Надежда - досье рака
Видео: Надежда Румянцева. Легенда советского кино.
Глава 11
НАДЕЖДА
- Что ж, это правильно,— согласился Коттар,— только все равно зря. Чума — сильнее...
- Когда мы испробуем все, тогда узнаем,—терпеливо договорил Тарру.
Альбер Камю
Нет больного, страдающего раком, который, будучи обреченным на определенном этапе развития медицины или излеченным, не надеялся бы на результаты научных исследований — не только тех, которые только разрабатываются или уже внедряются в клинику, но и экспериментальных, ведущихся в лабораториях. Дело в том, что открытие может быть уже заявлено, но не стало всеобщим достоянием, в том числе онкологов- оно может быть еще не опубликованным и оставаться тайной надеждой одного или нескольких исследователей.
Вот почему я возражаю против разделения онкологии на клиническую и экспериментальную, и путем учреждения единого диплома по общей и экспериментальной онкологии и создания Института смешанных (клинических р биологических) исследований стремлюсь к тому, чтобы онкологическая наука Франции соответствовала той конкретной идее, которую я отстаиваю.
Это необходимое, хотя, быть может, и недостаточное, условие для того, чтобы конструктивные предложения не пылились годами в отчетах лабораторий или в научных статьях даже известных и популярных журналов, в то время как больные раком умирают или теряют надежду. Вспомним, что пенициллин был открыт в 1929 г. Флемингом, который в те годы не усмотрел возможности его практического применения- препаратом стали пользоваться только во время второй мировой войны после того, как Флори и Чейн показали его эффективность и пробудили к нему интерес, а американская фирма «Берроуз энд Белкам» в 1942 г. организовала его массовое производство.
Поэтому я счел уместным дать краткий обзор всего, чем располагают и что разрабатывают наши лаборатории.
При этом я попытаюсь сопоставить данные клиницистов и экспериментаторов, имеющие, по-моему, одинаковую ценность,
Поиски ведутся в двух направлениях: совершенствование методов лечения злокачественных опухолей и осуществление профилактических мер по предупреждению развития рака.
ПЛОДЫ ТЕРАПИИ
Как уже отмечалось, современные методы лечения позволяют удалять и разрушать клетки опухоли внешними воздействиями или способствуют их разрушению под влиянием иммунного механизма. Исследователи стремятся повысить эффективность противоопухолевых препаратов и уменьшить их токсичность. Изучаются также средства, радикально отличающиеся от предыдущих- они предназначены для превращения раковых клеток в нормальные.
Хотя хирургия — один из старейших методов лечения, она продолжает совершенствоваться по двум на первый взгляд противоположным направлениям: оперативного лечения «неоперабельных» раков (даже если речь идет лишь о сокращении популяции опухолевых клеток до такого их числа, которое будет доступно химиотерапевтическому или иммунотерапевтическому воздействию)- замены радикальных операций, калечащих больных, как можно более щадящими (к тому же сегодня известно, что чаще всего «радикальный» характер таких операций лишь иллюзия). Наметилась, например, тенденция как можно чаще заменять ампутацию молочной железы простым удалением опухоли и лимфатических узлов. Отдельные хирурги-онкологи заменяют ампутацию нижней конечности по поводу саркомы удалением опухоли с последующим протезированием. При этом: максимально сохраняется функциональная способность конечности и внешний вид.
Хирургия развивается также как средство общего воздействия: удаление селезенки, содержащей больше В-, чем Т-лимфоцитов, могло бы повлиять на иммунный баланс клеточного иммунитета (который играет главную роль в разрушении опухолевых клеток, тогда как некоторые антитела, производимые В-клетками, могли бы их защитить), поэтому ведутся исследования с дополнительной спленэктомией при удалении основной опухоли некоторых органов брюшной полости.
Прогресс лучевой терапии обусловлен использованием новых видов излучений, в частности быстрых нейтронов, которые теоретически имеют преимущество перед традиционными видами излучения (их энергия выше, а потому клетки необратимо разрушаются даже в отсутствие кислорода). Исследования, проведенные в США и Великобритании, дали обнадеживающие результаты. Использование мезонов находится на начальной стадии, как и использование ядер азота, лишенных всех внешних электронов.
Лучевую терапию применяют также в сочетании с некоторыми химиотерапевтическими препаратами. Так как излучение действует на уровне периода S клеточного цикла, выгодно комбинировать его с препаратами, действующими на клетки в других фазах.Наконец, некоторые препараты, в частности актиномицин и блеомицин, подавляют восстановление ДНК и, следовательно, могут противодействовать радиорезистентности, связанной с восстановлением ДНК.
