Лимфомы - опухоли у детей
Видео: Том Шульги. Сюжет ОРТ. День борьбы с детской онкологией
Лимфома — третий по частоте (13,2 : 1 млн в год) вид злокачественных опухолей у детей в США. Уровень заболеваемости одинаков у представителей европеоидной и негроидной популяций. Два основных вида лимфомы—лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и лимфосаркома (неходжкинская лимфома) — настолько различны по клиническим проявлениям, лечению и прогнозу, что их следует разбирать по отдельности.
Рис. 19-2. Клетка Рид — Штернберга с двумя ядрами, в которых отчетливо видны ядрышки и мембрана.
Цитоплазма этой клетки относительно свободна, другие представлены лимфоцитами, плазматическими клетками и тканевыми мононуклеарами. Такой состав лимфатического узла типичен для лимфогранулематоза (болезнь Ходжкина).
БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА
Частота. Дети в возрасте до 5 лет заболевают редко. Частота болезни постоянно нарастает, достигая максимума в возрасте 15—34 лет со вторым пиком в возрасте после 50 лет. Почти в два раза чаще заболевают мальчики. Точно этиологические факторы не определены, но заболевание однополых сибсов позволяет предположить участие вируса с низкой вирулентностью. Вероятно, лимфома Ходжкина исходит из Т-зависимых участков лимфоидной ткани. Основным гистологическим признаком служат клетки Рид—Штернберга (рис. 19-2). Полагают, что они происходят из антигеннесущих клеток мононуклеарного фагоцитарно-ретикулярного ряда, возможно, из отростчатых ретикулярных клеток.
Патология. Различают четыре гистологических подтипа болезни Ходжкина, отличающихся по клиническим признакам и прогнозу. При преимущественно лимфоцитарном типе почти все клетки представлены зрелыми лимфоцитами или смесью лимфоцитов с гистиоцитами и единичными клетками Рид — Штернберга. Он встречается у 10—20% больных, прогноз его благоприятен.
Узловой склерозирующий тип наиболее распространен (встречается почти у 50% больных). Широкие пучки коллагена делят пораженный узел на дольки. К специфическим гистологическим признакам относятся свободные пространства, окружающие так называемые лакунарные клетки, представляющие собой вариант клеток Рид — Штернберга. Из-за большого количества коллагена рентгенологические признаки (особенно в средостении) могут медленно нормализоваться даже при неэффективности лечения.
Смешанно-клеточный — второй наиболее распространенный тип, встречающийся у 40—50% больных. Для него характерны скопления лимфоцитов, плазматических клеток, злокачественных ретикулярных клеток, эозинофилов, гистиоцитов и клеток Рид — Штернберга. Могут появиться очаги некроза. Эта форма в момент постановки диагноза чаще всего определяется вне лимфатического узла.
Наименее распространен и благоприятен дегенеративнолимфоцитарный тип, встречающийся менее чем у 10% больных. Многочисленные причудливой формы злокачественно перерожденные ретикулярные клетки сосуществуют с клетками Рид — Штернберга и относительно малочисленными лимфоцитами. Может отмечаться выраженный в разной степени гиалиновый фиброз с малым числом клеток, большей частью ретикулярных и Рид — Штернберга.
Болезнь Ходжкина почти во всех случаях начинается с процесса в лимфатических узлах. Первичные внеузловые очаги встречаются менее чем у 1% больных. Способ распространения — по протяжению. Области, прилежащие к лимфатическому узлу, повреждаются первыми у большинства пациентов в результате распространения процесса по прилежащим лимфатическим путям. Этот факт послужил основой для составления схем рентгенотерапии. Если заболевание уже не ограничивается лимфатическими узлами, чаще всего поражаются селезенка, печень, легкие, кости и костный мозг.
Для определения прогноза и планирования лечения необходимо определить анатомическую стадию в момент установления диагноза.
Классификация лимфогранулематоза1
Стадия 1 Вовлечение в процесс одной группы лимфатических узлов или одного внелимфатического органа Стадия II Вовлечение в процесс двух лимфатических узлов или более по одну сторону диафрагмы- локализованное повреждение внелимфатического органа и одной группы лимфатических узлов или более по ту же сторону диафрагмы Стадия III Вовлечение в процесс групп лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы, что может сопровождаться локализованным повреждением внелимфатического органа или селезенки Стадия IV Диффузное или диссеминированное повреждение одного внелимфатического органа или более или тканей с увеличением лимфатических узлов или без него
Больных в дальнейшем относят к категории А или Б на основании отсутствия у них общей симптоматики или ее проявлений.
