Опухоли нервной ткани - опухоли у детей

Обсуждение опухолей ЦНС представлено в соответствующем разделе. Другие опухоли происходят из незрелых клеток нервного гребешка, составляющих мозговой слой надпочечника и симпатическую нервную систему. У детей эти опухоли представлены практически только нейробластомой и ее доброкачественным вариантом — ганглионевромой.

НЕЙРОБЛАСТОМА

Нейробластомы у детей в возрасте до 15 лет встречаются с частотой примерно 1 : 100 000 в год, причем несколько чаще у детей европеоидной популяции, нежели негроидной, и у мальчиков, нежели у девочек. Средний возраст на момент диагностики составляет около 2 лет- около 75% их выявляют в возрасте до 5 лет. Иногда их диагностируют у детей старшего возраста и у взрослых. Известны случаи семейного заболевания, в том числе однояйцовых близнецов, но в основном заболевание относится к спорадическим. Обычно в опухолевой ткани находят делецию 1-й хромосомы.
Опухоль отличается нередкой спонтанной регрессией. Нейробластомой in situ обозначают нодулярные скопления нейробластов, в норме обнаруживаемые в надпочечниках плода и примерно у одного из 200 новорожденных на аутопсии- по частоте она заметно превосходит выявляемую клинически. Считают, что в большинстве случаев эти опухоли небольших размеров исчезают спонтанно. Может наступить спонтанная регрессия и клинически выраженного заболевания, особенно у детей в возрасте до 1 года с I или IVS его стадией (см. табл. 14-10). Несмотря на то что причины спонтанной регрессии неизвестны, предполагают, что ее механизмы включают в себя иммунологический ответ на опухолевый рост и на интактный фактор роста. Некоторые исследователи высказывают сомнения в отношении злокачественности опухоли IVS стадии, несмотря на то, что она диссеминирует. Гиперплоидные опухолевые клетки одного клона при IVS стадии нейробластомы у детей, возможно, свидетельствуют о ее злокачественности более, чем доброкачественная гиперплазия.
Патология. Нейробластома обычно представляет собой плотную серого цвета массу. Кровоизлияния в эту васкуляризованную опухоль обычно придают ей неравномерно каштановый цвет и часто обусловливают образование очагов некроза и кальцификации. Степень дифференцировки клеток в ней различна. В больщинстве случаев опухоль состоит из примитивных нейробластов с незначительными признаками дифференциации. Иногда в ней обнаруживают клетки, богатые цитоплазмой, с цитоплазматическими отростками, розетками с центральным расположением волокнистых структур и зрелые ганглионарные клетки. При электронной микроскопии выявляют периферические древовидные отростки с расположенными вдоль них микротрубками, мелкие сферические, окруженные мембраной гранулы с электронно-плотным ядром, представляющие собой цитоплазматические скопления катехоламинов (нейросекреторные гранулы). У леченых больных в последовательно полученных биоптатах выявляют увеличивающиеся количества ганглионарных клеток и в некоторых случаях «созревание» опухоли в ганглионеврому, однако это не влияет на прогноз.
Опухоль развивается повсюду, где есть клетки нервного гребешка. Цепочка симпатических нервных узлов тянется от задней черепной ямки до копчика. Почти в 70% случаев опухоли появляются в брюшной полости, половина из них — в надпочечнике, в 20% — в грудной полости, обычно в заднем средостении, в 10% случаев их локализация варьирует. У некоторых детей при большой диссеминации опухоли первичную локализацию установить невозможно.
Нейробластома может распространяться на окружающие ткани по протяжению или на регионарные лимфатические узлы по лимфатическим путям. Распространение опухоли, локализованной вдоль позвоночника, в спинномозговой канал может привести к сдавлению спинного мозга. При гематогенной диссеминации чаще поражаются печень, костный мозг и кости. Метастазы в область глазницы нередко вызывают птоз, в твердую мозговую оболочку — признаки повышения внутричерепного давления (включая расхождение швов). В мозг опухоль метастазирует редко.
В настоящее время пользуются двумя классификациями, разработанными в соответствии со стадией нейробластомы:

1 В узлах, спаянных с опухолью или находящихся внутри нее, гистологически могут определяться ее признаки, но заболевание не относят к стадии В.

