекта, которая должна сохраняться по сравнению с мнимым плацебо (например, 0,5), и который опирается на клиническое заключение и статистические ограничения (428). Поскольку в исследованиях «не меньшей эффективности» нет контроля плацебо, эти допущения нелегко выверить. Таким образом, здесь с меньшей уверенностью, чем в исследовании превосходства, можно делать выводы о том, является ли новая стратегия действительно терапевтически эквивалентной. Следовательно, при взвешивании и применении результатов исследований «не меньшей эффективности» уместна дополнительная осторожность.
Информационно-методический комитет убежден, что при статусе класса I может быть рекомендован ряд приемлемых стратегий антикоагулянтной терапии, но подчеркивает, что предпочтительность какой-либо определенной стратегии далеко не установлена (см. рис. 7— 9). Предлагается, что каждое учреждение разработает единообразный подход для минимизации вероятности ошибок в назначении препаратов и двухкомпонентной антикоагулянтной терапии в тех случаях, когда личные предпочтения накладываются на план лечения. Факторы, которые следует взвесить при рассмотрении антикоагулянтной стратегии (или набора стратегий для охвата разнообразных типов пациентов), включают установленную эффективность, риск кровотечения у конкретного пациента, затраты, осведомленность работников учреждения о режимах дозировки (особенно если планируется ЧКВ), предполагаемую потребность в хирургическом вмешательстве, а также стремление быстро нейтрализовать антикоагулянтный эффект при развитии кровотечения.
НФГ оказывает антикоагулянтный эффект, ускоряя действие циркулирующего антитромбина

1. протеолитического фермента, который инактивирует фактор IIa (тромбин), фактор IXa и фактор Xa. Он предотвращает рост тромба, но не лизирует существующие тромбы (430). НФГ представляет собой гетерогенную смесь цепочек полисахаридов, которые имеют молекулярную массу от 5000 до 30000 Да и оказывают различное воздействие на антикоагулянтную активность. НФГ связывается с рядом белков плазмы, клеток крови и клеток эндотелия. НМГ получают путем химической или ферментативной деполимеризации цепочек полисахаридов гепарина для получения цепочек с другим распределением молекулярной массы. Приблизительно 25—50% пентасахарид-содержащих цепочек препаратов НМГ включают более 18 сахаридных единиц и способны инактивировать как тромбин. так и фактор Xa. Цепочки НМГ. состоящие менее чем из 18 сахаридных единиц. сохраняют способность инактивировать фактор Xa. но не тромбин. Следовательно. действие НМГ при ингибировании фактора Xa является относительно более сильным. чем при инактивации тромбина. Выраженные преимущества НМГ перед НФГ включают пониженное связывание с белками плазмы и клетками эндотелия. а также независимый от дозы клиренс с более длительным периодом полувыведения. что ведет к более предсказуемой и стабильной антикоагуляции при подкожном введении 1—2 раза в день. К преимуществу НМГ относится то. что при его использовании не требуется лабораторное мониторирование действия. Фармакодинамические и фармакокинетические профили различных коммерческих препаратов НМГ варьируют. причем их средняя молекулярная масса находится в диапазоне от 4200 до 6000 Да. Соответственно различаются соотношения их действия против фактора Xa и против фактора IIa. варьируя от 1.9 до 3.8 (431). Напротив. прямые ингибиторы тромбина блокируют именно тромбин. не нуждаясь в дополнительном факторе. Гирудин прикрепляется напрямую к участку связывания аниона и каталитическим участкам тромбина. вызывая мощную и прогнозируемую антикоагуляцию (432).

Бивалирудин является синтетическим аналогом гирудина. который обратимо связывается с тромбином и ингибирует тромбин в сгустке крови. Выше по механизму в коагуляционном каскаде находятся блокаторы фактора Xa. такие как синтетический пентасахарид фондапаринукс. которые действуют проксимально. ингибируя эффекты умножения коагуляционных реакций ниже в каскаде коагуляции. тем самым снижая количество производимого тромбина. Преимущества фондапаринукса перед НФГ включают пониженное связывание с белками плазмы и клетками эндотелия. а также независимый от дозы клиренс с более длительным периодом полувыведения. что ведет к более предсказуемой и стабильной антикоагуляции при подкожном введении фиксированной дозы один раз в день. Преимуществом таких препаратов по сравнению с НФГ является то, что как и при использовании НМГ. при применении фондапаринукса не требуется лабораторное мониторирование эффекта. Фондапаринукс выводится почками. также как и продукты анти-Xa-воздействия эноксапарина. Блокаторы фактора Xa не воздействуют на тромбин, который уже образовался или который образуется. несмотря на их введение. что. возможно. имеет отношение к наблюдаемой повышенной частоте катетерного тромбоза при изолированном использовании блокаторов фактора Xa. таких как фондапаринукс. для поддержки процедур ЧКВ. В случае применения как прямых ингибиторов тромбина. так и фондапаринукса невозможно обратить эффект с помощью протамина. поскольку у них отсутствует домен для связывания с протамином- для обращения их действия в случае кровотечения требуется прекращение их введения и при необходимости — переливание факторов коагуляции (например. свежезамороженной плазмы).
Итак. несмотря на то. что антикоагулянтная терапия составляет основной элемент терапии при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST. рекомендация антикоагулянтного режима осложнилась рядом новых альтернатив. предлагаемых современными исследованиями. некоторые из которых не предоставляют сравнительной информации. достаточной для условий общей практики. Информационно-методический комитет считает. что для рекомендации предпочтительного режима в тех случаях. когда при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST используется ранняя инвазивная стратегия. имеется недостаточно сравнительной информации надлежащего качества. поэтому желательно учитывать предпочтения врача и системы здравоохранения вместе с индивидуальным пожеланием пациента. В будущем такую точку зрения может изменить дополнительный опыт. В то же время имеющиеся в распоряжении исследования более однозначны в отношении большого числа пациентов. получивших лечение с использованием первичной неинвазивной или отсроченной инвазивной стратегии: они позволяют определить предпочтительность антикоагулянтов для таких пациентов. проходивших лечение с применением неинвазивной стратегии. в следующем порядке: фондапаринукс. эноксапарин и НФГ (наименее предпочтительный) при использовании конкретных режимов. изученных в этих исследованиях. Бивалирудин не проходил тестирования при неинвазивной стратегии и, следовательно, не может быть рекомендован в настоящий момент. Даже в этой группе порядок предпочтений часто зависит от единственного, хотя и крупного, исследования, поэтому будет приветствоваться дополнительная информация, полученная в клинических исследованиях.
Оптимальная продолжительность антикоагулянтной терапии остается неопределенной. На основании доказательств повторного возникновения событий после прекращения краткосрочного внутривенного введения НФГ, а также результатов исследований пациентов с инфарктом миокарда с подъемом ST, демонстрирующих превосходство антикоагулянтов, применяющихся во время пребывания в стационаре, можно предположить, что для больных, которых ведут посредством консервативной стратегии, может быть полезна антикоагуляция продолжительностью более 2 дней, однако эти данные нуждаются в дальнейшем изучении (433,434).