Во многих странах предпринимаются значительные усилия для развития химиотерапии. В настоящее время в клинике изучается несколько десятков веществ, выделенных из микробов, грибов, растений, а также синтетические препараты- уже известно, что некоторые из них действуют на опухоли, которые были нечувствительными к прежним лекарствам. Появляется все больше препаратов, действующих на опухоли мозга. Две французские лаборатории химиотерапии — в Жиф-на-Иветт и Монпелье — ежегодно предоставляют в наше распоряжение для исследований более 30 новых лекарственных средств. Умезава недавно обнаружил производное адриамицина, в 16 раз менее токсичное для сердца, чем исходный препарат.
Химики увеличивают не только семейство препаратов, но и число препаратов внутри семейства и создают вещества, которые действуют на клетки, прежде устойчивые к веществам того же класса, или достигают новых участков клеток в связи с их растворимостью в тех или иных клеточных компонентах. Вскрыты молекулярные механизмы устойчивости клеток к некоторым веществам- стоит немного изменить их формулу, и можно преодолеть эту устойчивость.
Новые препараты систематически исследуются на экспериментальных моделях- если они оказываются эффективными на моделях, их начинают испытывать в клинике. К экспериментальным моделям относятся главным образом опухоли мелких грызунов, по чувствительности близкие к наиболее частым опухолям человека. Эти опухоли выращивают в культуре тканей или прививают животным чистых линий. Проводимые исследования не только увеличивают число моделей животных с целью их соответствия всем типам человеческих опухолей, но и позволяют создать модели из клеток злокачественных опухолей человека, культивируемых или пересаженных мышам, лишенным иммунных реакций, например линиям мышей с наследственным отсутствием тимуса (вилочковой железы).
Многочисленные опыты, проведенные на животных и на человеке, дают возможность сравнить ценность различных комбинаций препаратов, чтобы выявить те из них, что максимально увеличивают противоопухолевое действие и не слишком токсичны. Как и при лучевой терапии, ученые стремятся комбинировать препараты, тормозящие восстановление ДНК, с препаратами, разрушающими ДНК. Некоторые лекарства увеличивают проницаемость клеток для других, что позволяет комбинировать их в определенной последовательности. Химики пытаются сочетать лекарства с полинуклеотидами, которые выборочно доставляют их к опухолевым клеткам. Различные химические вещества, сами по себе не влияющие на опухоль, повышают действие активных препаратов двояким путем: либо за счет усиления кровообращения в опухоли при применении противоопухолевых препаратов, либо за счет увеличения чувствительности к ним клеток. Недавно было подмечено, что при повышении температуры опухоли воздействие на нее лекарств значительно усиливается.
Эффективность большинства препаратов обусловлена стадией митотического цикла клеток опухоли в момент их введения. Поэтому имеется принципиальная возможность подбирать препараты с учетом клеточной кинетики каждой опухоли (т. е. того, в какой стадии цикла находятся популяции клеток). Эти данные получают не только по результатам исследований мечеными атомами предшественников ДНК, но и при изучении определенных ферментов, в частности полимеразы, и выявлении определенного состояния ядра (называемого премитотическим).
В случае гормонотерапии или экспериментов с гормонами путем вмешательства в деятельность эндокринных желез эффект лечения зависит от выявления рецепторов гормонов на раковых клетках. Хорошо известны рецепторы женских половых гормонов, изучаются и другие рецепторы.
Однако только предвидеть эффект химиотерапии недостаточно, чтобы его закрепить или видоизменить, необходимо знать о его количественных результатах- это нелегко в случае глубоко расположенных опухолей, объем которых определить нельзя. Исследователи пытаются обнаружить маркеры разрушения клеток, среди которых содержание в крови некоторых полиаминов кажется одним из самых обещающих.
Научные исследования не ограничиваются обнаружением новых средств и их комбинаций, они касаются также поиска наилучших методов их применения. Опыты, проведенные на культурах клеток, показали, что некоторые опухолевые клетки погибают лишь при определенной концентрации препарата. Однако после введения в организм препарат претерпевает определенные изменения в зависимости от способа применения, а также от тех тканей и жидкостей, в которые он попадает. Фармакокинетика — новый раздел медицины, изучающий судьбу фармакологических препаратов в организме человека и животных. Дальнейшим развитием этой дисциплины является фармакосимуляция, которая стала возможной благодаря электронно-вычислительной технике. Суть ее сводится к тому, чтобы запросить у ЭВМ, в чьей памяти хранится математическая модель, основанная на данных фармакокинетики, подробные данные о патологическом процессе у больного, а также прогноз поведения препарата и метаболитов в тканях со временем и, следовательно, получить прогноз возможного положительного и токсического его действия. В будущем найдут применение лишь такие схемы лечения, для которых рассматриваемый метод определит максимальную эффективность при минимальном риске. И если сегодня нет такого самолета, полет которого не был бы отрепетирован заранее, то завтра не будет больного раком, лечение которого не было бы предварительно смоделировано.