Специальное обозначение (стадия IVS) получили малые или неопределимые первичные опухоли у больных с вовлеченными в процесс печенью, кожей или костным мозгом- их находят почти всегда в возрасте до 6 мес. На коже могут появляться твердые узелки, напоминающие ягоду голубики. У больных с этой формой нейробластомы прогноз обычно благоприятный даже при минимальном лечении или его отсутствии.
Клинические проявления. Ни одна опухоль не проявляется столь полиморфной симптоматикой, как нейробластома, что обусловлено разнообразной локализацией первичной опухоли и способами распространения метастазов. Более того, некоторые симптомы обязаны метаболическим нарушениям, связанным с опухолью. Первичная опухоль обычно развивается в брюшной полости, представляя собой твердую неправильной формы неэластичную массу. Поскольку она чаще всего локализуется в надпочечнике, ее обычно обнаруживают в одном из верхних квадрантов живота. Кровоизлияния в увеличивающуюся опухоль обычно могут обусловить бледность кожных покровов и даже понижение артериального давления. Иногда определяется увеличение печени вследствие метастазов в нее. Выраженный асцит может приводить к затруднению дыхания и вызвать необходимость хирургической декомпрессии. Метастазы в кости вызывают боли, у маленьких детей проявляющиеся чрезвычайной раздражительностью.
Дети с первичными опухолями, локализованными вне брюшной полости, мало похожи на больных. В грудной полости опухоль часто обнаруживают случайно при рентгенологическом исследовании. Расположенная в верхней части грудной клетки, она иногда приводит к затруднению дыхания. Опухоли в области головы или шеи можно пальпировать или же они дают о себе знать синдромом Горнера. Локализуясь в полости малого таза, они могут привести к нарушениям акта дефекации или мочеиспускания. Этих больных необходимо обследовать хотя бы однократно через прямую кишку. Нейробластома может развиваться либо в спинном канале, либо вне его, может распространяться колоколообразно через межпозвоночные отверстия и вызывать сдавление спинного мозга с нарушением чувствительности, дисфункцией сфинктеров и изменением походки. Первичная опухоль носоглотки (эстезионейробластома) обычно вызывает одностороннее носовое кровотечение или окклюзию носовых ходов.
Нейробластома может сопровождаться рядом симптомокомплексом. Энцефалопатия с поражением мозжечка приводит к опсомиоклонусу, характеризующемуся прогрессирующей атаксией и подергиванием головы, миоклоническими подергиваниями и хаотическими сходящимися движениями глаз (опсоклонус) с прогрессирующей деменцией. Причина этого синдрома неизвестна. Выраженная диарея при атонии кишечника и большие потери калия могут быть обусловлены чрезмерной продукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП). Этот синдром может быстро нивелироваться после иссечения первичной опухоли. Гипертензия относительно редко сопровождает нейробластому- чаще она развивается при феохромоцитоме. Нередко сообщают о необъяснимых приступах потливости и приливов как у ребенка с нейробластомой, так иногда и у матери ребенка с врожденной опухолью. В табл. 19-8 представлена частота этих синдромов (одна серия наблюдений). Общие синдромы сопровождают все стадии заболевания и необязательно отражают диссеминацию опухоли и неблагоприятный прогноз.