1. Нефракционированный гепарин

Получены результаты 6 относительно малых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований с применением НФГ (435—440). Результаты исследований, в которых сравнивали сочетание АСК и гепарина с изолированным применением АСК, приведены на рис. 10. В исследованиях, в которых применялся НФГ, снижение смертности или частоты развития инфаркта миокарда в первую неделю составило 54% (p = 0,016), а в исследованиях с использованием либо НФГ, либо НМГ снижение достигло 63%. Два опубликованных мета­анализа включали разные исследования. В одном мета-анализе, который охватил 3 рандомизированных исследования и раннюю конечную точку (менее 5 дней) (369), риск смерти или развития инфаркта миокарда при использовании сочетания АСК и гепарина снизился на 56% (p = 0,03). Во втором мета-анализе, который охватил 6 исследований и конечные точки, варьировавшие от 2 до 12 нед, ОР снизился на 33% (p = 0,06) (441). Тем не менее, большинство преимуществ различных антикоагулянтов кратковременны. Возобновление заболевания после прекращения терапии антикоагулянтами может являться одной из причин той «потери» раннего улучшения у пациентов, получавших фармакотерапию, которая отмечалась при использовании НФГ (442), дальтепарина (371) и гирудина (443,444). Представляется, что сочетание НФГ и АСК частично подавляет такое возобновление (442,445), хотя существуют гематологические доказательства увеличения тромбиновой активности после прекращения внутривенного введения НФГ («рикошет») даже на фоне АСК (446). Неконтролируемые наблюдения показали, что уменьшение «гепаринового рикошета» достигается переходом с внутривенного к подкожному введению НФГ в течение нескольких дней перед отменой препарата.
НФГ имеет важные фармакокинетические ограничения, которые относятся к его неспецифическому связыванию с белками и клетками. Эти фармакокинетические ограничения НФГ проявляются в его низкой биодоступности, особенно при низких дозах, и выраженной вариабельности реакции пациентов на антикоагуляцию (447). Как следствие данных фармакокинетических ограничений антикоагулянтный эффект гепарина нуждается в мониторировании с помощью активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) — теста, который чувствителен к ингибирующему воздействию НФГ на тромбин (фактор IIa), фактор Xa и фактор IXa. Традиционно многие клиницисты назначали фиксированную первоначальную дозу НФГ (например, 5000 Ед болюсно, 1000 Ед/ч первоначальная инфузия)- клинические исследования позволили выявить, что дозирование гепарина с учетом массы тела может обеспечить более прогнозируемую антикоагуляцию, чем режим с фиксированной дозой (448—450). Рекомендованный режим с учетом массы тела представляет собой первоначальный болюс 60 Ед/кг (максимум 4000 Ед) и первоначальную инфузию 12 Ед/кг/ч (максимум 1000 Ед/ч). Терапевтический диапазон разных номограмм различается из-за различий лабораторных методов, использованных для определения АЧТВ.
В связи с этим на конференции по выработке консенсуса Американской коллегии врачей по заболеваниям грудной клетки (451) была рекомендована корректировка доз в номограммах для соответствия терапевтическому диапазону, эквивалентному уровням гепарина от 0,3 до 0,7 Ед/мл, устанавливаемому по блокированию фактора Xa, что коррелирует со значениями АЧТВ от 60 до 80 с. Помимо массы тела, к клиническим факторам, влияющим на восприимчивость к НФГ, относятся возраст и пол, которые ассоциируются с более высокими значениями АЧТВ, а также курение в анамнезе и сахарный диабет, которые ассоциируются с более низкими значениями АЧТВ (447,452). При высоких дозах гепарин выводится почками (451).
Даже при использовании режимов дозирования НФГ с учетом массы тела следует мониторировать АЧТВ для корректировки доз НФГ. В связи с расхождениями в контрольных значениях АЧТВ разных больниц, в каждом учреждении следует ввести номограммы, разработанные для достижения значений АЧТВ в целевом диапазоне (например, для контрольного АЧТВ 30 с целевой диапазон [от 1,5 до 2,5 раза превышающий контрольный показатель] будет составлять от 45 до 75 с). Задержки в получении из лаборатории результатов АЧТВ также могут являться источником вариабельности в лечении, приводя к чрезмерной или недостаточной коагуляции в течение продолжительных периодов времени, и их следует избегать. Измерения следует производить через 6 ч после любого изменения дозы и использовать их для корректировки инфузии НФГ до тех пор, пока АЧТВ не станет отражать терапевтический уровень. После того как 2 последовательно измеренных значения АЧТВ являются терапевтическими, измерения можно выполнять каждые 24 ч и при необходимости проводить корректировку дозы. Кроме того, значительное изменение в клиническом состоянии пациента (например, возобновление ишемии, кровотечение или артериальная гипотензия) должно стать основанием для немедленного определения АЧТВ и при необходимости последующей корректировки дозы.
Во время терапии НФГ рекомендуется выполнять серийные измерения гемоглобина/гематокрита и тромбоцитов по крайней мере раз в день. Кроме того, сигналом к их немедленному определению должно стать любое клинически значимое кровотечение, возобновление симптомов или гемодинамическая нестабильность. Серийные подсчеты количества тромбоцитов необходимы для мониторирования спровоцированной гепарином тромбоцитопения Легкая тромбоцитопения может произойти у 10—20% пациентов, получающих гепарин, тогда как выраженная тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000) развивается у 1—5% пациентов и типично проявляется после 4—14 дней терапии (453—457). Редким (частота возникновения менее 0,2%), но опасным осложнением является аутоиммунная спровоцированная НФГ тромбоцитопения с тромбозом, которая может развиться как через непродолжительное время после начала терапии НФГ, так и (в редких случаях) в отсроченной, т.е. через 5—19 или более дней, часто нераспознанной форме (458—460). Подозрение на развитие тромбоцитопении по клиническим данным предписывает немедленное прекращение всей терапии гепарином (включая гепарин, используемый для промывания внутривенных систем).
В большинстве исследований, в которых оценивали применение НФГ при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST, терапия продолжалась от 2 до 5 дней. Оптимальная продолжительность терапии пока не установлена.

