Рекомендации по использованию антагонистов гликопротеиновых рецепторов - рекомендации по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента st

СПЕЦИАЛЬНОЕ ДОПОЛНЕНИЕ К РЕКОМЕНДАЦИЯМ ПО ИМПST И ЧКВ 2.   Рекомендации по использованию антагонистов гликопротеиновых Ilb/HIa рецепторов (см. таблицу 2 и приложение 4)

1. Антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов

При рассмотрении вопроса об использовании внутривенных антагонистов гликопротеиновых (ГП) IIb/IIIa рецепторов при ИМПST рабочая группа отметила, что значительная часть доказательств в пользу использования этих препаратов была получена в эпоху предшествовавшей двойной пероральной антитромбоцитарной терапии и в основном посредством плацебо-контролируемых сравнительных исследований. Современное ведение больных ИМПST включает в  клинических исследований, специально разработанных для оценки конечных клинических точек, что привело к пересмотру относительной роли современных внутривенных антагонистов ГП IIb/IIIa рецепторов в сравнении с другой фармакологической терапией больных ИМПST. себя сложный комплекс антитромботических средств, в том числе двойные пероральные антитромбоцитарные препараты (аспирин [ацетилсалициловая кислота- АСК] плюс тиенопиридины) и антикоагулянты. Существует недостаток

Таким образом, пересмотр значимости антагонистов ГП IIb/IIIa рецепторов при ИМST является целесообразным, но возможности для окончательных выводов ограничены. По крайней мере, в 3 исследованиях оценивались ГП IIb/IIIa антагонисты в качестве дополнения к пероральной антитромбоцитарной терапии при проведении первичного ЧКВ. Результатом этих исследований стал вопрос, предоставят ли ГП IIb/IIIa антагонисты значительные дополнительные преимущества пациентам с ИМЖТ, получившим двойную антитромбоцитарную терапию до ЧКВ. В исследовании BRAVE 3800 пациенты с признаками ИБПST за 24 часа получали 600 мг клопидогрела, а затем методом случайной выборки с использованием двойного слепого метода были распределены таким образом, чтобы до направления на ЧКВ в отделении интенсивной терапии получать либо абциксимаб, либо плацебо (10). Первичной конечной точкой был размер зоны инфаркта миокарда, измеренный однофотонной компьютерной томографией перед выпиской из больницы. К 30 дням частота композитной смерти, повторного инфаркта миокарда (ИМ), инсульта или срочной реваскуляризации инфаркт-связанной артерии во 2 группе существенно не отличается (абциксимаб 5%, плацебо 3,8%, 95% ДИ от 0,7 до 2,6- р=0,4). Существенных различий в размере инфаркта или кровотечения не было.
ON-TIME 2 представляло собой рандомизированное плацебоконтролируемое многоцентровое европейское исследование, которое включало 491 пациента, получавшего высокие дозы тирофибана, и 493 больных, получавших плацебо в среднем в течение 76 минут от начала симптомов (12). Пациенты, получавшие высокие дозы тирофибана (25 мкг/кг болюсно затем 0,15 мкг/кг/мин в течение 18 часов), при первом медицинском контакте перед транспортировкой для первичного ЧКВ также получали нефракционированный гепарин (НФГ- 5000 ЕД), клопидогрел (600 мг) и АСК. У пациентов в группе высокой дозы тирофибана сегмент ST улучшился (первичная конечная точка) до и через 1 час после ЧКВ (р=0,003) по сравнению с плацебо (число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ=100). Тем не менее, существенных различий по кровотоку 3 степени по TIMI, а также в выраженности больших и малых кровотечений отмечено не было. В течение 30 дней значимых различий по смертности, повторным ИМ или экстренным реваскуляризациям целевого сосуда (РЦС) между группами тирофибана и плацебо не наблюдалось (25).
В исследовании HORIZONS-AMI (9) пациенты, подвергшиеся первичному ЧКВ по поводу ИМЖТ, были рандомизированы на группы для лечения НФГ плюс антагонисты ГП IIb/IIIa рецепторов (абциксимаб или двойной болюс эптифибатид) или только бивалирудином с предварительным назначением антагонистов ГП IIb/IIIa рецепторов.
Аспирин и тиенопиридины вводили до катетеризации (см. полное обсуждение исследования в разделе 4, Рекомендации по использованию парентеральных антикоагулянтов).
Семьсот пятьдесят семь из 1661 пациента, принимавшего НФГ, получали двойной болюс эптифибатида и инфузии, в то время как 53 из 1661 из подгруппы бивалирудина получали эптифибатид. К 30 дню частота больших кровотечений и общих неблагоприятных событий была выше среди пациентов с ГП IIb/IIIa антагонистами и гепарином, чем среди тех, кто принимал только бивалирудин.
В двух мета-анализах рандомизированных исследований были опубликованы результаты сравнения низкомолекулярных ГП IIb/IIIa антагонистов с абциксимабом у пациентов с ИМПST, подвергшихся первичному ЧКВ (6, 7). В каждом исследовании статистически значимых различий в частоте 30-дневной смертности, повторных инфарктов или больших кровотечений по TIMI выявлено не было, к 8 месяцу наблюдения между группами существенных различий в частоте смертности или повторного инфаркта также не установлено. В постпроцедуральном кровотоке 3 степени по классификации TIMI или восстановлении сегмента ST статистически значимых различий также не было обнаружено. На основе этих исследований данная рабочая группа решила, что совокупность доказательств свидетельствует о том, что различные ГП IIb/IIIa антагонисты демонстрируют аналогичную эффективность при проведении первичного ЧКВ.
MULTISTRATEGY было открытым, многоцентровым рандомизированным европейским исследованием с 2-на-2 факторным дизайном, в котором рандомизировали 745 пациентов с ИМПST, подвергшихся первичному ЧКВ с высокими болюсными дозами тирофибана в сравнении с инфузией абциксимаба и имплантации стентов, выделяющих сиролимус, в сравнении со стандартными металлическими стентами (СМС)

