Принципы лечения опухолей - опухоли у детей
Общие положения. Лечение ребенка, больного раком, состоит из специфического и поддерживающего. К специфическому лечению относятся удаление опухоли, радио- и химиотерапия. В большинстве случаев опухоли у детей к моменту постановки диагноза распространяются за пределы места их возникновения и потому не могут быть полностью удалены или разрушены с помощью только местной рентгенотерапии. В связи с этим большинство детей необходимо лечить всеми тремя методами. Цель их состоит в удалении или уничтожении как можно большей части опухоли при минимальном разрушении интактных клеток.
Прогноз зависит от типа опухоли и распространенности процесса на момент установления диагноза и в значительной степени от адекватности лечения. Больший эффект получают при лечении больных, находящихся в начальной стадии заболевания, что обусловливает более раннее их поступление в специализированные центры. Основные успехи в лечении были достигнуты за последние три десятилетия. В настоящее время по крайней мере половина больных при своевременно распознанном заболевании могут быть излечены. Эти успехи были достигнуты благодаря участию в программах клинических исследований больных и врачей. Некоторые Открытия (например, значение особого воздействия на ЦНС при лейкозе) были сделаны в отдельных институтах, другие (например, возможность излечения больных с I стадией опухоли Вильмса с помощью коротких курсов введения химиотерапевтических средств без рентгенотерапии) — объединенными группами исследователей из разных лабораторий. Не все больные и члены их семей желают участвовать в клинических экспериментах, однако дальнейший прогресс в лечении при злокачественных заболеваниях не может быть достигнут без систематической оценки его новых методов. Малочисленность больных с однотипными опухолями требует включения каждого из них в комплексное обследование, координируемое протоколом или планом ведения клинических исследовательских групп по изучению рака.
Химиотерапия. Лекарственные препараты для лечения больных раком были выделены из разных классов веществ, в том числе из гормонов, антиметаболитов, антибиотиков, алкалоидов растительного происхождения и алкилирующих средств (табл. 19-3). Новые препараты, обладающие противоопухолевой активностью, могут быть идентифицированы разными путями.
Таблица 19-3. Противоопухолевые химиотерапевтические средства
Основной механизм действия
Основные токсические эффекты
Препарат
Метотрексат
5-Фторурацил
6-Меркаптопурин
Цитозина арабинозид
Ингибирует синтез тетрафолиевой кислоты
Ингибирует синтез тимидина
Ингибирует биосинтез пуринов
Ингибирует начало синтеза ДНК и ДНК- полимеразу
Угнетение костного мозга, изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, повреждение печени, лейкоэнцефалопатия1 . Угнетение процесса кроветворения, изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта Подавление процесса кроветворения, изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, повреждение печени Угнетение процесса кроветворения, изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, повреждение печени, фебрильная реакция
Препарат | Основноймеханизм действия | Основныетоксические |
Алкилирующиепрепараты (азотистый ипрей, циклофосфан, хлорбутин, нитрозомочевина,фенилаланин) | Алкилирование ДНК и РНК | Угнетениепроцесса кроветворения, иммунорупрессивное действие,геморрагический цистит(циклофосфан), бесплодие у мужчин |
Прокарбазин | Ингибируетсинтез ДНК и РНК | Угнетениефункции костного мозга, изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечноготракта, токсическое воздействие на ЦНС |
Блеомицин | Разрыв цепейДНК | Пневмофиброз1 |
АктиномицинD | ИнгибируетДНК-зависимую РНК-синтетазу | Угнетениепроцесса кроветворения, изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечноготракта, повышение чувствительности к радиации |
Антрациклины(доксорубицин, дауномицин) | Комплекс с ДНК | Угнетениефункции костного мозга, повышение чувствительности к радиации, повреждениемиокарда1, изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечноготракта |
Алкалоидырастительного происхождения (винкристин, винбластин) | Нарушениемикротубулярной системы и блокирование метафазы | Угнетениефункции костного мозга, парестезии, утрата глубоких сухожильных рефлексов,парезы, боли в животе и челюстях, запоры, нарушение секреции АДГ |
Аспарагиназа | Вызываетдефицит аспарагина, ингибирует синтез белка Видео: Оперативное лечение опухоли головного мозга. Я стесняюсь своего тела. Истории | Озноб,лихорадочное состояние, анафилактические реакции, нарушение функциипечени, панкреатит1, гипергликемия, иммунодепрессивное действие |
Эпиподофилотоксины(VM-26, VP-I6) | Остановкапремитотического клеточного цикла | Угнетениепроцесса кроветворения, рвота, лихорадочное состояние, озноб, гипотензия,анафилаксия |
*Зависят от дозы, потенциально необратимы.