1. Низкомолекулярный гепарин

В пилотном исследовании, проводившемся открытым методом, 219 пациентов с НС были рандомизированы в группы АСК (200 мг/сут), АСК плюс НФГ и АСК плюс надропарин (НМГ) (370). Комбинация АСК и НМГ обеспечила значительное уменьшение общей частоты ишемических событий, частоты возвратной стенокардии и числа пациентов, которым требовались интервенционные процедуры.

В исследовании FRISC (371) 1506 пациентов с НС или ИМ без зубца Q были рандомизированы для подкожного введения НМГ дальтепарина (120 МЕ/кг 2 раза в день) или плацебо в течение 6 дней. а затем — один раз в день на протяжении следующих 35—45 дней. Дальтерапин ассоциировался с 63% снижением риска смерти и ИМ в течение первых 6 дней (4.8% против 1.8%. p = 0.001). что совпадало с благоприятным опытом. полученным при использовании с НФГ. Несмотря на то что после уменьшения дозы до одного раза в день после 6 дней наблюдалось увеличение частоты событий. к 40 дням на фоне применения дальтепарина наблюдалось выраженное снижение частоты совокупных исходов в виде смерти. ИМ или реваскуляризации (23.7% по сравнению с 18.0%. p = 0.005). а также была отмечена тенденция к снижению смертности и частоты развития инфаркта миокарда (10.7% по сравнению с 8.0%. p = 0.07).
Поскольку у пациентов. получающих НМГ. не может быть с легкостью измерен уровень антикоагулянтной активности (например. АЧТВ или активированное время свертывания [АВС]). интервенционные кардиологи подняли вопрос о замене НМГ на НФГ при лечении пациентов. для которых запланирована катетеризация с возможным ЧКВ. Однако в исследовании с участием 293 пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. которые получали обычную дозу эноксапарина. J.P. Collett и соавт. (461) продемонстрировали безопасность выполнения  чрескожного коронарного вмешательства. Альтернативный подход заключается в использовании НМГ в течение периода первоначальной стабилизации. Доза может быть отменена утром перед процедурой. а если требуется вмешательство и после получения последней дозы НМГ прошло более 8 ч. то для ЧКВ можно использовать НФГ в соответствии с обычным клиническим подходом. Поскольку антикоагулянтный эффект НФГ устранить легче, чем эффект НМГ. для лечения пациентов с вероятностью операции КШ в течение 24 ч предпочтительнее НФГ.

1. НМГ по сравнению с НФГ

В 10 рандомизированных исследованиях проводилось прямое сравнение НМГ с НФГ (табл. 17). В 2 исследованиях оценивался дальтепарин. еще в одном — надропарин. а в 6 — эноксапарин. Контролировалась гетерогенность результатов исследований. В исследованиях с дальтепарином и надропарином выявили сходные смертность и частоту развития нефатального инфаркта миокарда по сравнению с таковыми в исследованиях с НФГ. тогда как в 5 из 6 исследований эноксапарина обнаружили различия по смертности и частоте развития нефатального инфаркта миокарда. которые подтверждали превосходство эноксапарина перед НФГ- суммарное ОШ составляло 0.91 (95% ДИ от 0.83 до 0.99). Преимущество эноксапарина. по всей видимости. было достигнуто во многом благодаря снижению частоты развития нефатального инфаркта миокарда. особенно в той когорте пациентов. которая перед рандомизацией не получала никакой антикоагулянтной терапии по методу открытого исследования.
Имеется слишком мало данных. чтобы сделать вывод о том. объясняются ли гетерогенные результаты различными популяциями. структурой исследований. режимами с различной дозировкой гепарина. свойствами разных НМГ (точнее. различной молекулярной массой и соотношениями их действия против фактора Xa/против фактора IIa). сопутствующей терапией или другими невыявленными факторами. Хотя перспектива сравнения относительного лечебного эффекта различных препаратов НМГ является заманчивой. необходимо учитывать ограничения таких непрямых сравнений. Единственным надежным методом сравнения 2 видов лечения является проведение прямого сравнения в хорошо структурированном клиническом исследовании или серии исследований. Сравнение различных видов терапии (например. разных НМГ) с обычной терапией (например. НФГ) в различных исследованиях не позволяет сделать заключение об относительной эффективности разных НМГ из-за вариабельности частоты событий как в контрольной группе. так и в основной группе. обусловленной различиями в протоколах. в сопутствующей терапии из-за географической и временной вариабельности. а также случайностями. Сходные факторы относятся к сравнениям блокаторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов.
В исследовании EVET (Enoxaparin Versus Tinzaparin — Эноксапарин против тинзапарина) 2 разных НМГ — эноксапарин и тинзапарин — терапия которыми продолжалась 7 дней, проходили сравнение среди 436 пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. Эноксапарин ассоциировался с более низкой смертностью/частотой развития инфаркта миокарда/возвратной стенокардии через 7 и 30 дней по сравнению с тинзапарином (467,468). Частота кровотечений в группах обоих НМГ была сходной.
К преимуществам препаратов НМГ относятся легкость подкожного введения и отсутствие необходимости в мониторировании. Кроме того, НМГ стимулируют тромбоциты меньше, чем НФГ (469), и менее часто ассоциируются со спровоцированной гепарином тромбоцитопенией (456). В исследовании ESSENCE незначительное кровотечение развилось у 11,9% пациентов, получавших эноксапарин, и у 7,2% пациентов, получавших НФГ (p<0,001), а выраженное кровотечение — у 6,5 и 7,0%, соответственно (169). В исследовании TIMI 11B частота незначительных кровотечений в стационаре составляла 9,1 и 2,5% соответственно (p<0,001), а частота выраженных кровотечений — 1,5 и 1,0% (p=0,14) (180). В исследовании FRISC выраженное кровотечение отмечалось у 0,8% пациентов, получавших дальтепарин, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо, а незначительное кровотечение — у 61 (8,2%) из 746 пациентов и 2 (0,3%) из 760 пациентов, соответственно (371).

