Острый лимфобластный лейкоз - опухоли у детей

Лейкозы — наиболее распространенная форма злокачественных заболеваний у детей. В США ежегодно на их долю приходится около 1/3 от всех вновь выявленных случаев заболевания раком. При этом на острый лимфобластный лейкоз приходится почти 76% с максимальной частотой в возрасте 4 лет, на острый нелимфобластный лейкоз — почти 20% (частота его увеличивается по мере роста ребенка, достигая максимума у взрослого), на хронический миелолейкоз и неклассифицируемые лейкозы — все оставшиеся случаи. Хронический лимфолейкоз у детей практически не встречается.
Уровень заболеваемости в год составляет 42,1 : 1 000 000 среди детей европеоидной популяции и 24,3 : 1 000 000 — негроидной популяции. Различие обусловлено главным образом более низкой частотой у последних острого лимфобластного лейкоза. Он представляет собой первую форму диссеминированного злокачественного заболевания, полностью поддающуюся воздействию химиотерапевтических средств. Таким образом, он представляет собой основную модель, на основе которой развились концепции химиотерапии при других злокачественных опухолях.
Основные клинические признаки лейкозов однотипны (так, все их формы сопровождаются выраженными нарушениями функции костного мозга), а специфические и лабораторные различны, так же как различны реакции больного на лечение и прогноз заболевания.

ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Мальчики заболевают несколько чаще девочек. В литературе встречаются упоминания о заболевании острым лейкозом групп детей, что дает возможность предположить единый этиологический фактор в окружающей среде. Однако результаты тщательно проведенных статистических исследований не подтвердили этого предположения. Лимфобластный лейкоз чаще развивается у больных с иммунологической недостаточностью, хромосомными аномалиями (такими как болезнь Дауна) и атаксией-телеангиэктазией.
Патология. Больных подразделяют на группы, что зависит от морфологических и иммунологических характеристик бластных клеток и клинической картины заболевания. Окончательный диагноз может быть поставлен после исследования аспирата костного мозга. Вариабельность цитологических изменений бластных клеток настолько велика даже в одном препарате, что на основании только цитологической картины невозможно удовлетворительно дифференцировать разные формы острого лимфобластного лейкоза. Члены франко-американо-британской группы предложили классификацию, основанную на морфологии лейкозных клеток в момент постановки диагноза. Идентифицируют три цитологических типа: L = 1 (лимфобласты преимущественно небольшого размера с малым количеством цитоплазмы), L = 2 (более крупные клетки с большим количеством цитоплазмы, неправильной мембраной ядра и более отчетливыми ядрышками) и L = 3 (клетки с характерной вакуолизацией цитоплазмы). Последний вид клеток встречается редко и обычно связан с бластными клетками, имеющими поверхностный иммуноглобулин (при В-клеточном лейкозе). Распределение этих подтипов при остром лимфобластном лейкозе представлено в табл. 19-4.
Цитохимическими признаками бластных клеток при этом виде лейкоза служат отсутствие пероксидазоположительных и окрашивающихся Суданом черных гранул в цитоплазме, отрицательная неспецифическая реакция на эстеразу и часто скопления PAS- положительного материала.
Наиболее полезна классификация подтипов, основанная на присутствии мембранных маркеров, пять из которых оценены. В первую очередь с помощью моноклонального антитела к рецептору эритроцитов барана или другим Т-клеточным антигенам определяют, представляют ли собой клетки злокачественную пролиферацию Т-лимфоцитов. Можно использовать моноклональные антитела, чтобы определить, исходят бласты из ранних или поздних стадий созревания Т-клеток. Если бласты — не Т-клетки, их в дальнейшем исследуют с помощью флюоресцирующих антииммуноглобулиновых реагентов. Иммуноглубулин на поверхности клетки (slg) позволяет считать ее зрелой В-клеткой, если иммуноглобулин находят в цитоплазме (clg), клетку считают предшественником В-клетки, или пре-В-клеткой. У многочисленных больных лимфобласты не реагируют ни с одним из использованных реагентов- в этом случае говорят о ноль-клеточном лейкозе. Считалось, что эти клетки представляют собой более раннюю стадию созревания В-клеток, чем пре-В-клетки, по двум причинам: во-первых, в них определяется деспирализация иммуноглобулинового гена, что предполагает их тенденцию к созреванию по В-клеточному пути- во-вторых, большинство из них имеют общий лейкозный (cALLa) и иммуносвязанный (1а) антигены, которые теряются при созревании Т-клеток. При некоторых лейкозах и нулевые, и пре-В-клетки не имеют cALLa. Эти формы лейкоза редко встречаются у детей старших возрастных групп, но, по-видимому, любой лейкоз начинается в возраста до 6 мес. Для подтипов острого лимфобластного лейкоза характерны относительная частота и определенные клинические характеристики (см. табл. 19-4).