Таблица 19-8. Частота симптомов на момент диагностики у 127 больных с нейробластомой

Из: Rosen Е. М., Cassady J. К. Frantz D. N. et al. Neuroblastoma: The Joint Center for Radiation Therapy/Dana Farber Cancer Institute Children&rsquo-s Hospital Experience.-J. Ciin. Oncol. 1984. 2, 719.
Диагноз. Начальное обследование определяется первичной локализацией опухоли и признаками ее диссеминации. При внутрибрюшных опухолях оптимальным методом служит компьютерная томография (КТ). При нейробластоме надпочечника обязательны рентгенография органов брюшной полости и экскреторная урография. К полезным находкам относятся очаги кальцинации или смещение чашечно-лоханочной системы или мочеточника. Однако взаимоотношения опухоли с окружающими забрюшинными органами, особенно крупными сосудами, с помощью этих методов обычно оцениваются неадекватно, а эти данные необходимы для решения вопроса об операбельности опухоли и выбора хирургического метода. При КТ выявляют главным образом смешанную плотность опухоли за счет солидных и кистозных компонентов. Кистозные участки обусловлены кровоизлияниями и очагами некроза. Кальцинированные участки, иногда не обнаруживаемые на обычном рентгеновском снимке, обнаруживаются при КТ почти у 80% больных. При значительном кровоизлиянии в опухоль кальцинированный очаг может иметь кольцевидную форму, в связи с чем в надпочечнике его трудно отличить от травматического. Метастазы в печени и костях также могут быть обнаружены при КТ. Околопозвоночные опухоли и опухоли заднего средостения обычно можно увидеть на рентгенограмме грудной клетки, расширение межпозвоночных отверстий может помочь определить ее интраспинальное распространение. Для точной идентификации могут потребоваться миелография с метризамидом и КТ.
Сканирование костей также полезно для определения первичной опухоли и протяженности метастатического процесса. У 60% больных первичная опухоль поглощает дифосфонат технеция. Метастатические очаги можно определить, но иногда их трудно идентифицировать, так как они часто располагаются симметрично в эпифизарных пластинках, например в проксимальной части плечевой кости. Обычная рентгенография этих областей может помочь определить протяженность метастатического процесса.
Аспирацию или биопсию костного мозга необходимо произвести у всех больных с целью определения стадии заболевания. С ее помощью можно определить скопления инфильтрирующих опухолевых клеток (рис. 19-3) или полное замещение ими костного мозга, что не позволяет отличить опухоль от острого лимфобластного лейкоза. Панцитопения может быть результатом процесса в костном мозге.

рис. 19-3. Клетки нейробластомы, аспирированные из костного мозга.
Часто клетки группируются по три и более без признаков образования розеток. Последние, окружающие центрально расположенные волокнистые структуры, типичны для нейробластомы.