SYNERGY (423)
Снижение абсолютного риска 0.5
Отношение рисков                                                                                                       0.96
95% доверит, интервал от 0.86 до 1.06 Р                                                  0.40
Рис. 12. Первичные исходы за 30 сут в исследовании SYNERGY.
Антикоагулянтный эффект НМГ менее эффективно обратим протамином, чем эффект НФГ. Кроме того, введение НМГ во время чрескожного коронарного вмешательства не позволяет мониторировать АВС для титрования уровня антикоагуляции. В исследованиях ESSENCE и TIMI 11B были введены особые правила, предписывавшие прекратить терапию эноксапарином перед чрескожным коронарным вмешательством и КШ. Поскольку во время проведения исследований ESSENCE и TIMI 11B опыт применения эноксапарина был ограниченным, во время чрескожного коронарного вмешательства пациентам вводился НФГ для достижения АВС больше 350 с. В исследовании SYNERGY (Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin,
Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors — Превосходство новой стратегии применения эноксапарина, реваскуляризации и IIb/IIIa ГП блокаторов) эноксапарин сравнивался с НФГ во время чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST высокого риска (423) (рис. 12). В группе эноксапарина отмечалось больше кровотечений, причем наблюдалось статистически значимое увеличение частоты выраженных кровотечений по определению TIMI (9,1% против 7,6%, p=0,008), но незначимое увеличение частоты тяжелых кровотечений по определению GUSTO (2,7% против 2,2%, p=0,08) и переливаний крови (17,0% против 16,0%, p=0,16). Последующий анализ исследования SYNERGY позволил сделать выводы о том, что избыточное кровотечение, отмеченное в группе эноксапарина, может частично объясняться переходом на НФГ по время чрескожного коронарного вмешательства (470). Это предстоит доказать проспективным методом, но в настоящее время представляется разумным минимизировать риск чрезмерной антикоагуляции во время чрескожного коронарного вмешательства, избегая перекрестного введения антикоагулянтов (т.е. поддерживать ту же антикоагулянтную терапию, которая проводилась на этапе перед чрескожным коронарным вмешательством и во время самого вмешательства).
Экономический анализ исследования ESSENCE позволил выявить экономию затрат при применении эноксапарина (471). Применительно к пациентам, которые получают НМГ подкожно и для которых запланировано КШ, рекомендуется прекратить терапию НМГ и во время операции применять НФГ. В настоящее время приобретается дополнительный опыт, касающийся безопасности и эффективности одновременного введения НМГ с блокаторами IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов и фибринолитическими препаратами.

1. Продленная терапия НМГ

В исследованиях FRISC, FRIC (Fragmin in unstable coronary artery disease study — Исследование фрагмина при нестабильной коронарной болезнью сердца), TIMI 11B и FRISC-II (Fast Revascularization during InStability in Coronary artery disease-II — Быстрая реваскуляризация во время нестабильности при КБС-II) оценивалась потенциальная польза пролонгированного введения НМГ после выписки из стационара (см. табл. 17). В исследовании FRISC дозы дальтепарина вводились между 6-м и 35—45-м днями- в исследовании FRIC пациенты после первоначального периода лечения продолжительностью 6 дней были повторно рандомизированы для получения дальтепарина на протяжении дополнительных 40 дней, а период амбулаторного лечения продолжался 5—6 нед в TIMI 11B и 1 нед в исследовании FRAXIS (FRAXiparine in Ischaemic Syndromes — Фраксипарин при ишемических синдромах). Структура исследования FRISC-II была иной. Дальтепарин вводился всем пациентам на протяжении как минимум 5 дней (472). Затем пациенты были рандомизированы для получения плацебо или для продолжения терапии дальтепарином 2 раза в день на протяжении периода до 90 дней. Анализ результатов c момента рандомизации позволил выявить значительное снижение в группе дальтепарина совокупной конечной точки, включавшей смерть или ИМ, к 30-му дню (3,1% против 5,9%, p = 0,002), но не по истечении 3 мес. (6,7% против 8,0%, p = 0,17). Совокупный показатель смертности, частоты развития инфаркта миокарда и реваскуляризации за весь период лечения по истечении 3 мес. снизился (29,1% против 33,4%, p=0,031). Пользу от продленного введения дальтепарина получили только пациенты, получавшие медикаментозное лечение, и больные с повышенными исходными уровнями ТнТ. Несмотря на то, что данные результаты создают доказательную базу для продленного введения НМГ отобранным пациентам, которых ведут посредством фармакотерапии или у которых отсрочена ангиография, актуальность этих результатов по отношению к современной врачебной практике менее очевидна в настоящих условиях, когда чаще используется клопидогрел и намного более выражена тенденция перехода к ранней инвазивной стратегии.

1. Прямые ингибиторы тромбина

Гирудин. прототип прямых ингибиторов тромбина. подвергался широкому изучению. но с неоднозначными результатами. В исследовании GUSTO-IIb 12 142 пациентов с подозрением на ИМ были рандомизированы для 72-часовой терапии либо гирудином внутривенно. либо НФГ (473). Стратификация пациентов осуществлялась в соответствии с наличием подъема сегмента ST на исходной ЭКГ (4131 пациент) или его отсутствием (8011 пациентов). Первичная конечная точка. включавшая смерть. нефатальный ИМ или повторный ИМ. к 30­му дню наблюдалась у 9.8% пациентов в группе НФГ против 8.9% в группе гирудина (ОШ

1. 89. p=0.058). Для пациентов без подъема сегмента ST частота составляла 9.1 и 8.3% соответственно (ОШ 0.90. p=0.22). Через 24 ч риск смерти или развития инфаркта миокарда у пациентов. получавших гирудин. был значительно ниже. чем у пациентов. получавших НФГ (2.1% против 1.3%. p = 0.001). Однако исследование TIMI 9B (Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction — Тромболизис и ингибирование тромбина при инфаркте миокарда). в котором гирудин изучался как вспомогательная терапия к тромболитической терапии у пациентов с инфарктом миокарда и подъемом ST. не продемонстрировало какого-либо преимущества данного препарата перед НФГ ни во время инфузии изучаемого препарата. ни позднее (474). В исследованиях GUSTO-IIb и TIMI 9B использовались дозы гирудина 0.1 мг/кг болюсно и 0.1 мг/кг/ч для инфузии в течение 3—5 дней после документально подтвержденного избыточного кровотечения при использовании более высоких доз в исследованиях GUSTO- IIA и TIMI 9A (0.6 мг/кг болюсно и 0.2 мг/кг/ч в виде инфузии) (473.475).

