Опухоли у детей
По книге: Педиатрия. Руководство. Болезни крови. Опухоли. Болезни нервной системы. Патология опорно-двигательного аппарата. Пер. с англ./Под ред. Р. Е. Бермана, В. К. Вогана.— Москва: Медицина, 1994.
Описаны опухоли и опухолевидные образования, включая лейкозы, лимфомы, гемангиомы, а также опухоли отдельных органов и систем. Для педиатров.
ОПУХОЛИ И ОПУХОЛЕВИДНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
В США у детей в возрасте 1 —15 лет рак становится причиной смерти чаще, чем любое другое заболевание. За период 1977— 1980 гг. частота заболеваний злокачественными опухолями у детей этого возраста составляла 130 на 1 млн в год, а уровень смертности от них за тот же период — только 1/3 от уровня заболеваемости. Практически летальность колеблется от нулевой при раке щитовидной железы почти до 100 % при диссеминированной нейробластоме у детей в возрасте старше 1 года. Уровни заболеваемости и летальности при некоторых наиболее распространенных злокачественных опухолях представлены в табл. 19-1. Следует подчеркнуть, что некоторые положительные сдвиги в показателях отражают эффективность лечения в течение последних десятилетий, а также подтверждают тот факт, что больной ребенок должен быть направлен как можно скорее в специализированный центр. Есть данные, что при большинстве опухолей прогноз становится более благоприятным, если больной зарегистрирован.
В большинстве случаев развитие опухоли зависит, вероятно, от внешних и внутренних факторов. В 60—90 % случаев у взрослых первичные опухоли в органах, непосредственно контактирующих с внешней средой, вызываются ее канцерогенами.
Таблица 19-1. Уровни заболеваемости и смертности (1 млн в год) у детей с опухолями (США, 1977-1980 гг.)
Опухоли | Уровень | |
заболеваемости | смертности | |
Все формы | 130,0 | 44,9 |
Острый лимфобластный лейкоз | 29,4 | 9,4 |
Опухоли мозга и ЦНС | 26,1 | 8,7 |
Нейробластома и ганглионейробластома | 10,4 | — |
Саркома мягких тканей | 9,4 | 4,2 |
Опухоль Вильмса | 8,1 | 1,8 |
Лимфома (не Ходжкина) Видео: Лечение глиальных опухолей головного мозга у детей | 8,0 | 3,4 |
Лимфома Ходжкина | 7,0 | 0,5 |
Острый гранулоцитарный лейкоз | 4,8 Видео: Международный день детей с онкологическими заболеваниями | 2,6 |
Однако не все работающие под прямыми солнечными лучами и не все курящие заболевают раком кожи и легкого соответственно- следовательно, даже при действии этих агентов важную роль играют внутренние факторы. Более того, у детей опухоли встречаются обычно в тканях, таких как гемопоэтическая, нервная и соединительная, не подверженных непосредственному воздействию факторов внешней среды.
ФАКТОРЫ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ
Ионизирующая радиация. Повышение уровня заболеваемости острыми лимфобластным и миелобластным и хроническим гранулоцитарным лейкозами было зарегистрировано среди подвергшихся воздействию радиации после взрыва атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки. Была обнаружена линейная зависимость между дозой облучения и частотой развития лейкоза. Его тип и скорость развития зависели от возраста, в котором человек подвергся облучению. Увеличение числа больных острым лимфобластным и хроническим гранулоцитарным лейкозами было особенно заметно среди детей раннего возраста, а острым миелобластным лейкозом — среди детей старшего возраста. Заболевание развивалось после относительно короткого инкубационного периода с максимальным уровнем через 5 лет после воздействия радиации. Лишь недавно было установлено увеличение частоты рака молочной железы у женщин, возраст которых в то время был менее 20 лет. Можно сделать вывод, что критические изменения в окружающей среде могут провоцировать у человека опухолевый процесс с длительным латентным периодом и что эти опухоли в обычных условиях труднее обнаружить, чем после такого события, как массивное воздействие ионизирующей радиации.