Их способность подавлять рост опухоли и токсичность изучаются на животных. Некоторые препараты, на которые возлагаются надежды, изучают в клинике. Начальные исследования (фаза I) проводят с целью определения токсичности соединения. Обычно его вводят взрослому человеку с опухолевым процессом, у которого существующее в настоящее время лечение неэффективно и который согласен на проведение исследования. Начальные дозы апробируемого препарата низкие. По мере продолжения исследования их повышают до порога толерантности. После определения максимально переносимой дозы дальнейшее исследование (фаза II) проводится путем введения больным с различными опухолями с целью определения спектра эффективности. При выявлении опухолей, чувствительных к препарату, предпринимаются дальнейшие исследования (фаза III), при которых его включают в список других активных препаратов и сравнивают эффективность тех и других.
Трансплантация костного мозга. Ранее эксперименты по пересадке костного мозга проводились на фоне бластных кризов при лейкозе, и уровень смертности после трансплантации был высок. В настоящее время ее производят в период ремиссии, в результате чего уровень смертности от инфекции в раннем посттрансплантационном периоде значительно снизился. Считают, что 40—60% больных могут выживать в течение длительного времени. В целом чем младше больной, тем результат более благоприятен. В настоящее время специалисты ряда центров используют или рекомендуют трансплантацию аллогенного или сингенного костного мозга больным острым миелобластным лейкозом в первую ремиссию и острым лимфобластным лейкозом — во вторую или последующие ремиссии. Еще не проведено достаточно определенное сопоставление результатов адекватной химиотерапии (которая постоянно совершенствуется) и трансплантации костного мозга. Графики кривой выживаемости больных, получающих только химиопрепараты, начинают строить со дня начала лечения- они отражают состояние больных, у которых не наступила ремиссия или которые умерли во время проведения исследования. С другой стороны, кривая отражает выживаемость трансплантата от момента пересадки. Перед пересадкой костного мозга больной должен находиться в ремиссии, вызванной химиопрепаратами. В связи с изложенным эти кривые нельзя сравнивать.
Современные методы аллогенной трансплантации костного мозга требуют, чтобы донором был сибс, близкий по НLA-антигенам. Поскольку семьи становятся все малочисленнее, уменьшается и число больных, которым можно подобрать донора, так как существует лишь один шанс из четырех, что сибс будет соответствовать по HLA-системе. В настоящее время ведутся исследования с целью определить возможности пересадки от доноров (не сибсов), совпадающих по HLA-системе, при минимальных отличиях ее антигенов или иммунодепрессии.
Реакция «трансплантат против хозяина» и интерстициальный пневмонит остаются серьезными проблемами посттрансплантационного периода. Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) реже развивается у больных молодого возраста, а новые препараты, такие как циклоспорин, снижают ее частоту. Хроническая РТПХ может привести к выраженным нарушениям, например к изменениям кожи, напоминающим таковые при склеродермии, и другим, более серьезным состояниям. Властные кризы также обусловливают уменьшение числа больных с длительным катамнезом. Думается, что при РТПХ вероятность развития бластного криза меньше (эффект «трансплантат против лейкоза»). Следовательно, уменьшение частоты и выраженности РТПХ может повысить вероятность бластного криза.