В программе OASIS оценивалось применение гирудина у пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. OASIS 1 (476) было пилотным исследованием в участием 909 пациентов. в ходе которого низкая доза гирудина. равная 0.1 мг/ч в виде инфузии. и средняя доза гирудина. равная 0.15 мг/ч в виде инфузии. сравнивали с НФГ. Последняя доза обеспечила наилучшие результаты со снижением смертности. частоты развития инфаркта миокарда и рефрактерной стенокардии к 7-му дню (6.5% с НФГ против 3.3% с гирудином. p = 0.047). Эта средняя доза была использована в крупном исследовании OASIS 2 (477). включавшем 10 141 пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. которых рандомизировали для получения НФГ (5000 МЕ болюсно плюс 15 Е/кг/ч) или рекомбинантного гирудина (0.4 мг/кг болюсно и 0.15 мг/ч) в виде инфузии в течение 72 ч. Первичная конечная точка. включавшая сердечно-сосудистую смерть или новый ИМ. к 7-му дню наступила у 4.2% пациентов в группе НФГ против 3.6% в группе гирудина (ОР 0.84. p =0.064). Частота наступления вторичной конечной точки. включавшей сердечно-сосудистую смерть. новый ИМ или рефрактерную стенокардию. к 7-му дню была значительно снижена в группе гирудина (6.7% против 5.6%. ОР 0.83. p=0.011). В группе гирудина отмечалась избыточная частота выраженных кровотечений. обусловивших необходимость в переливании крови (1.2% против 0.7% в группе гепарина. p=0.014). но не было чрезмерного количества угрожающих жизни кровотечений или инсультов. Мета-анализ исследований GUSTO-IIB. TIMI 9B. OASIS 1 и OASIS 2 показал относительный риск смерти или ИМ. равный 0.90 (p=0.015) при использовании гирудина по сравнению с НФГ к 35-му дню после рандомизации- значения ОР были сходными у пациентов. получавших тромболитические препараты (0.88). и у пациентов. не получавших их (0.90) (477).
Относительные преимущества гирудина по сравнению с НФГ при лечении пациентов с острым коронарным синдромом, подвергающихся ЧКВ. оценивались в подгруппе из 1410 пациентов исследования GUSTO- IIb. которым было выполнено ЧКВ во время первичной инфузии препарата. При терапии гирудином отмечалось снижение частоты развития нефатального инфаркта миокарда и совокупного показателя смертности и частоты развития инфаркта миокарда. которое ассоциировалось с немного повышенной частотой кровотечений (478).
Гирудин (лепирудин) в настоящее время показан Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США только для антикоагуляции у пациентов со спровоцированной гепарином тромбоцитопенией (456) и для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов. подвергающихся хирургической операции по замещению тазобедренного сустава. Его следует вводить внутривенно болюсно 0.4 мг/кг в течение 15— 20 с. а затем — в виде непрерывной внутривенной инфузии 0.15 мг/ч с корректировкой инфузии с учетом целевого интервала, в 1,5—2,5 раза превышающего контрольные значения АЧТВ. Аргатробан — еще один прямой ингибитор тромбина, одобренный для ведения пациентов со спровоцированной гепарином тромбоцитопенией.        Однако при остром коронарном синдроме одновалентные прямые ингибиторы тромбина (включая аргатробан) являются неэффективными антитромботическими препаратами по сравнению с НФГ и, таким образом, аргатробан в целом не следует использовать для ведения пациентов с острым коронарным синдромом.    Рекомендованная первоначальная доза аргатробана — внутривенная инфузия 2 мкг/кг/ мин с последующей корректировкой в зависимости от АЧТВ (медикаментозное ведение) или АВС (интервенционное ведение).
В исследовании REPLACE 2 сравнивали бивалирудин (болюс 0,75 мг/кг с последующей инфузией 1,75 мг/кг/ч с временным ингибированием IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов) и НФГ 65 Ед/кг болюсно с плановым ингибированием IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов при лечении пациентов, подвергающихся экстренному или элективному ЧКВ (426). Только 14% получили лечение по поводу НС в течение 48 ч перед госпитализацией. Предварительно заданные определения «не меньшей эффективности» были достигнуты в группе бивалирудина с преимуществами в виде значительно более низкой частоты кровотечений (481). Последующее наблюдение в течение 1 года также позволило сделать наблюдения о сходной летальности при использовании этих 2 подходов (482).

Рис. 13. Клинические исходы за 30 сут в исследовании ACUITY.