В настоящее время от радиационной терапии больных с незлокачественными процессами в основном отказались, так как была показана ее связь с развитием злокачественных опухолей. Примером этого может служить повышение частоты рака щитовидной железы после наружного облучения областей головы и шеи при увеличении вилочковой железы и миндалин или грибковых заболеваниях волосистой части головы. До 1955 г. население США подвергалось значительному облучению во время флюороскопии в больницах, поликлиниках и даже обувных магазинах, в которых с ее помощью определяли размер ступни ребенка. В настоящее время эти мероприятия строго ограничиваются. В результате в начале 60-х годов уровень смертности от лейкоза среди детей в возрасте до 5 лет существенно снизился, несмотря на то что химиотерапевтические средства тогда еще не были так эффективны, как в настоящее время.
Предполагалось, что воздействие на плод рентгеновских лучей при диагностических исследованиях повышает риск развития опухоли у ребенка в 1,5 раза. Однако не было зарегистрировано увеличения частоты опухолей у детей, родившихся от беременных, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации во время взрыва атомной бомбы. Моделирование на животных не выявило повышенной чувствительности плода к радиационным онкогенам- на основании этих факторов предполагают, что подобная связь не относится к причинно-следственным.
Солнечная радиация. Солнечные лучи могут вызвать заболевание раком кожи, но последний обычно не развивается у лиц молодого возраста, у которых отсутствует генетическая предрасположенность, например пигментная ксеродерма или другие врожденные дефекты репарации ДНК.
Асбестоз. Результаты обследования группы взрослых больных с мезотелиомой, проживающих в Южной Африке, показали, что всего лишь некоторые из них работали с асбестом, но большинство будучи детьми, жили у открытых шахт, в которых его добывали, а другие играли на его отвалах. Более того, через 3—4 десятилетия после контакта с асбестом, принесенным мужчиной на одежде, мезотелиома развивалась у его жены или детей. Дети, контактировавшие с асбестом дома или на улице, могут быть особенно подвержены канцерогенному воздействию сигаретного дыма, так как асбест потенцирует его способность вызывать рак легкого у взрослых. Однако мезотелиомы, выявляемые у лиц в возрасте младше 20 лет, по всей видимости, не обусловлены воздействием асбеста и гистологически отличаются от таковых, вызванных им.
Лекарственные средства. Лечение диэтилстильбэстролом беременной приводит к повышению риска развития аденокарциномы влагалища у ее дочерей. Кроме того, дети обоего пола, подвергшиеся внутриутробно воздействию этого препарата, обычно рождаются с пороками развития гениталий. В настоящее время диэтилстильбэстрол — единственный препарат, в отношении которого доказано трасплацентарное канцерогенное действие на человека. Были описаны два случая нейробластомы у детей с фетальными гидантоиновым и алкогольным синдромами.
Была установлена связь между лечением иммунодепрессантами после трансплантации почки или других органов и увеличением частоты заболеваемости злокачественными новообразованиями, особенно неходжкинской лимфомой (ретикулосаркома). Поскольку типы опухолей, развивающихся у лиц, подвергшихся лечению этими препаратами, не отличаются относительной частотой, присущей другим опухолям у детей, этот эффект не может заключаться лишь в нарушении иммунной защиты- в этом случае должен действовать другой механизм.
Лечение. больных апластической анемией (особенно типа Фанкони) анаболическими андрогенными стероидами сопровождается опухолевыми процессами в печени (гепатоцитарная карцинома, гепатома, аденома). Фоновое состояние может усилить индукцию неоплазмы печени этими препаратами, так как эти опухоли не встречались у спортсменов, использующих андрогены для выращивания массы мышц- однако эта группа лиц может составлять группу риска.
Химиотерапия при злокачественных опухолях может сопровождаться риском вторичных неоплазм, достигающим к возрасту 25 лет 12%.
Диета. Существует необъяснимая связь между большим потреблением жира, тучностью и развитием рака молочной железы, ободочной кишки и матки у взрослых. Предполагают, что любым изменением диеты можно предупредить развитие рака в последующем, т. е. рак ободочной кишки можно предупредить, если потреблять большое количество растительной клетчатки. Однако убедительные клинические данные, подтверждающие это предположение, в настоящее время отсутствуют.