Ряд исследователей изучают возможность аутологичной трансплантации костного мозга. После костномозговой пункции больному проводят радио- и химиотерапию в дозах, которые при обычных условиях были бы летальными из-за токсического воздействия на костный мозг. Затем аутологичный костный мозг реинфузируют с тем, чтобы возобновилась популяция костномозговых клеток. Обычно в этих случаях РТПХ не представляет собой проблемы до тех пор, пока все продукты крови, вводимые во время забора костного мозга или в ближайший период после его пересадки, подвергаются тщательной радиационной обработке. При этом методе проблема заключается в том, что жизнеспособность костного мозга необходимо поддерживать более 24—48 ч. Обычно его замораживают в диметилсульфоксиде, препятствующем образованию кристаллов, который вводят больному с костным мозгом- экскретируется он через легкие (дыхание приобретает запах чеснока). Препарат может вызывать развитие катаракты. Более того, в полученном костном мозге могут находиться опухолевые клетки, которые реинфузируются больному после радиационной и медикаментозной терапии. Разрабатываются методы, позволяющие избежать этого: во-первых, больной должен находиться в состоянии ремиссии во время Набора у него костного мозга для аутотрансплантации- во-вторых, для очистки костного мозга in vitro используют производные цитоксана, которые, как предполагают, губительно действуют на опухолевые клетки и не влияют на здоровые и моноклональные антитела (например, против Т-клеток). Другая проблема, общая с проблемой аллогенной трансплантации, может оказаться недостаточной для полного излечения больного. В настоящее время активно проводятся исследования по использованию аутотрансплантации при остром миелобластном лейкозе, ретикулосаркоме, нейробластоме, саркоме Юинга и других солидных опухолях, при которых возможна эффективная химиотерапия, но доза препарата ограничивается из- за токсического воздействия на систему гемопоэза. К сожалению, когда возможно применение более высоких доз противоопухолевых препаратов за счет устранения токсического воздействия на гемооэз, проявляются его токсические эффекты на другие органы, ыл достигнут определенный успех при комбинированном лечении больных с рецидивами ретикулосаркомы в период их подготовки к аутотрансплантации. Наиболее обнадеживающим препаратом как при нейробластоме, так и при саркоме Юинга является 1-фенилаланин.
Осложнения. К осложнениям лечения относятся метаболические нарушения, угнетение функции костного мозга и иммунодепрессивные реакции. У больных с большими опухолями опухолевые клетки могли лизироваться в течение определенного времени, пока опухоль не была распознана. Функция почек может страдать за счет отложения в канальцах приципитатов кристаллов мочевой кислоты. До начала лечения у всех больных необходимо определить уровни мочевой кислоты и креатинина в сыворотке, обеспечить адекватную гидратацию организма и при необходимости назначить аллопуринол (ингибитор ксантиноксидазы) с целью нормализации уровня мочевой кислоты. Эта проблема обычно встает при опухолях кроветворной системы, иногда и при других крупных опухолях (например, нейробластоме). Если этому не уделить внимания, разовьется метаболический синдром лизиса опухоли. По мере дальнейшего лизиса опухолевых клеток в кровоток будут поступать фосфаты и калий в больших количествах и разовьется симптоматическая гипокальци- и гиперкалиемия.
Химиотерапевтические средства могут привести к угнетению функции костного мозга. Опухоли, инвазирующие и замещающие его, могут также привести к панцитопении. При анемии можно вливать кровь или эритроцитную массу, при тромбоцитопении — тромбоцитную массу. Гранулоцитопения приводит к риску развития бактериальных инфекций, если число гранулоцитов составляет менее 0,5 * 109/л. Лихорадящих больных с гранулоцитопенией необходимо обследовать на предмет идентификации флоры, чтобы назначить им соответствующую противобактериальную терапию (пенициллиназорезистентный пенициллин и аминогликозиды широкого спектра действия), и лечить до тех пор, пока в крови не увеличится число гранулоцитов. Трансфузируемые гранулоциты токсичны и в настоящее время редко используются.