ACUITY (425)

Рис. 14. Исходы ишемии и кровотечений за 30 сут в исследовании ACUITY.
Бивалирудин проходил дальнейшее изучение в исследовании ACUITY (425) (рис. 13 и 14). В исследовании ACUITY использовался факторный протокол 2х2 для сравнения гепарина (НФГ или эноксапарина) с предшествующим ингибированием IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов или без него и бивалирудина с предшествующим ингибированием IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов или без него- в третьей группе тестировался один бивалирудин и временное ингибирование IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Исследование было рандомизированным, но проводилось открытым (неслепым) методом. В основном в исследовании ACUITY проводилось сравнение гепарина с ингибированием IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов против бивалирудина с ингибированием IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов против бивалирудина с временным ингибированием IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Предварительно задавались 3 первичные 30-дневные конечные точки: любые проявления ишемии, выраженное кровотечение и совокупные клинические исходы (любые проявления ишемии или выраженное кровотечение). При сравнении комбинации бивалирудина и блокаторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов с комбинацией гепарина и блокаторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов выявлены не менее эффективные 30-дневные показатели любых проявлений ишемии (7,7% против 7,3%), выраженных кровотечений (5,3% против 5,7%) и совокупных клинических исходов (11,8% против 11,7%) (см. рис. 13). При сравнении изолированной терапии бивалирудином с комбинацией гепарина и блокаторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов продемонстрированы не менее эффективные показатели в отношении любых проявлений ишемии (7,8% против 7,3%, p = 0,32, ОР 1,08 при 95% ДИ от 0,93 до 1,42), значительно сниженная частота развития выраженных кровотечений (3,0% против 5,7%, p менее 0,001, ОР 0,53 при 95% ДИ от 0,43 до 0,65) и лучшие 30-дневные совокупные клинические исходы (10,1% против 11,7% соответственно, p = 0,015, ОР 0,86 при 95% ДИ от 0,77 до 0,97). В подгруппе из 5753 пациентов, которые все же получили тиенопиридин перед ангиографией или  чрескожным коронарным вмешательством, совокупная конечная точка, включавшая все ишемические осложнения, наступила у 7,0% в группе, получавшей только бивалирудин, против 7,3% в группе, получавшей гепарин и блокатор IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов (ОР 0,97 при 95% ДИ от 0,80 до 1,17), тогда как у 3304 пациентов, не получивших тиенопиридин перед ангиографией или  чрескожным коронарным вмешательством, частота совокупных ишемических событий составила 9,1% в группе, получавшей только бивалирудин, против 7,1% в группе, получавшей гепарин и блокатор IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов (ОР 1,29 при 95% ДИ от 1,03 до 1,63- p при перекресте 0,054) (см. рис. 14) (425). Информационно-методический комитет считает, что данное наблюдение внушает опасение относительно изолированного применения бивалирудина, особенно в ситуациях, когда возникает отсрочка в проведении ангиографии при ведении пациентов из группы высокого риска, которые могли быть не представлены в популяции исследования ACUITY, или в случаях, когда ранний ишемический дискомфорт возникает после внедрения первичной стратегии антитромботической терапии (см. рис. 7—9). В силу перечисленного Информационно-методический комитет рекомендует пациентам, удовлетворяющим этим критериям, одновременно назначать блокаторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов или тиенопиридин перед ангиографией для оптимизации исходов в тех случаях, когда используется антикоагулянтная стратегия на основе бивалирудина или гепарина. Данный подход также подтверждают данные, полученные при изучении сроков в исследовании ACUITY, продемонстрировавшие тенденцию к более высокой частоте ишемических событий, не отвечавшей критериям не меньшей эффективности, в группе с отсроченным введением блокатора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов по сравнению с группой предшествующего введения блокатора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Смерть/ИМ/незапланированная реваскуляризация, обусловленная ишемией, отмечены у 7,1% пациентов в группе рутинного предшествующего введения блокатора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов против 7,9% в группе отсроченного селективного введения блокатора- ОР 1,12 (95% ДИ от 0,97 до 1,29) (482a,482b). Сходным образом, в части исследования ACUITY PCI (482c,482d) у испытуемых, не получивших тиенопиридин перед чрескожным коронарным вмешательством, отмечалась более высокая частота совокупной конечной точки, включавшей все ишемические осложнения, в группе изолированного применения бивалирудина по сравнению с группой, в которой применяли гепарин и блокатор IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Как в исследовании REPLACE 2, так и в исследовании ACUITY бивалирудин с временной блокадой IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов ассоциировался с более низким риском кровотечений, тогда как этого не наблюдалось в ACUITY при использовании комбинации бивалирудина и плановой блокады IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов- это позволяет сделать вывод о том, что режимы дозирования и одновременная блокада IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов оказывают выраженное воздействие на риск кровотечений (483). Последствия перехода на другой антикоагулянт после рандомизации, что ассоциируется с избыточными кровотечениями (423,484), для бивалирудина недостаточно четко установлены. Следует отметить, что протокол исследования ACUITY предусматривал ангиографию в течение 24—48 ч после рандомизации и среднее время до катетеризации (с момента начала приема изучаемого препарата) составляло приблизительно 4 ч- таким образом, результаты, полученные в этом исследовании, не могут быть экстраполированы за пределы группы пациентов, проходивших лечение с использованием ранней инвазивной стратегии.