Специфическим диагностическим признаком может служить повышение уровня катехоламинов в моче. Уровни дофа, дофамина, норадреналина, норметанефрина, гомованилиновой или ванилилманделиковой кислоты (ГВК и ВМК соответственно) повышаются примерно у 90% больных. При хроматографии на бумаге, проводимой с целью определения в суточной моче ВМК и ГВК, можно получить ложноположительный результат, что обусловлено употреблением больным таких продуктов, как бананы, орехи, шоколад, ваниль. Метод газовой хроматографии и спектрографии (концентрационная фрагментография) отличается большей точностью и чувствительностью, на его результаты не влияют употребляемые в пищу продукты питания, с его помощью определяют все конечные продукты обмена дофамина, адреналина и норадреналина. Для проведения этого метода требуется всего несколько миллилитров мочи.
Окончательный диагноз зависит от результатов гистологического исследования удаленной опухоли или ее биоптата. Перечисленные методы исследования позволяют определить локализацию первичной опухоли и степень ее диссеминации, их следует выполнять до операции. У больных с выраженной диссеминацией процесса ограниченная биопсия поверхностно расположенного очага или аспирация костного мозга может оказаться достаточной, особенно при повышенном уровне катехоламинов в моче.
Лечение. Полное иссечение ограниченной опухоли наиболее результативно. Местный процесс, который невозможно удалить, ставит задачу определить его степень и природу. Необходимо произвести биопсию лимфатических узлов, дренирующих опухоль, а при первичных внутрибрюшных опухолях биоптаты печени должны быть исследованы микроскопически. При метастазировании ценность удаления первичной опухоли не определена. При этом у больных, чувствительных к химиотерапии, предпринимались попытки иссечения первичной опухоли, однако оценить этот этап лечения пока не удалось, но у значительного числа больных, которых считали излеченными, на операции были найдены остаточные явления опухоли, в результате чего им потребовалось продолжение лечения.
В большинстве случаев нейробластомы чувствительны к рентгеновским лучам. Облучение может быть местным с целью смягчения местной симптоматики при диссеминированном заболевании или уменьшения опухолевых масс. Облучение же всего тела или экстенсивная радиация при системном заболевании оказались неэффективными.
Поскольку на момент установления диагноза процесс обычно диссеминирован, химиотерапия занимает ведущее место. Схема, предусматривающая лечение цитоксаном и доксорубицином, обеспечивает наступление ремиссии приблизительно у 50% больных. Эффектом сопровождается и лечение цисплатиной вместе с эпидофиллотоксином VM26. Кратковременного успеха достигали при использовании других сочетаний препаратов. В настоящее время больным с диссеминированным процессом во время первой ремиссии трансплантируют костный мозг. Аутогенный костный мозг перед пересадкой обрабатывают производными циклофосфана с тем, чтобы уничтожить, возможно, оставшиеся опухолевые клетки- рассматривается возможность его аллогенной трансплантации.
Больные после иссечения опухоли, идентифицированной как чистая ганглионеврома, не подлежат химио- и рентгенотерапии, вероятно, даже в том случае, если ее не удается удалить.
Прогноз. Успех лечения в большой степени зависит от возраста больного и стадии заболевания. У больных старшего возраста и при метастазировании процесса прогноз самый неблагоприятный. Лечение при опухолях, которые можно иссечь полностью, должно быть только хирургическим. Местное облучение проводят при малых остаточных опухолях. Больные в III и IV стадиях получают в основном химиопрепараты. Дети в возрасте до 1 года иногда с трудом переносят химиотерапию, но у них она более результативна, особенно при гиперплоидных опухолях, по сравнению с детьми старших возрастных групп.
В табл. 19-9 представлены результаты лечения, проводимого в одном из центров. Длительное выживание менее 10% больных в возрасте после 1 года с IV стадией заболевания к моменту установления диагноза свидетельствует о неблагоприятном прогнозе для детей этой группы. Трансплантация костного мозга в период ремиссии позволяет повысить уровень выживания до 25%. Благоприятен прогноз у больных при IVS стадии. Несмотря на то что опухоли у них, по-видимому, обусловливают летальный исход из- за нарушения функции жизненно важных органов, лечение, вероятно, проводить не требуется, а следует наблюдать за больным в течение первых нескольких месяцев после постановки диагноза, так как может наступить спонтанная ремиссия.

Таблица 1 9-9. Результаты лечения больных нейробластомой в зависимости от их возраста и стадии заболевания

*Цифры в скобках обозначают процент выживших в течение 2 лет.

** Число здоровых детей через 2 года по отношению к общему числу больных в возрастной группе на данной стадии заболевания. Наблюдение в течение 2—12 лет.

Из: Rosen Е, М., Cassady J. R., Frantz С. N. et al. Neuroblastoma Joint Center for Radiation Therapy/Dana Farber Cancer Institute Children&rsquo-s Hospital Experience.—J. Clin. Oncol., 1984, 2, 719.

Патоморфологи спорят о том, являются ли признаки гистологического созревания важными прогностическими факторами. Черезнесколько лет будет разработана новая система гистологической градации, учитывающая митотический индекс, степень и вид инфильтрации стромы опухоли наряду с гистологической зрелостью. У детей в возрасте до 1 года гиперплоидные опухоли поддаются химиотерапии легче, чем диплоидные.
Феохромоцитома, опухоль симпатической нервной системы, редко встречается у детей и протекает доброкачественнее, чем нейробластома. Метаболически активные опухоли см. в соответствующем разделе.

Видео: Удаление опухоли пинеоцитомы пинеальной области