Иммунный надзор? - досье рака
Видео: Убийство раковых клеток/
Видео: Лимфоциты и онко клетки
В книгах, подаренных нам сэром Макфарланом Бёрнетом, которые характеризуют его скорее как ученого: философа, говорится о том, что наш иммунный механизм подобно службе безопасности осуществляет в организме надзор за образованием злокачественных опухолей.
Но, хотя эта теория и может успокоить тех, кто чрезмерно боится этого заболевания, я не стану обсуждать ее умозрительно, ибо таким способом нельзя сколько-нибудь серьезно ставить биологические проблемы. Я задам только один вопрос, который может обсуждать ученый: как же при наличии такого механизма может возникнуть и развиться злокачественная опухоль?
При некоторых обстоятельствах опухоль, по своему генетическому строению совместимая с реципиентом, которому она привита или у которого вызвана канцерогенами, отторгается, ее клетки уничтожаются.
Несомненно, иммунные механизмы вмешиваются в процесс отторжения, так как угнетение этих механизмов (при удалении тимуса, введении иммунной сыворотки, направленной против лимфоцитов или химических веществ, которые мешают этим клеткам делиться, или при наличии наследственной аномалии иммунного механизма) повышает частоту приживления трансплантата или возникновения опухоли. Если же иммунизировать хозяина будущей опухоли клетками, несущими те же опухолевые антигены, что и она сама, или очищенными опухолевыми антигенами, частота приживления трансплантатов и возникновения опухолей уменьшится.
При подкожном введении животным или человеку препаратов из их собственных опухолей можно наблюдать реакцию гиперчувствительности замедленного типа (типа реакции Пирке или Манту, которая, как известно, выявляет иммунную чувствительность к туберкулину).
Микроскопическое исследование реактивного узелка в коже, возникшего на месте введения опухолевого препарата, а также опухолей на разных стадиях их развития позволяет обнаружить появление лимфоцитов, трансформировавшихся в иммунобласты и в дальнейшем в плазмоциты и макрофаги. Впрочем, обнаружение большого количества лимфоцитов в злокачественной опухоли, например, молочной железы или при лимфогранулематозе служит признаком благоприятного течения болезни, и наоборот.
Способность устранения конкретной опухоли, имеющейся у животного, отторгавшего ее спонтанно, можнр передать животному, которое на это не способно. Для этого последнему вводят либо сыворотку крови, т. е. антитела, либо, что гораздо эффективнее, лимфоциты (из лимфатических узлов или селезенки) первого животного.
Эти реакции можно воспроизвести в лабораторных условиях: изолированные лимфоциты способны убить опухолевые клетки, против которых они сенсибилизированы. Проиллюстрируем нашу мысль описанием эксперимента Хеллстрёмов (к сожалению, его воспроизводимость представляется несколько спорной): опухолевые клетки, выращенные в пробирке, образуют х колоний- смесь опухолевых клеток с лимфоцитами онкологических больных, взятыми в начале развития болезни, значительно уменьшает их число. Если в опухолевые клетки ввести радиоактивный изотоп, например, хром-51, то погибающие в ходе реакций клетки освобождают изотоп- последний измеряют счетчиками радиоактивности, что позволяет количественно определить токсическую способность лимфоцитов (это так называемый тест на лимфоцитотоксичность).
В реакциях отторжения, происходят ли они в организме онкологического больного или воспроизводятся в лабораторных условиях, участвуют все категории клеток: Т- и В-лимфоциты, К-клетки и макрофаги. Споры по поводу результатов вызваны различием природы опухолей, этапов их развития в момент изучения, используемых методов и техники.
Тот факт, что Т-лимфоциты при отторжении опухолей играют весомую роль, подтвержден высокой частотой возникновения злокачественных новообразований у животных (и у людей), лишенных тимуса. Животным чистых линий с популяцией лимфоцитов, из которой изъяты Т-лимфоциты, нельзя передать способность отторжения, которой обладают иммунизированные животные.
В-лимфоциты, превращаясь в плазмоциты, выделяют антитела, вызывающие гибель тех опухолевых клеток, против которых был иммунизирован донор. Эта реакция происходит только в присутствии комплемента. Антитела транспортируют комплемент к клетке — носителю антигена, по наличию которого они распознаются. Комплемент фиксируется на поверхности клетки-мишени. Реакция антиген — антитело приводит к гибели клетки в пробирке лишь в присутствии этого неспецифического яда. Однако в опытах на животных пассивная иммунизация путем введения антител редко приводит к замедлению роста опухоли.