Обычно производят диагностическую лапаротомию для того, чтобы установить состояние органов брюшной полости. Кроме того, больных относят к категории А или Б на основании отсутствия у них или выявления таких симптомов, как ночные поты, лихорадочное состояние или уменьшение массы тела за последнее время более чем на 10%.
Клинические проявления. К наиболее постоянным признакам относится увеличение шейных лимфатических узлов. Иногда первичным очагом поражения могут быть надключичные, подмышечные и паховые узлы. Увеличенные узлы твердые на ощупь, неэластичные, как правило, не спаяны, одиночные или множественные. Их обычно впервые замечает больной или его родители. Характерно, что невозможно обнаружить регионарного воспалительного процесса, который мог бы объяснить лимфаденопатию. Лимфатические узлы средостения увеличиваются часто, могут вызывать кашель, обычно сухой, или симптомы сдавления трахеи или бронхов. Их выявляют при рентгенографии грудной клетки, произведенной по другой причине. У детей раннего возраста увеличение этих узлов бывает трудно отличить от крупной интактной вилочковой железы. Компьютерная томография средостения помогает выявить различия ее структуры.
Иногда в момент установления диагноза у ребенка определяются отдельные общие проявления болезни. К типичной симптоматике относятся ночная потливость, лихорадка неизвестного происхождения, уменьшение массы тела, сонливость, быстрая утомляемость и анорексия. Зуд представляет собой необычную жалобу в ранний период- если это единственный симптом, он не служит основанием для того, чтобы больного включать в группу Б.
Внеузловые проявления редки в момент установления диагноза, но могут выявляться при прогрессировании заболевания. В легких может определяться (рентгенологически) диффузный экссудат, который трудно отличить от диссеминированной грибковой инфекции. Лихорадочное состояние и тахипноэ обычны- может развиться легочная недостаточность. При подозрении на заболевание легких следует произвести биопсию очагов поражения в нем, поскольку ее данные позволяют выявить IV стадию заболевания без лапаротомии.
Вовлечение в процесс печени связано с ранними признаками внутрипеченочной обструкции желчных путей. При его прогрессировании развиваются признаки повреждения печеночных клеток. Распространение процесса на костный мозг сопровождается нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Экстрадуральные опухолевые массы в спинномозговом канале вызывают прогрессирующее сдавление спинного мозга. Могут произойти некоторые иммунные нарушения, например иммунные гемолитическая анемия, тромбоцитопения или нефротический синдром.
Клеточный иммунитет нарушается вследствие как самой болезни, так и лечения. Больные подвержены повышенному риску развития инфекций, что характерно для иммунологической недостаточности. Ветряная оспа встречается почти у 1/3 больных, которых следует лечить ацикловиром (при тяжелом течении). Грибковые инфекции, например криптококкоз, гистоплазмоз и кандидоз, могут быть диссеминированными. У спленэктомированного больного может развиться сепсис, вызванный споровыми бактериями (Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenza), заканчивающийся смертью.
Диагноз. Лимфогранулематоз следует заподозрить при персистирующей необъяснимой лимфаденопатии. Он чаще встречается у детей старших возрастных групп и подростков в тот же период, когда более распространены и инфекционные шейные лимфаденопатии. Если при тщательных сборе анамнеза и физикальном обследовании не обнаруживают признаков воспалительного процесса, вследствие которого могли бы увеличиться узлы, а лимфаденопатия персистирует, необходимо произвести биопсию. В значительном проценте случаев в анамнезе есть указания на относительно недавно перенесенный серологически подтвержденный инфекционный мононуклеоз- следовательно, увеличенные лимфатические узлы, не регрессирующие после него, обязательно должны подвергнуться биопсии. До нее необходимо произвести рентгенографию органов грудной клетки на предмет выявления вовлеченных в процесс лимфатических узлов средостения и для определения функции воздухоносных путей. Гемограмма обычно неинформативна- характерные изменения белой крови включают в себя нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопению и иногда эозинофилию или моноцитоз. Анемия и тромбоцитопения встречаются только у больных с диссеминированным заболеванием. Скорость оседания эритроцитов может быть увеличена. У некоторых больных повышен уровень меди в плазме. Поскольку болезнь Ходжкина — заболевание ретикулоэндотелиальной системы, а белки, влияющие на обмен меди, синтезируются в ней, то эта реакция информативна, но не специфична. Она может свидетельствовать о степени активности заболевания.