Таблица 19-4. Частота подтипов острого лимфобластного лейкоза и выявления клинических признаков на момент его диагностики

Примечание. Цифры в скобках означают процент.
По: Pullen J. D., Boyett J. М., Crist W. M. et al. Pediatric Oncology Group utilisation of Ж immunologic markers in the designation of acute lymphocytic leukemia subgroups.—Ann. N. Y. Acad. Sci., 1983, 428:26.

Другой потенциально-важный биологический маркер — это  увеличение у больных активности конечной дезоксинуклеотидилтрансферазы в нулевых, пре-В- и Т-, но не в В-клетках. Поскольку этот фермент редко содержится в нормальных не Т-лимфоцитах, определение его активности может оказать помощь при идентификации лейкозных клеток в затруднительных случаях, например отличить раннее вовлечение в процесс ЦНС от асептического менингита.
У больных лейкозом почти всегда в момент постановки диагноза выявляют диссеминацию процесса с вовлечением в него всего костного мозга с лейкозными бластными клетками в периферической крови. Обычно процесс распространяется также на селезенку, печень и лимфатические узлы. Следовательно, в отношении лейкоза не существует классификации по стадиям, как, например, в отношении солидных опухолей. Однако на основании некоторых клинических и лабораторных признаков можно предсказать развитие лейкоза.
Клинические проявления. Симптоматика у детей достаточно постоянна. Приблизительно у 2/3 из них она появляется менее чем за 6 нед. до постановки диагноза. Первые симптомы обычно неспецифичны- в анамнезе могут быть указания на респираторное заболевание или экзантему, после которых ребенок полностью не восстановился. К ранним проявлениям часто относятся анорексия, раздражительность и сонливость. Прогрессирующее нарушение функции костного мозга проявляется бледностью кожных покровов и слизистых оболочек, кровоточивостью и лихорадочным состоянием, что обычно заставляет врача провести диагностическое обследование ребенка.
В большинстве случаев при первом осмотре обращает на себя внимание бледность кожных покровов, почти у половины больных выявляют петехии или кровоточивость слизистых оболочек. Примерно в 25% случаев отмечают лихорадочное состояние, иногда принимаемое за специфическое заболевание, например за респираторную инфекцию. Обычно выражена лимфаденопатия, спленомегалию (селезенка, как правило, выступает из-под края реберной дуги менее чем на 6 см) можно выявить примерно у 2/3 больных. Гепатомегалия менее типична и мало выражена. У 1/3 больных появляются боли в костях вследствие инвазии периоста и субпериостальных кровоизлияний. Эти боли и артралгия — основные жалобы, позволяющие диагностировать лейкоз.
Иногда признаки повышения внутричерепного давления, например головная боль и рвота, могут указывать на вовлечение в процесс мозговых оболочек. Дети с Т-клеточным лейкозом обычно бывают более старшего возраста, у них выявляют медиастинальные массы в отличие от детей с пре-В-клеточным и О-клеточным лейкозом (см. табл. 19-4).
Диагноз. Обычно диагноз устанавливают без труда на основании определения в периферической крови лейкозных клеток. При первичном обследовании у большинства больных выявляют анемию, но только у 25% из них уровень гемоглобина не достигает 60 г/л. У многих больных отмечается тромбоцитопения, но у 25% число тромбоцитов превышает 100 * 10⁹/л. У 50% детей число лейкоцитов составляет менее 3-10⁹/л, а у 20% — более 50 10,/л.
Лейкоз может быть заподозрен при выявлении бластных клеток в периферической крови, но основным признаком служит полное замещение костного мозга лимфобластами. Иногда больным, в аспирате костного мозга которых содержится небольшое число клеток, требуется пункционная биопсия костного мозга для определения его замещения бластными клетками.
Необходимо произвести рентгенографию грудной клетки с целью определения медиастинальных масс, часто встречающихся у больных Т-клеточным лейкозом. На рентгенограммах костей можно видеть измененные трабекулы, дефекты кортикального или резорбцию субэпифизарного слоя, но эти признаки не имеют ни клинического, ни прогностического значения. Необходимо исследовать спинномозговую жидкость на предмет выявления лейкозных клеток, поскольку раннее вовлечение в процесс ЦНС имеет прогностическое значение. До начала лечения следует определить уровень мочевой кислоты и функцию почек.
Дифференциальный диагноз. Анамнез, результаты физикального обследования и лабораторных анализов (кровь и костный мозг) почти всегда позволяют с достоверностью диагностировать лейкоз. Подозрение на острый лимфобластный лейкоз можно отложить у ребенка с лихорадочным состоянием и лимфаденопатией на несколько недель. Лейкоз следует дифференцировать от заболеваний, сопровождающихся повреждением костного мозга.