В прошедшие десятилетия ученые отводили гуморальному иммунитету важную роль в отторжении клеток опухоли- сейчас, после периода известного равнодушия, антитела вернули себе благосклонность исследователей.
Работы, относящиеся к клеточному иммунитету, показали, что не Т-, а К-клетки вызывают гибель опухолевых элементов. Эти К-клетки действуют только тогда, когда антитела фиксированы на опухолевых элементах без комплемента.
Нам осталось рассмотреть роль макрофагов. Их обнаружение в опухолях считается благоприятным признаком, тогда как отсутствие, напротив, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. При введении макрофагов, полученных от иммунизированных к опухоли животных, другим животным удается наблюдать угнетение опухолевого роста. В тех случаях, когда макрофаги получены от доноров, сенсибилизированных против конкретной опухоли, они могут вызвать гибель клеток этой опухоли в пробирке.
Как было показано, описанное действие макрофагов специфично и может быть им передано иммунными лимфоцитами.) Носитель этого феномена («вооружения») не установлен (тем более, что он может быть передан в равной степени как Т-, так и В-лимфоцитами). «Вооружение» это специфично только внешне — макрофаги с иммунными лимфоцитами против определенной опухоли способны вызвать гибель не только этой, но и других опухолей или клеток, несущих различные антигены.
Многие факторы могут если не вооружить (термин слишком конкретный), то, во всяком случае, активировать макрофаги, т. е. сделать их активными против всех чужеродных для данного организма клеток. Такая активация иммунных реакций происходит под воздействием некоторых микробов, а также сложных или простых молекул. Эти микробные тела и вещество получили название адъювантов иммунитета.
Как я уже упоминал, сенсибилизированные лейкоциты выделяют ряд факторов. Два основных из них подавляют (угнетающий фактор) и активируют (активирующий фактор) макрофаги. Итак, иммунный механизм обильно оснащен элементами — разрушителями клеток опухоли. Откуда же берутся сомнения относительно той или иной роли каждого из этих стражей порядка, роли, которую часто в разных лабораториях понимают по-разному? Основной довод можно объяснить экспериментальными различиями — разностью времени исследования роли различных клеток в развитии злокачественной опухоли. По мнению многих специалистов, активность Т-лимфоцитов и К-клеток проявляется лишь в начале развития опухоли и исчезает, как только опухоль достигает определенного объема. После ее удаления активность может вновь возникнуть. Как установлено, это действительно происходит в периоды максимального действия К-клеток. Макрофаги также действуют, но только в те же фазы, что и другие клетки. Это означает, что существует механизм, который в определенный момент эволюции опухоли может помешать иммунным реакциям ее разрушить.
Неоднократно делались попытки объяснить, почему опухоль, появившаяся у человека или лабораторного животного, растет до его гибели вопреки «силам безопасности», состоящим, по меньшей мере, из четырех типов клеток и гуморальных факторов. Очевидно, «силы безопасности» организма могут быть опрокинуты, стоит клеткам опухоли достигнуть достаточной численности. Этот иммунный паралич объясняется различными причинами.
В определенные моменты развития опухоли появляются клетки-супрессоры, макрофаги и Т-лимфоциты, тормозящие размножение клеток-убийц или продуцентов антител. Эти клетки обычно регулируют иммунитет в соответствии с процессами обратного действия, о которых говорилось выше. В данном случае они угнетают реакцию против опухоли и тем самым облегчают ее рост.
Приводились и другие причины. Некоторые из них связаны с собственно клетками опухоли. Их поверхность окружена гликозаминогликанами и образует гликокаликс — комплекс, который может скрывать опухолевые антигены. Последние под влиянием антител могут изменяться. После реакции с антителами антигены мигрируют и собираются на одном полюсе клетки, образуя «колпак»- комплексы антиген — антитело, из которых состоит этот «колпак», поглощаются самой клеткой (явление эндоцитоза), которая таким образом какое-то время лишена антигенов, а следовательно, не распознается иммунным механизмом.
Количество антигенов на поверхности клеток опухоли Варьирует. Сильные антигены чувствительнее к иммунным реакциям в отличие от слабых. Не удивительно, что последние оказываются предметом, отбора, а это делает опухоль все более устойчивой к иммунным воздействиям.