Очень важно предвидеть не только положительное действие, но и токсический эффект и результаты применения лекарств. Лечение каждого больного должно строиться по индивидуальной схеме, полученной с помощью ЭВМ применительно к условиям данного больного с учетом его настоящего и прошлого. Среди токсических последствий можно назвать недостаточность выработки костным мозгом кроветворных клеток, стерильность и мутации под влиянием некоторых препаратов, являющихся мутагенами, что может повысить риск появления вторичного рака и передачи его потомству. Вот почему следует чрезвычайно осторожно относиться к применению некоторых лекарств, которые приумножают в этом плане свое действие (по крайней мере, для больных определенных возрастных категорий).
Иммунотерапия, насчитывающая всего два десятка лет от роду, пока получила меньшее распространение, чем химиотерапия. Но она уверенно продвигается вперед, особенно с тех пор, как американские ученые доказали ее эффективность. В Национальном институте рака США иммунотерапия получила полное признание- создано множество групп, которые накапливают научные данные и клинические результаты, важные для развития этого нового противоопухолевого оружия.
В настоящее время адаптивная иммунотерапия, осуществляемая пересадкой костного мозга, позволяет спасать до 20% больных лейкозами, устойчивыми к другим методам лечения. Однако лимфоциты трансплантата действуют не только против лёйкозных клеток, но и вступают во взаимодействие с нормальными антигенами, что вызывает вторичное заболевание, названное «реакцией трансплантата против реципиента». Это осложнение послужило предметом важных исследований, направленных на усиление толерантности лимфоцитов к хозяину- реципиенту и агрессивности их против лейкозных клеток, которые нам удалось провести вместе с Ольгой Халле-Панненко.
Пассивная иммунотерапия, при которой используют антитела против опухолевых агентов, по-моему, еще не привлекла к себе достаточного внимания исследователей. Ее изучение не вышло за рамки эксперимента, в котором Мотта сумел получить антитела, очень активные против опухолевых антигенов и пассивные к нормальным антигенам раковых клеток (последние использовались для иммунизации доноров при получении антител).
Основное внимание исследователей и врачей сосредоточено на активной иммунотерапии.
В области неспецифического вмешательства в иммунные реакции большинство исследователей продолжают работать с БЦЖ, самым эффективным адъювантом: определяют параметры ее противоопухолевой эффективности, анализируют механизм ее действия, готовят экстракты из мембран бактерий и сравнивают их активность в зависимости от способа экстрагирования. Некоторые исследователи обратились к другим адъювантам, в частности коринебактериям, бруцеллам и полинуклеотидам.
В области специфической иммунотерапии преследуются прежде всего две цели. Первая состоит в том, чтобы заставить раковые клетки стать более иммуногенными, т. е. способными вызвать более интенсивные иммунные реакции. Для этого некоторые исследователи обрабатывают клетки ферментами, которые протравливают поверхность клеток и тем самым высвобождают антигены. Другие заражают клетки вирусами или обрабатывают их химическими веществами, изменяющими соотношения между нормальными и опухолевыми антигенами. Наконец, третьи скрещивают эти клетки с клетками других видов для усиления их иммуногенности.
Вторая цель состоит в том, чтобы выделить и очистить опухолевые антигены. Однако эти растворимые антигены могут одинаково успешно как стимулировать лимфоциты в нужном направлении, так и блокировать зоны их распознавания- это делает их индифферентными к живым опухолевым клеткам, которые они призваны разрушить. Кроме того, они способны образовывать с антителами комплексы, блокирующие иммунные реакции (см. гл. 7).
Расширяются клинические испытания активной иммунотерапии, связанные с изучением эффективности различных адъювантов и целесообразности их сочетания с модифицированными или неизмененными опухолевыми клетками или с очищенными опухолевыми антигенами.
На животных и человеке разрабатываются тесты, позволяющие выяснить, как влияет на иммунный профиль лечение, направленное на усиление или восстановление иммунитета у больных, которые его практически лишились. Тесты касаются как общих реакций, так и специфических ответов на опухолевые антигены.
На человеке (в клинике) и на животных (экспериментально) изучаются различные стратегические комбинации упомянутых средств, в частности химиотерапии и иммунотерапии, после хирургического удаления или местного уничтожения различных опухолей в результате облучения. Проводятся многочисленные испытания, в том числе последовательное применение химиотерапии и иммунотерапии при солидных опухолях после их местного лечения. Некоторые исследователи изучают также перспективы применения иммунотерапии перед облучением или хирургической операцией.