Инфильтрация костного мозга другими опухолевыми клетками может иногда обусловить развитие панцитопении. У детей к опухолям, которые могут замещать костный мозг, относятся нейробластома, рабдомиосаркома, саркома Юинга и ретинобластома. Обычно их клетки находят в виде разбросанных групп в неизменной костномозговой ткани, но иногда она может быть полностью замещена ими. У больного обычно выявляют признаки первичной опухоли в другой ткани с выраженной деструкцией кости на рентгенограмме.
Нарушения функции и структуры костного мозга при остром лимфобластном лейкозе следует дифференцировать от незлокачественных его болезней, связанных с апластической анемией или миелофиброзом. У больных лейкозом с выраженной лейкопенией иногда не обнаруживают бластных клеток ни в мазках крови, ни в аспирате костного мозга, а его гипоплазия напоминает таковую при апластической анемии. Исследование биоптата костного мозга обычно позволяет разрешить сомнения. Иногда у больных с аплазией костного мозга через несколько недель развивается выраженный лейкоз.
Инфекционный мононуклеоз редко можно принять за острый лейкоз, несмотря на то что первыми проявлениями его могут быть незрелые лимфоциты в периферической крови у больного с лихорадочным состоянием, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и клинической картиной тромбоцитопении или анемии. Тщательное исследование мазков крови позволяет идентифицировать типичные для инфекционного мононуклеоза клетки. Остающиеся сомнения можно рассеять, если исследовать аспират костного мозга, в котором выявляют обычные популяции клеток.
Лечение Лечение варьирует в зависимости от факторов риска. В стандартную группу риска включают детей, у которых на момент установления диагноза число лейкоцитов в периферической крови не достигает 100 10⁹/л, на ренгтенограмме грудной клетки не выявляются изменения средостения, нет признаков вовлечения в процесс ЦНС, а бластные клетки не имеют характеристик В- и Т-клеток. Основные компоненты лечебной программы для этих больных состоят из начальной индукции ремиссии, профилактики повреждения ЦНС и в конце концов длительного поддерживающего лечения (табл. 19-5) в течение 2 —3 лет.
Комбинированное лечение преднизолоном и винкристином может вызывать ремиссию у 95% больных. Почти у всех из них она наступает через 4 нед. Остальных 5—10% детей продолжают лечить еще в течение 2 нед. По достижении ремиссии к этим двум препаратам добавляют еще один, например аспарагиназу. Однако данные о том, что это позволяет удлинить период ремиссии, отсутствуют. Системное лечение должно продолжаться в течени 2—3 лет.
Более чем у 50% больных, не получающих лечения, направленного на профилактику вовлечения в процесс ЦНС, она становится местом локализации первого рецидива болезни. Результаты исследований свидетельствуют о том, что лейкозные клетки находятся в мозговых оболочках уже в момент постановки диагноза, а их выживание обусловлено более низким уровнем препарата в спинномозговой жидкости. Терапевтическое воздействие на этот труднодоступный участок организма достигалось вначале облучением головы, однако было обнаружено, что этот вид лечения может повлиять в дальнейшем на успеваемость в школе и поведение, особенно маленьких детей. Ребенку из группы стандартного риска при клинически неочевидном поражении ЦНС, вероятно, достаточно эндолюмбального введения препаратов.

Таблица 19-5. Эффективная схема печения детей из группы стандартного риска по острому лимфобластному лейкозу
Индукция ремиссии (4—6 нед)
Винкристин 1,5 мг/м2 (максимально 2 мг) в неделю внутривенно Преднизолон 40 мг/м2 (максимально 60 мг) в день внутрь Дополнительный препарат
Аспарагиназа (Е. coli) 6000 ЕД/(м2 сут) внутривенно в течение 14 дней Эндолюмбальное введение препаратов
Тройчатка: метотрексат 15 мг/м2 (максимально 15 мг)+гидрокортизон 15 мг/м2 (максимально 15 мг)+цитозинарабинозид (цитарабин) 30 мг/м2 (максимально 30 мг) еженедельно 6-кратно во время индукции, затем один раз в 8 нед. в течение 1 года Системное поддерживающее лечение
6-Меркаптопурин 50 мг/(м2 • сут) внутрь Метотрексат 20 мг/м2 в неделю внутрь С усилением
Винкристин 1,5 мг/м2(максимально 2 мг) каждые 8 нед. внутривенно Преднизолон 40 мг/(м2• сут) внутрь в течение 28 дней через 16 нед

Эффективность лечения больных Т-клеточным лейкозом в настоящее время еще неудовлетворительна. Режим, аналогичный таковому при лечении детей из группы стандартного риска по острому лимфобластному лейкозу, часто приводит к первой ремиссии, но у большинства больных Т-клеточным лейкозом рецидив наступает в течение первых 2 лет. Более интенсивное лечение с помощью нескольких препаратов было проведено Объединенными лечебными группами. В отношении этих больных определенный интерес представляет пересадка костного мозга. Исследователи пытаются специфику Т-клеток, по которой они отличаются от других лимфоцитов, использовать для того, чтобы воздействовать на них. С помощью анти-Т-клеточных моноклональных антител очищают аутологичный костный мозг перед его реинфузией, а ингибитор аденозиндезаминазы дезоксикоформицин можно использовать в качестве специфического биохимического лечения больных с Т-клеточным лейкозом.