Вирусы
РНК-содержащие вирусы. Существуют убедительные доказательства как вертикальной, так и горизонтальной передачи у животных лимфобластного лейкоза и лимфомы, связанной с РНК- вирусами. Ретровирусы также вызывают лейкоз/лимфому с горизонтальной передачей у кошек и коров. Тип Т-клеточного лейкоза у человека связан с ретровирусом (вирус Т-клеточного лейкоза HTLV-1). Этот вид лейкоза эндемичен для двух островов Южной Японии и встречается в Карибском регионе- спорадические случаи зарегистрированы повсюду, включая США и Израиль. В настоящий момент самый молодой возраст, в котором диагностируется заболевание, составляет 17 лет- известны случаи, когда латентный период продолжался более 20 лет.
ДНК-содержащие вирусы. Вирус Эпстайна — Барр (ЭБ) ответствен за развитие инфекционного мононуклеоза, африканской лимфомы Беркитта и лимфоэпителиомы. Однако в США почти у 80 % больных лимфома Беркитта не была связана с ЭБ- вирусом. Инфекция им in vitro приводит к «бессмертию» В-клеточных линий. Было высказано предположение о том, что бесконтрольная пролиферация В-клеток, трансформированных под действием ЭБ-вируса, служит причиной развития лимфомы Беркитта, особенно у жителей Африки. Пока неясно отношение ЭБ-вирусной инфекции к хромосомным изменениям.
Паповавирусы. Известно, что это семейство вирусов вызывает бородавки и папилломы в разных тканях. Вероятно, у их подтипов выражен тропизм к тканям. Типы 6 и 11 выявляют у больных с папилломатозом гортани и остроконечной кондиломой. Несмотря на то что они редко малигнизируются спонтанно, часто может произойти их перерождение в ороговевающий плоскоклеточный рак под воздействием вторичных канцерогенов, таких как компоненты сигаретного дыма и рентгеновские лучи. Подтипы 16 и 18 паповавирусов представляются наиболее вероятными этиологическими факторами рака шейки матки.
Генетические механизмы
Генетические нарушения и злокачественные заболевания.
Результаты изучения отличительных признаков спорадических и генетически обусловленных опухолей позволили постулировать, что злокачественная трансформация клеток происходи» в два этапа. Например, около половины потомков больных наследственной формой ретинобластомы заболевают ею. При этом опухоль часто бывает двусторонней с мультицентрическим ростом и развивается вскоре после рождения. У больных спорадической ретинобластомой время начала заболевания более позднее, а процесс односторонний. В связи с этим было высказано предположение о том, что для ретинобластной трансформации требуются по меньшей мере два изменения генов (гипотеза «двух ударов» Кнудсона). Считается, что при наследственном заболевании первое изменение в генах происходит во всех клетках, включая зародышевые- для их трансформации требуется второе изменение генов в ретинобластах, уже несущих «первый удар». При спорадической опухоли оба «удара» последовательно развиваются как случайные события в одной и той же ретинобластной клетке. Данные лабораторных исследований, полученные в последнее время, подтверждают эту гипотезу. Несколько лет назад у больных с ретинобластомой, сопровождающейся отставанием психического развития и микроцефалией, была выявлена делеция 13-й хромосомы (13q-синдроме). В дальнейшем с помощью чувствительного метода хромосомного картирования при всех формах ретинобластом была обнаружена аномалия этой хромосомы. Ее субмикроскопическая делеция выявлялась даже при конституционально не измененном кариотипе. В настоящее время считают, что «первый удар» представляет собой делецию 13-й хромосомы, которая может быть системной (при 13q- синдроме) или локальной. Последующее событие («второй удар») может быть любым. Молекулярные механизмы онкогенеза неизвестны.
Подобную картину наблюдают и при опухоли Вильмса. Отсутствие у больного радужки (аниридия) позволило идентифицировать делецию 11-й хромосомы. Результаты исследований методом генного картирования свидетельствуют о том, что многие опухоли Вильмса монозиготны по продуктам 11-й хромосомы, а окружающие интактные ткани гетерозиготны. Некоторым образом делеция представляет собой ступень озлокачествления.