После установления диагноза определяют степень распространенности заболевания. У большинства больных увеличенные лимфатические узлы определяются выше диафрагмы. Необходимо произвести рентгенографию и компьютерную томографию грудной клетки. Иногда последний метод позволяет выявить признаки заболевания раньше, чем рентгенография. Кроме того, с его помощью можно определить распространение процесса на перикард и грудную стенку, что важно для прогноза. Результаты печеночных функциональных проб не отличаются достоверностью, а размеры селезенки слабо коррелируют с патологическим процессом в ней.
Лимфангиография позволяет точно определить измененные лимфатические узлы ниже II поясничного позвонка, но узлы, расположенные выше, могут не заполниться контрастным веществом. При компьютерной томографии брюшной полости можно увидеть увеличение лимфатических узлов, но его причину определить невозможно. Следовательно, большинство больных даже при отсутствии определенных признаков системного распространения процесса подвергаются диагностической лапаротомии для того, чтобы точно определить заболевание поддиафрагмальных узлов. Во время операции удаляют селезенку, берут на биопсию ткань печени, лимфатических узлов и окружающих тканей. Кроме того, если предполагают провести рентгенотерапию тазовых органов у девушки, то яичники следует поместить в область, недоступную для рентгеновских лучей (за матку по средней линии). Можно взять на биопсию костный мозг. Примерно у 1/3 детей стадия заболевания, определяемая по клинической картине, может быть пересмотрена, если известна анатомическая патология.
Лечение. И рентгено- и химиотерапия одинаково эффективны при болезни Ходжкина. Многие больные могут длительно выживать или излечиться, а цель современных методов лечения состоит в том, чтобы излечение наступило при минимальных признаках токсичности и инвалидизации. При ограниченных формах заболевания (стадия I или IIA) у больных, у которых рост закончился, методом выбора лечения служит только рентгеновское облучение на стандартное поле в дозах 350—400 Гй. Однако почти у 50% из них развиваются рецидивы, что требует проведения комбинированного лечения химиопрепаратами. При далеко зашедшем заболевании комбинированное лечение мустаргеном, винкристином (онковин), прокарбазином и преднизолоном либо доксорубицином (адриамицин), блеомицином, винбластином и декарбазином сопровождается наступлением длительного «холодного» периода. Обычно лечение состоит из шести циклов любой из приведенных схем и продолжается около 6 мес. При далеко зашедшем заболевании или рецидиве после рентгенотерапии наиболее подходящим представляется лечение в течение 1 года альтернирующими курсами с применением этих, не исключающих друг друга, химиотерапевтических средств. Такие вопросы, как преимущества химиотерапии перед рентгенотерапией, дозы и токсичность препаратов для растущего ребенка, в настоящее время дискутируются.
Прогноз. При своевременно начатом лечении первая полная клиническая ремиссия наступает более чем у 90% больных. Вероятность длительной ремиссии или излечения зависит в первую очередь от стадии болезни в момент ее диагностики. Большинство больных в I и II стадиях заболевания излечиваются, как и около 75% больных III стадии, подвергшихся комбинированному лечению с применением рентгеновского облучения и химиотерапевтических средств, и по меньшей мере 50% больных в IV стадии, подвергшихся интенсивной химиотерапии.
Длительное выживание больного создало необходимость более тщательного учета осложнений лечения. При рентгенотерапии они зависят от локализации облучаемого органа. Облучение узлов в верхней части тела может привести к снижению жизненной емкости легких, функции сердца или к позднему гипотиреозу, у детей раннего возраста может нарушаться рост позвоночного столба. Облучение яичников у девочек может обусловить бесплодие или наступление преждевременной менопаузы или то и другое вместе, растущих молочных желез — остановку их развития. При химиотерапии могут развиться поздние токсические реакции со стороны легких (блеомицин) и сердца (доксорубицин). Комбинированное лечение мустаргеном, винкристином, прокарбазином и преднизолоном может привести к бесплодию у мужчин.
У 1—2% больных после спленэктомии во время диагностической лапаротомии может развиться не поддающийся контролю сепсис, вызванный пневмококком или Haemophylus influenza. Во время операции им следует вводить пневмококковые вакцины и проводить длительное профилактическое лечение пенициллином. После лапаротомии в брюшной полости иногда образуются спайки, особенно после ее облучения. Вторичные злокачественные заболевания (чаще всего острый лейкоз у больных, получавших химиотерапевтические средства) развиваются в настоящее время после лечения с частотой примерно 0,5% в год.