У некоторых больных с L-3 клетками и поверхностными иммуноглобулинами прогноз особенно неблагоприятен. Их предпочтительнее лечить по схеме, предложенной для больных с В-клеточной лимфомой- они считаются кандидатами для трансплантации костного мозга в ранний период болезни.
В большинстве специализированных центров костный мозг исследуют через равные промежутки времени, с тем чтобы определить, продолжается ли ремиссия. При начинающемся рецидиве процесса в костном мозге, особенно после завершения курса поддерживающей терапии, повторное интенсивное комбинированное лечение цитарабином и эпиподофиллотоксином VM26 может в ряде случаев сопровождаться успехом.
Обострение обычно начинается вне костного мозга у больных из группы как стандартного, так и высокого риска. Наиболее важны в этом отношении ЦНС и яички. Ранние симптомы нейролейкоза обусловлены увеличением внутричерепного давления. У ребенка усиливается головная боль, начинается рвота, отекает сосок зрительного нерва и наступает сонливость. Эта симптоматика может быть и при токсическом менингите, развившемся после эндолюмбального введения препаратов, что необходимо учитывать в плане дифференциальной диагностики. Судороги и изолированные параличи черепных нервов (например, VI и VII пары) могут служить проявлениями нейролейкоза. Гипоталамус вовлекается в процесс редко, но это следует иметь в виду, если у больного ребенка заметно увеличивается масса тела или нарушается поведение. Почти у всех больных с нейролейкозом повышается давление спинномозговой жидкости, в ней выявляют плеоцитоз за счет лейкозных клеток. При отсутствии плеоцитоза лейкозные клетки могут быть найдены в мазках, приготовленных после центрифугирования спинномозговой жидкости.
При рецидиве процесса в ЦНС после профилактического медикаментозного лечения и на фоне ремиссии со стороны крови больному вводят эндолюмбально метотрексат в дозе 15 мг/м2 (максимально 15 мг) еженедельно в течение 4—6 нед. после исчезновения бластных клеток. Затем следует провести рентгенотерапию на области головы и позвоночника. Кроме того, должно быть интенсифицировано системное лечение. Превентивное воздействие на ЦНС необходимо повторять у всех больных с обострениями процесса в костном мозге или вне его.
При обычном обследовании больного лейкозом необходимо определять размеры яичек, чтобы убедиться в соответствии их возрасту ребенка. Обострение лейкозного процесса вызывает безболезненную припухлость одного или обоих яичек, что может не беспокоить больного. Диагноз подтверждают при исследовании биоптата. Лечение заключается в облучении (200 Гй) гонад. В связи с тем что у большого числа больных в процесс вовлекаются забрюшинные лимфатические узлы, необходимо провести более интенсивное системное лечение или возобновить его, если оно было прекращено. Следует повторить профилактику заболевания ЦНС.
Прогноз. К неблагоприятным прогностическим признакам относятся начало лейкоза в возрасте до 2 лет или старше 10 лет, число лейкоцитов более 100 * 10⁹ /л или постороннее образование в средостении. Значение этих признаков было установлено еще до определения подтипов острого лимфобластного лейкоза- последние позволяют точнее оценить прогноз.
Наиболее благоприятен прогноз при 0-клеточном лейкозе. Почти у 95% больных наступает ремиссия, и приблизительно у 75% она продолжается более 5 лет после начала лечения. Излечение может наступить у большинства больных с этой формой лейкоза. При пре-В-клеточном лейкозе прогноз менее благоприятен. Ремиссия наступает почти у 95% больных, но только около 60% из них находятся в ней через 5 лет. У больных, у которых на клетках отсутствуют cALLA, прогноз неблагоприятен- почти у всех больных, у которых лейкоз диагностируется в 1-й год жизни, болезнь протекает по cALLa-отрицательному варианту. Излечение при Т- клеточном лейкозе наступает нечасто- В-клеточный лейкоз редко поддается воздействию препаратов, используемых в настоящее время.