Сейчас внимание иммунологов особо привлекает блокировка иммунных реакций. Этот феномен можно продемонстрировать следующей постановкой описанного выше опыта Хельстрёмов. Берут три сосуда. В каждом из них выращивают культуру клеток опухоли, взятых от животных-доноров. В первый сосуд добавляют лимфоциты того же животного, во второй — его лимфоциты и сыворотку крови, взятые в момент наибольшей прогрессии опухоли, когда она кажется вышедшей из-под иммунного контроля. В третьем сосуде содержится культура клеток без добавок. При подсчете колоний клеток оказывается, что во втором и третьем сосудах рост клеток опухоли идет с одинаковой интенсивностью, тогда как в первом сосуде, куда были добавлены только лимфоциты донора, этот рост не столь интенсивен. Следовательно, сыворотка крови донора блокирует сдерживающее рост действие лимфоцитов.
Этот опыт, хотя он и не был повторен во всех лабораториях, послужил толчком к многочисленным исследованиям феномена блокировки иммунных реакций одним или несколькими факторами сыворотки с использованием других методов и техники.
Прежде всего ученых интересовал вопрос, имеются ли в сыворотке крови особые антитела, которые способны фиксироваться на антигенах клеток опухоли без комплемента (из-за того, что их строение неполное). Тем самым, по мнению Вуазена, они маскируют антигены, не вызывая их гибели, и блокируют реакции распознавания, а значит, и иммунные реакции.
Вслед за этим иммунологи предположили наличие в сыворотке антигена клетки опухоли, оторвавшегося от опухолевых клеток и циркулирующего в растворимой форме: он встречает лимфоцит, фиксируется на локусе распознавания, который таким образом блокируется- это-то и мешает распознать антигены клеток опухоли и выявлять эти клетки.
Сегодня ученые все чаще обращаются к комплексам антиген — антитело, которые формируются в сыворотке и которые, как показал Болдуин, блокируют клетки-мишени.
Описанный феномен чрезвычайно важен: очевидно, чем больше объем опухоли, тем больше опухолевых антигенов, свободных или связанных, содержится в сыворотке крови. Если это действительно так, следует попытаться уменьшить объем опухоли в любом периоде ее развития. В эксперименте наблюдали, как после удаления опухоли и иммунной стимуляции (об этом подробнее говорится в главе об иммунотерапии) в крови появляется «деблокирующий» фактор, способный специфически нейтрализовать блокирующий фактор. Вероятно, это попросту антитела.
Думаю, что из всего сказанного понятно: феномен и механизм иммунитета не служат просто и всегда на пользу онкологическим больным. Они проявляют свое действие двояко: одно неблагоприятно для опухоли, другое, противоположное, угнетает первое и тем самым облегчает ее рост. Образно иммунный механизм можно представить в виде весов с двумя чашами: на одной — антирак, на другой — прорак.
Первоначально чаша-антирак представлялась в виде носителя Т-лимфоцитов и цитотоксических антител, тогда как чаша-прорак содержала факторы, способствующие активности блокирующих элементов. Затем чаша-антирак обогатилась макрофагами, действующими специфически («вооруженные» макрофаги) или неспецифически («активированные» макрофаги), и К-клетками, которые действуют только в присутствии специфических антител на клетки- мишени. Ъ свою очередь, чаша-прорак пополнилась клетками-супрессорами. Кроме того, как выяснилось, блокирующие факторы, по-видимому, состоят из растворимых антител или комплексов антиген — антитело, а не из свободных антител.
Понятие иммунного «баланса», по сути дела, подводит итог наблюдениям, проведенным в ходе лабораторных экспериментов с клетками. Результаты исследований, ведущихся непосредственно на животных — носителях опухолей и даже на онкологических больных, при всей своей недостаточной ясности и трудности воспроизведения, как можно полагать, подтверждают феномен блокировки иммунных реакций.
Значения этого и других феноменов, которые позволяют развиться злокачественным опухолям и могут быть рассмотрены как признаки «поражения» организма, выходят за пределы проблем злокачественного роста и касаются иных проблем. К ним относятся: во-первых, отсутствие постоянной и непрерывной аутоиммунизации. (Антигены индивида, циркулируя в его крови, вероятно, блокируют его собственные лимфоциты.) Во-вторых, отсутствие реакции беременной женщины на свой плод и плаценту, которые, неся антигены отца в таком же количестве, как и матери, казалось, должны были бы вызвать иммунные реакции отторжения плаценты и плода как несовместимые трансплантаты. Можно считать, что антигены отца, циркулируя в крови матери, блокируют ее лимфоциты.
В этой связи мне хотелось бы отметить весомый вклад онкологии в ту часть иммунологии, которая, в числе прочих, изучает такие проблемы, как сохранение целостности организма и плода в утробе матери.