1. Блокаторы фактора Xa

Авторы исследования OASIS 5 оценивали использование фондапаринукса при нестабильной стенокардии / инфаркте миокарда без подъема сегмента ST (424) (рис. 15). В OASIS 5 сравнивались 2 антикоагулянтные стратегии, применявшиеся в среднем 6 дней- в одну из них в ходе исследования вносились изменения. В OASIS 5 пациенты с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST были рандомизированы для ведения посредством контрольной стратегии, включавшей эноксапарин в дозе 1,0 мг/кг подкожно 2 раза в день (уменьшенной до 1,0 мг/кг один раз в день для пациентов с приблизительным клиренсом креатинина менее 30 мл/мин) одновременно с НФГ во время выполнения  чрескожного коронарного вмешательства (без добавления НФГ если последнюю дозу эноксапарина давали менее чем за 6 ч). Если последнюю дозу эноксапарина
давали более чем за 6 ч, было рекомендовано внутривенно болюсно вводить НФГ в дозе 65 Ед/кг, если предполагалось использование блокатора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов, и в дозе 100 Ед/ кг, если не предполагалось использование блокатора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Противоположная группа получала терапию фондапаринуксом в дозе 2,5 мг подкожно один раз в день, которую в случае выполнения  чрескожного коронарного вмешательства дополняли следующим образом: в пределах 6 ч после введения последней подкожной дозы фондапаринукса пациентам не давали дополнительных доз изучаемого препарата, если использовался блокатор IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов, и вводили 2,5 мг фондапаринукса внутривенно, если блокатор IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов не использовался- по прошествии более 6 ч после введения последней подкожной дозы фондапаринукса было рекомендовано введение дополнительной внутривенной дозы фондапаринукса, равной 2,5 мг, если использовался блокатор IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов, или 5,0 мг внутривенно, если блокатор IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов не использовался. Как разъяснили авторы исследования OASIS 5, основанием для рекомендации использовать НФГ во время чрескожного коронарного вмешательства в группе эноксапарина послужило отсутствие одобрения использования эноксапарина во время чрескожного коронарного вмешательства Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США, а также доступных данных исследований о применении эноксапарина во время чрескожного коронарного вмешательства на момент разработки исследования OASIS 5 и указаний относительно применения эноксапарина в имеющихся рекомендациях АКК/ААС или ЕОК ЧКВ (личная информация исследователей OASIS 5, 7 июля 2006 г.). Рекомендация по дозировке НФГ в группе эноксапарина была сформулирована в ходе консультации с производителем эноксапарина и не была изменена, после того как в исследовании SYNERGY не было обнаружено превосходства эноксапарина над НФГ (423). Следует отметить, что во время проведения исследования ассоциированный с катетеризацией тромбоз отмечался в 3 раза чаще при использовании фондапаринукса (0,9% против 0,3%). После того как приблизительно 12000 из 20078 пациентов, в конечном итоге включенных в исследование, были рандомизированы, протокол был изменен, чтобы обратить внимание исследователей на необходимость удостовериться в том, что доза фондапаринукса была должным образом вымыта из внутривенных систем, и разрешить использование НФГ по методу открытого исследования. Согласно информации, предоставленной исследователями OASIS 5 (личная информация исследователей OASIS 5, 7 июля 2006 г.), они давали НФГ по методу открытого исследования как до, так и во время чрескожного коронарного вмешательства с определением дозы по собственному усмотрению.
Частота первичных исходов к 9-му дню (смерть, ИМ или рефрактерная ишемия) была сходной в 2 группах (579 в группе фондапаринукса [5,8%] против 573 в группе эноксапарина [5,7%]- СР в группе фондапаринукса составляло 1,01 при 95% ДИ от 0,90 до 1,13), что удовлетворяло предварительно заданным критериям не меньшей эффективности. Число событий, которые соответствовали этому комбинированному исходу первичной эффективности, характеризовалось незначительной тенденцией к более низким значениям в группе фондапаринукса к 30-му дню (805 против 864, p = 0,13) и в конце исследования (180 дней- 1222 против 1308, p = 0,06- см. рис. 12). Частота выраженного кровотечения к 9-му дню в группе фондапаринукса была ниже, чем в группе эноксапарина (217 эпизодов [2,2%] против 412 эпизодов [4,1%]- СР 0,52- p<0,001). По совокупности первичного исхода и выраженного кровотечения к 9-му дню более благоприятная картина наблюдалась в группе фондапаринукса (737 событий [7.3%] против 905 событий [9,0%]- СР 0,81- p<0,001) (см. рис. 15). Фондапаринукс ассоциировался со значимым уменьшением числа летальных исходов к 30-му дню (295 против 352, p = 0,02) и к 180-му дню (574 против 638, p = 0,05). Фондапаринукс также ассоциировался со значительным снижением смертности, частоты развития инфаркта миокарда и инсульта (p = 0,007) к 180-му дню.

Рис. 15. Совокупный риск смерти, ИМ, или рефрактерной ишемии в OASIS-5.

Таким образом, фондапаринукс является еще одним антикоагулянтом, получившим рекомендацию класса I при ведении пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (см. рис. 7—9). Как проверялось в исследовании OASIS 5, стратегия с использованием фондапаринукса (в сочетании с НФГ) ассоциировалась с более низкими показателями кровотечений, что, безусловно, является привлекательной особенностью с учетом взаимосвязи между случаями кровотечений и повышенным риском смерти и ишемических событий (486). Избыточные кровотечения в группе эноксапарина могли частично явиться результатом использования комбинации эноксапарина и НФГ во время чрескожного коронарного вмешательства.
В настоящее время на базе опыта, полученного как в исследовании OASIS 5, так и в исследовании OASIS 6 (433), представляется, что пациенты, получающие фондапаринукс перед чрескожным коронарным вмешательством, должны получать дополнительный антикоагулянт с анти-Ш-действием для поддержки ЧКВ (см. табл. 13). К данному моменту единственным антикоагулянтом, прошедшим оценку вместе с фондапаринуксом во время чрескожного коронарного вмешательства, является НФГ и на базе ограниченного опыта исследователи OASIS рекомендуют дозу НФГ, равную 50—60 Ед/кг внутривенно в том случае, если пациенты, получающие терапию фондапаринуксом, направляются на ЧКВ (личное сообщение исследователей OASIS 5, 7 июля 2006 г.). Однако необходимо предупредить, что эта рекомендация относительно НФГ не опирается на полную доказательную базу ввиду его непоследовательного и неконтролируемого применения в OASIS 5. Следовательно, необходима дополнительная информация по результатам клинических исследований, которая позволит более точно установить безопасность внутривенного введения НФГ во время чрескожного коронарного вмешательства пациентам, получающим фондапаринукс как первичную фармакотерапию (см. табл. 13). Поскольку антикоагулянтный эффект НФГ может быть устранен легче, чем аналогичный эффект фондапаринукса, НФГ предпочтительнее фондапаринукса при ведении пациентов, для которых вероятна операция коронарного шунтирования в ближайшие 24 ч.