С появлением возможности дополнительного лечения, преследующего ликвидацию невидимых, клинически себя не проявляющих остатков удаленной или разрушенной при первичном воздействии злокачественной опухоли, начались исследования, связанные с выявлением таких «субклинических» очагов опухолевого роста. Хорошо известно, что, чем раньше начато лечение, тем лучше результат. Не удивительно, что указанный поиск распространяется на изыскание методов распознавания злокачественных опухолей в доклинической стадии в целом.
Поиск меток (маркеров) для выявления опухолевых клеток проводится в различных направлениях. Одни ученые исследуют иммунологические тесты, пытаясь обнаружить либо противоопухолевые антитела, либо опухолевые антигены (растворимые в сыворотке- самым чувствительным из них является, как уже упоминалось, так называемый канцеро-эмбриональный антиген), либо комплексы антиген — антитело. Другие используют биологические метки, например выявление молекул, выделенных опухолью в кровь (к их числу относятся полиамины, ганглиозиды, гликопротеины, ферменты, лизоцим и т. д.). В ряде исследований изучается появление гормонов, образующихся вне желез внутренней секреции (таких, как кальцитонин и простагландины). Однако большинство исследований, если они положительны, свидетельствует о цаличии значительного числа опухолевых клеток, хотя сама опухоль еще не выявлена. Поэтому чувствительность такого рода тестов необходимо повысить.
Общим для всех лечебных средств и методов является удаление опухоли или разрушение ее клеток. Иммунотерапия привлекает тем, что заставляет осуществлять этот процесс сам организм. В последнее время появились оригинальные направления исследований, в корне отличные от проводимых ранее. Так, в крови больных, чей костный мозг был разрушен некоторыми противоопухолевыми препаратами, ученые обнаружили вещества, препятствующие делению как опухолевых, так и нормальных клеток- в тканях, имеющих в своем составе много дифференцированных клеток, найдены вещества, способные дифференцировать клетки путем интегрирования с генами, определяющими транскрипцию- такие простые вещества, как диметилсульфоксид, используемый для сохранения клеток при низких температурах, и N-метилацетамид, способны стимулировать восстановление нормальной дифференцировки недифференцированных раковых клеток.
Эти результаты вряд ли покажутся удивительными, если вспомнить исследования тератомы, эмбриональной опухоли, ведущей свое происхождение от мышей определенной окраски, обладающих ферментом типа «а». При пересадке таких клеток в самой ранней стадии развития эмбрионам мышей другой окраски, обладающим ферментом типа «б», 10—30% животных, развившихся из этих эмбрионов, имели одну или несколько мозаичных тканей, состоящих одновременно из клеток хозяина и клеток трансплантата (опухолевых клеток). Следовательно, эмбриональные раковые опухоли способны дифференцироваться в разные ткани, в том числе нормальные. В таких случаях процесс канцерогенеза является обратимым.
Некоторые исследователи скрещивают нормальные и раковые клетки и получают клетки, содержащие информацию от обоих типов, в том числе о «нормальности», т. е. подчинении законам гомеостаза. Другие исследователи пошли еще дальше: они осуществляют передачу ДНК и даже генов от бактериальной клетки или вируса другой клетке: пересадка генов возможна у одноклеточных организмов. Не за горами день, когда ученые попытаются пересадить опухолевым клеткам гены, кодирующие нормальное поведение.
Не исключено, что некоторые случаи рецидива рака представляют собой не результат размножения отдельных клеток, оставшихся в организме после лечения, а следствие повторной индукции опухоли тем же канцерогенным агентом, который вызвал первичную опухоль и который остался в организме. Вот почему представляет интерес изучение агентов, препятствующих пролиферации вирусов, в частности интерферона. Грессер изучает некоторые вещества, индуцирующие в организме производство интерферона (полинуклеотиды), и агенты, угнетающие обратную транскриптазу (рифампицин и конденсированные минеральные ионы Жасмена).
В настоящее время на мышах — носителях спонтанного вирусного лейкоза изучается гипотеза, согласно которой достаточно длительная иммунотерапия может служить иммунной профилактикой рака, повторно индуцированного оставшимся канцерогенным агентом. Химиотерапия, которая, вероятно, способствует разрушению дочти всех клеток до такой степени, что заболевание не передается путем пересадки, вызывает лишь временную ремиссию, за которой следует рецидив. Иммунотерапия же приводит к полному выздоровлению значительного числа животных. Предположение о том, что иммунотерапия является своеобразной иммунопрофилактикой нового вида лейкоза, вызываемого одним и тем же вирусом, не лишено оснований.
Здесь мы подошли к проблеме профилактики, которая должна строиться лишь на научной основе.