Онкогены и злокачественные новообразования. Онкогены — это последовательности ДНК, которые, будучи введены в определенные мишени (тканевая культура NIH ЗТЗ), вызывают образование очага трансформации. Первоначально они были идентифицированы как часть генома ретровируса, приводящая к злокачественной трансформации и отличная от части генома, ответственной за репликацию вируса. Первым изученным онкогеном был src-ген, позволяющий вирусу вызывать саркому Рауса in vivo и трансформировать фибробласты цыпленка в однослойную культуру. Известно, что src-ген кодирует структуру тирозинкиназы. Это отнюдь не уникальный геном вируса. Напротив, он очень близок к гену, представляющему собой составную часть интактного генома цыпленка. Таким образом, геном клетки содержит ген, обладающий при соответствующей активации высокой трансформирующей активностью. Предшествующий ему ген называют протоонкогеном. В настоящее время выявлено около 20 клеточных протоонкогенов при изучении ретровирусов методами генной трансформации. По крайней мере пять механизмов могут обусловить их превращение в активные онкогены. Вероятно, активация онкогена в клетке служит единственным компонентом многоступенчатых процессов, ведущим к образованию опухолевой клетки.
По всей вероятности, соседство онкогена шус с матрицей иммуноглобулина после транслокации хромосом приводит к нарушению регуляции шус как ступени развития лимфомы Беркитта.
Связь между фоновыми генетическими заболеваниями и злокачественными опухолями представлена в табл. 19-2. Существуют семьи, члены которых часто заболевают раком. Болезнь Ходжкина, опухоли мозга, саркома Юинга встречаются у близнецов чаще, чем обусловленные только случайностью. У ближайших родственников больных саркомой мягких тканей часто выявляются опухоли мозга, сообщается также о раке молочной железы в молодом возрасте у их матерей.
У ребенка с опухолью важно установить наследственные связи с лицами, страдающими опухолевыми процессами, врожденными синдромами или аномалиями. Такие синдромы, как нейрофиброматоз или гемигипертрофия, могут не проявляться до возраста 5—10 лет и поэтому могут не распознаваться в то время, когда у ребенка диагностируют опухоль. Следовательно, в некоторых случаях необходимо обследовать не только ребенка, но и родителей. Осведомленность о существовании этих связей может помочь и родителям- например, следует убедиться в том, что мать ребенка с саркомой мягких тканей владеет техникой самообследования молочных желез.
Пока еще отсутствуют методы профилактики рака у детей, но педиатры могут помочь предотвратить его развитие у взрослых. Они должны советовать пациентам избегать курения и ожирения, регулярно исследовать отделяемое сосков у сексуально активных подростков.
Таблица 19-2. Состояния, связанные с повышенным риском развития злокачественных новообразований у детей
Состояние | Новообразование |
Врожденные аномалии Видео: Ретинобластома. Реабилитация больных. Злокачественные опухоли половых органов у детей | |
Гемигипертрофия | Опухоль Вильмса, гепатома, карцинома корынадпочечников Опухоль Вильмса Опухоль Вильмса Опухоль Вильмса, гепатома,карцинома коры надпочечников |
Дефекты репарации ДНК | |
Пигментная ксеродерма Атаксия-телеангиэктазия Видео: Опухоль сердца у ребенка - опухоль сердца у детей - опухоль сердца у новорожденных | Рак кожи Лимфома, лейкоз |
Иммунодефицитные состояния | |
Врожденная иммунологическая недостаточность,сцепленная с Х-хромосомой Выраженная комбинированная иммунологическаянедостаточность Дефицит IgM | То же |
Хромосомные аномалии | |
Синдром Дауна Синдром Клайнфелтера Анемия ФанкониСиндром Блума Синдром хромосомы 11 р Синдром хромосомы 13 q | Лейкоз |
Смешанные генетические заболевания | |
Нейрофиброматоз Синдром Гиппеля — Линдау | Фибросаркома, шваннома, феохромоцитома, нейросаркома,рабдомиосаркома, опухоли головного мозга Феохромоцитома |
Множественный аденоматоз эндокринных желез I(синдром Вермера) | Шваннома |
Множественный аденоматоз эндокринных желез II(синдром Сиппла) | Рак щитовидной железы, феохромоцитома |
Семейный полипоз | Рак ободочной кишки |