1. Длительная антикоагулянтная терапия

Длительное применение варфарина оценивалось в нескольких, преимущественно малых, исследованиях. D.O. Williams и соавт. (436) рандомизировали 102 пациентов с НС для терапии НФГ в течение 48 ч и последующего получения варфарина по методу открытого исследования в течение 6 мес. и отметили 65% снижение риска в показателях ИМ и возвратной НС. В исследовании ATACS (Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes

1. Антитромботическая терапия при острых коронарных синдромах) (369) 214 пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST были рандомизированы для приема только АСК или комбинации АСК и НФГ с последующей терапией варфарином. К 14-му дню отмечалось снижение частоты наступления совокупной конечной точки, включавшей смерть, ИМ и возвратную ишемию, в группе комбинированной терапии (27,0% против 10,5%, p = 0,004). В небольшом рандомизированном пилотном исследовании с участием 57 пациентов, распределенных для получения варфарина или плацебо в дополнение к АСК после 10 нед лечения варфарином было отмечено меньше ангиографических доказательств прогрессирования поражения, обусловившем заболевание (33% для плацебо против 4% для варфарина), и наблюдался больший объем регрессии (487). В пилотном исследовании OASIS (488) сравнивались фиксированная доза варфарина 3 мг/сут и умеренная доза, титрованная для достижения МНО от 2,0 до 2,5 у 197 пациентов и применяемая на протяжении 7 мес. после острой фазы. Терапия варфарином низкой интенсивности не дала никаких преимуществ, тогда как режим средней интенсивности снизил риск смерти, ИМ или рефрактерной стенокардии на 58% и необходимость повторной госпитализации по поводу НС на 58%. Однако эти результаты не были воспроизведены в более крупном исследовании OASIS 2 (477), в которое вошли 3712 пациентов, рандомизированных в группы терапии варфарином умеренной интенсивности и стандартной терапии, причем все пациенты получали АСК. Частота сердечно-сосудистой смерти, развития инфаркта миокарда или инсульта через 5 мес. составляла 7,7% в группе, принимавшей антикоагулянт, и 8,4% в группе, не принимавшей его (p = 0,37) (489). Таким образом, предстоит установить, играет ли длительный прием варфарина какую-либо роль при ведении пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, и какую именно.

Исследование CARS (Coumadin Aspirin Reinfarction Study — Изучение влияния кумадина и аспирина на предотвращение повторного инфаркта), проводимое с участием пациентов, перенесших ИМ, было досрочно прекращено из-за отсутствия доказательств пользы от сочетания уменьшенной дозы АСК (80 мг/сут) и ежедневной дозы варфарина 1 или 3 мг, по сравнению изолированным приемом АСК 160 мг/сут (490). В комбинированном исследовании гемотерапии в предотвращении летальных исходов (The Combination Hemotherapy And Mortality Prevention study) не обнаружилось преимуществ в использовании варфарина (при МНО от 1,5 до 2,5) в сочетании с АСК в де 81 мг/сут против изолированной терапии АСК в дозе 162 мг/сут после первого инфаркта миокарда в отношении общей смертности (первичная конечная точка), смерти от сердечно-сосудистых причин, инсульта или нефатального инфаркта миокарда (средняя продолжительность последующего наблюдения 2,7 года) (491). Антикоагулянтная терапия низкой или умеренной интенсивности посредством фиксированных доз варфарина, таким образом, не рекомендуется для рутинного применения после госпитализации с НС/ИМ БП. Однако варфарин следует назначать пациентам с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST с установленными показаниями к терапии варфарином, такими как фибрилляция предсердий, тромб левого желудочка и механические искусственные клапаны сердца.
В исследовании ASPECT-2 (Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 — Антитромботические препараты во вторичной профилактике событий при тромбозе коронарных сосудов-2), проводившемся открытым методом, 999 пациентов после ОКС были рандомизированы в группы низкой дозы АСК, высокоинтенсивной пероральной антикоагулянтной терапии (МНО от 3,0 до 4,0) или комбинации низкой дозы АСК и пероральной антикоагулянтной терапии умеренной интенсивности (МНО от 2,0 до 2,5) (492). После периода средней продолжительностью 12 мес. первичная конечная точка, включавшая ИМ, инсульт или смерть, наблюдалась у 9% пациентов, получавших АСК, 5% пациентов, получавших антикоагулянты (p = 0,048), и 5% пациентов, получавших комбинированную терапию (p = 0,03). Выраженные и незначительные кровотечения отмечались у 1 и 5%, 1 и 8% и 2 и 15% пациентов соответственно.
Сходным образом в крупном (n = 3630) норвежском исследовании WARIS-2, проводившемся открытым методом, сравнивались АСК (160 мг/сут), высокоинтенсивная терапия варфарином (целевое МНО от 2,8 до 4,2) или АСК (75 мг/сут) в сочетании с терапией варфарином умеренной интенсивности (МНО от 2,0 до 2,5) средней продолжительность 4 года после ИМ (41% с инфарктом миокарда без зубца Q) (493). В ходе исследования 1/3 пациентов подверглись вмешательствам. Первичная конечная точка, включавшая смерть, нефатальный ИМ или тромбоэмболический инсульт, наступила у 20% пациентов в группе АСК, у 16,7% пациентов в группе варфарина и у 15% пациентов в группе комбинированной терапии (p =0,03). Годичная частота выраженных кровотечений составила 0,62% в обеих группах, в которых применялся варфарин, и 0,17% при изолированном приеме АСК (p<0,001). Таким образом, терапия варфарином умеренной интенсивности в сочетании с низкой дозой АСК представляется более эффективной, чем изолированный прием АСК, применительно к пациентам с ИМ, проходящих лечение преимущественно с использованием неинтервенционного метода, но ассоциируется с более высоким риском кровотечений. Иногда после нестабильной стенокардии / инфаркта миокарда без подъема сегмента ST возникает показание к применению варфарина (например, фибрилляция предсердий, механический искусственный клапан сердца или тромб левого желудочка) в дополнение к АСК и клопидогрелу, которые назначаются пациентам из группы наиболее высокого риска. Отсутствуют данные проспективных исследований и мало информации, полученной путем наблюдений, чтобы установить пользу и риск такой «тройной антитромботической» терапии (494,495). В Рекомендациях, посвященных ИМ с подъемом ST (2004) (1), была сделана рекомендация класса IIb, уровень доказательности C относительно применения варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) в комбинации с АСК (от 75 до 162 мг) и клопидогрелом (75 мг/сут) у пациентов с имплантированным стентом и одновременными показаниями к антикоагулянтной терапии. Сходным образом, в Рекомендациях, посвященных ЧКВ (2005) (2), указывалось, что варфарин в сочетании с клопидогрелом и низкой дозой АСК следует применять с большой осторожностью и только при тщательном регулировании МНО (от 2,0 до 3,0). Несмотря на некоторое количество последующей информации, полученной в ходе наблюдений (495), доказательная база остается незначительной, вследствие чего данная рекомендация по-прежнему остается рекомендацией класса IIb, уровень доказательности C. Когда выбор терапии с использованием трехкомпонентной комбинаци