1. Заданными первичными конечными точками было достижение 50% нормализации подъема сегмента ST на 90 минуте после ЧКВ, обоснования для утверждения об отсутствии превосходства между сравниваемыми группами, частота выраженных сердечных осложнений и событий (ВСОС) к 8 месяцу, доказательства более высокой эффективности. Все пациенты получали AСК в обычных дозах, клопидогрел 300 мг перорально, затем по 75 мг в день и НФГ. Наблюдалась аналогичная частота, по крайней мере, 50% снижения (нормализации) сегмента ST на 90-й минуте после первичного ЧКВ с абциксимабом и тирофибаном (относительный риск (ОР) 1,020- 97,5% ДИ от 0,958 до 1,086- р=0,001 для отсутствия превосходства). Частота ВСОС, в том числе все причины смерти, клинический повторный инфаркт или РЦС и геморрагические (крупные и мелкие кровотечения) осложнения в обеих группах не различались. Распространенность выраженной или умеренной тромбоцитопении при использовании абциксимаба была достоверно выше, чем при тирофибане (4,0% против 0,8%- р=0,004).

В результате анализа предикторов тромбоза стента после первичного ЧКВ при остром инфаркте миокарда, представленного на Научной сессии АКК в 2009 году под названием «Предикторы тромбоза стента после первичной ангиопластики при остром инфаркте миокарда: исследование HORIZONS-AMI» (69), не было установлено достоверной разницы по частоте тромбоза стентов при применении гепарина и антагонистов ГП IIb/IIIa рецепторов по сравнению с эптифибатидом и абциксимабом (3,6% против 2,8%- р=0,93), что свидетельствует о том, что эптифибатид на частоту тромбоза стента имеет тот же эффект влияния, что и абциксимаб.
Одно исследование FINESSE рассмотрело вопрос о сроках назначения ГП IIb/IIIa антагонистов. Это двойное слепое рандомизированное плацебо- контролируемое исследование 2453 больных с ИМПST сравнивало использование половинной дозой фибринолитического препарата плюс абциксимаб перед ЧКВ, применение одного абциксимаба перед ЧКВ и абциксимаб во время ЧКВ (8). Первичной конечной точкой была композитная смерть от всех причин, фибрилляция желудочков, которая развилась более чем через 48 часов после рандомизации, кардиогенный шок, застойная сердечная недостаточность в течение первых 90 дней после рандомизации. Результаты исследования рассматриваются в разделе 5.1. «Отбор и направление на ЧКВ». Это исследование не показало каких-либо преимуществ (склонности к выраженным кровотечениям) догоспитального назначения абциксимаба по сравнению с его приемом во время ЧКВ. Рабочая группа констатировала факт отсутствия пользы от назначения абциксимаба перед первичным ЧКВ, его монотерапию или в сочетании с ретеплазой. На основе этого исследования и исследования ON-TIME 2 Рабочая группа пришла к выводу, что использование ГП IIb/IIIa антагонистов первичного ЧКВ не имеет определенной выгоды.
Учитывая результаты исследований, приведенных выше, Рабочая группа пришла к выводу, что при осуществлении двойной антитромбоцитарной терапии с НФГ или бивалирудином в качестве антикоагулянта, как свидетельствую современные данные, вспомогательное использование антагонистов ГП IIb/IIIa рецепторов может быть полезно во время первичного ЧКВ, но не может быть рекомендовано в качестве обычной терапии. Эти препараты могли бы предоставить больше пользы при селективном использовании, например, у пациентов с большим тромбом или у пациентов, которые не получили адекватного насыщения тиенопиридинами.