Иммуносупрессия разной степени бывает обусловлена некоторыми опухолями и методами их лечения. В этих случаях у больных вирусы с низкими патогенными свойствами могут вызывать серьезные заболевания. Больному не следует вводить вакцину, содержащую живые вирусы, а получающий химиотерапевтические средства и контактирующий с больным ветряной оспой должен получить иммуноглобулин против нее. Если развилась тяжелая клиника заболевания, больного необходимо госпитализировать для лечения ацикловиром. Разрабатывается аттенуированная вакцина против ветряной оспы, и, как предполагают, она будет пригодна для использования у больных лейкозом, получающих химиотерапевтические препараты. Часто при этом развиваются грибковые инфекции, особенно вызванные кандидами. Непатогенные микроорганизмы, такие как Pneumocystis carinii, могут приводить к фатальным заболеваниям. При выраженной иммуносупрессии необходимо проводить лечение, направленное на предупреждение пневмонита, обусловленного P. carinii, с помощью бактрима.
Питание. Обычно масса тела больных, получающих противораковые препараты, уменьшается на 10%. Дистрофия может стать серьезной проблемой при лечении больных, которым необходимо облучение областей головы и шеи или массивное облучение всего тела перед пересадкой костного мозга. Им требуется назначить парентеральное усиленное питание. Однако данные о том, что оно способствует повышению эффективности лечения, отсутствуют. Родителей следует убедить в том, что они не должны волноваться по поводу плохого аппетита у ребенка.
Эмоциональная поддержка. Основное внимание врач должен уделять психологической и эмоциональной поддержке больного и членов его семьи. Честное изложение фактов — лучшая политика как по отношению к ребенку, так и к его родителям. Практически ребенка следует поставить в известность обо всем, что он может понять или пожелает узнать. О необходимости ампутации конечности или потери волос в результате химиотерапии следует предупреждать больного заранее. Могут потребоваться повторные объяснения, прежде чем потрясенные члены семьи смогут понять, о чем идет речь.
До тех пор пока это возможно, ребенок должен посещать школу и оставаться среди своих сверстников. Большинство больных вынуждены часто пропускать школьные занятия в течение 1-го и 2-го года после установления диагноза в связи с тем, что они получают сильнодействующие препараты, даже при полном излечении. Таким образом, для того чтобы они не отставали в учебе, с ними необходимо заниматься индивидуально.
Отдаленные последствия. Как результат лечения в отдаленном будущем у ребенка могут развиться серьезные заболевания. Успешное удаление опухоли может сопровождаться нарушением функции важных структур. После ампутации ноги по поводу опухоли кости, например, большое внимание следует уделить реабилитации с функциональным протезом.
Облучение может привести к необратимым изменениям в органах. Симптомы и степень нарушения функций зависят от органа, вовлеченного в процесс, и выраженности последнего. Иногда все это может полностью проявиться только после того, как ребенок вырастет и у него обнаружится выраженная асимметричность облученного и необлученного участков тела или конечностей. Функция эндокринных органов может нарушаться после их облучения. Гипотиреоз и бесплодие относятся к частым последствиям облучения щитовидной железы и гонад, а неврологическая симптоматика может появиться после облучения черепа.
Химиотерапия также несет в себе риск необратимых изменений в органах. Особенно заслуживают внимания лейкоэнцефалопатия после лечения большими дозами метотрексата, бесплодие у мужчин после лечения алкилирующими средствами, повреждение миокарда антрациклинами, фиброз легких после лечения блеомицином и поджелудочной железы после применения аспарагиназы. Все эти изменения могут зависеть от дозы, мало или совсем необратимы. Перед назначением этих препаратов необходимо провести соответствующие исследования, для того чтобы убедиться в интактности этих органов.
К другим поздним осложнениям относится вторичный рак у больного, излеченного после первичного. Риск составляет примерно 0,5% в год, достигая 12% у больных, лечащихся в течение 25 лет. Больных, леченных в детском возрасте по поводу злокачественных опухолей, необходимо ежегодно обследовать, чтобы не пропустить отдаленных осложнений лечения.
