Иммунотерапия - рак: эксперименты и гипотезы
Давнишняя мечта ученых — научиться иммунизировать против рака — наконец осуществилась, по крайней мере частично. Мыши и цыплята уже поддаются иммунизации против опухолевых вирусов и становятся устойчивыми по отношению к лейкозным вирусам. Однако иммунная защита против «химических» опухолей представляется невозможной, поскольку разнообразие вероятных опухолевых антигенов в этом случае исключает возможность приготовления препарата с широким спектром действия. Здесь мы теоретически не продвинулись ни на шаг после Эрлиха с его опытами по раку молочной железы у мышей.
Более важными, чем профилактические меры с их ограниченным спектром применения, представляются попытки иммунологической борьбы с большими опухолями. Их можно подразделить на три группы:
- Неспецифическая стимуляция иммунных механизмов хозяина.
- Активная иммунизация.
- Пассивная иммунизация.
- Нормальная иммунная защита хозяина выражена слабо. Пересадки на «иммунных» животных показали, что мыши в состоянии противостоять лишь нескольким миллионам опухолевых клеток, между тем как в солидных опухолях их гораздо больше (на несколько порядков величин). Однако еще в 1924 г. Мерфи удалось существенно подавить появление спонтанных метастазов после хирургического удаления опухоли за счет стимуляции системы иммунной защиты олеиновой кислотой. В 1964 г. Мартен повторил этот опыт, хотя и с менее сенсационными результатами. (Для стимуляции иммунной системы ученый использовал зимозан.) Повторные инъекции бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ) также усиливают реакцию отторжения трансплантата и ведут к регрессии опухолей. Совсем недавно в качестве иммуностимуляторов использовали поил И/Ц .
Методика неспецифического стимулирования собственных иммунных реакций организма в какой-то степени сродни алхимии. Правда, методы, применяемые в опытах по трансплантации, позволяют осуществлять направленное маневрирование, но в целом сказывается нехватка обоснованных концепций. Что же касается попыток осуществить специфическую иммунизацию, то в их основе лежат ясные представления, поэтому существует возможность применять как пассивные, так и активные методы.
- Не исключено, что из растущей опухоли может выходить лишь небольшое число клеток- в результате иммунный ответ хозяина не достигает полной мощности. В подобном случае остаточная мощность ретикулоэндотелиальной системы может быть высвобождена за счет последующей иммунизации материалом той же опухоли. Хэддоу и Александер обнаружили, что регрессия опухоли наблюдается в тех случаях, когда иммунная система «подогрета» инъекцией клеток той же опухоли. Но при этом потребовалась местная обработка рентгеновским облучением.
- Иммунологическую защиту против трансплантатов опухолей, по-видимому, можно приписать главным образом лимфоцитам, обладающим иммунной активностью. Это позволяет провести прямую пассивную иммунизацию хозяина. Опухоли животных, которых предстоит лечить, пересаживают на других сингенных животных, инициируя тем самым иммунную реакцию против этих опухолей. После этого могут быть получены «иммунные лимфоциты» (из селезенки, грудного протока), которые инъецируют носителям первичной опухоли.
1 Синтетический полинуклеотид, содержащий инозин и цитозин. — Прим. перев.
Enhancement: парадоксальное усиление опухолевого роста при иммунизации
Если животных иммунизировать убитыми опухолевыми клетками, то, как мы уже отмечали, возможность того, что опухолевый трансплантат приживется и будет расти, снижается. Однако иногда наблюдают прямо противоположный эффект: опухоль растет быстрее у животных, предварительно иммунизированных опухолевым материалом.
Судя по всему, это усиление зависит от действия механизмов, отличных от тех, что вызывают иммунитет против опухоли. У животных с иммунитетом против опухоли имеются лимфоциты, активные по отношению к опухолевым клеткам. У животных с парадоксальным феноменом усиления опухолевого роста имеются растворимые антитела, которые также направлены против опухолевых клеток. Для выявления различий опухолевые клетки следует в одном случае проинкубировать с лимфоцитами, а в другом — с антителами иммунизированного животного. В первом случае (после обработки лимфоцитами) опухолевые клетки гибнут и более не растут- во втором (после обработки антителами) рост клеток усиливается. Чтобы объяснить феномен такого усиления, следует начать с того, что растворимые антитела присоединяются к антигенным структурам опухолевой клетки. Возможны два последствия:
- Перегруженные опухолевые клетки теряют способность вступать в дальнейшие иммунные реакции, которые могли бы привести к появлению активных лимфоцитов.
- Перегруженные опухолевые клетки более не могут быть атакованы лимфоцитами, поскольку участки на поверхности клетки, необходимые для «узнавания» лимфоцитами, покрыты антителами и, таким образом, недоступны.
В обоих случаях нормальная реакция иммунных лимфоцитов против опухолевых клеток подавляется- в результате надзор за опухолевыми клетками нарушается, и опухоль может беспрепятственно расти.
Феномен усиления опухолевого роста является своего рода дамокловым мечом иммунотерапии опухолей. До тех пор пока нельзя будет с уверенностью предсказать, приведет ли иммунотерапия к повышению иммунологической защиты или вызовет феномен усиления опухолевого роста, результаты иммунологических мер, направленных на подавление роста опухоли, могут оказаться противоположными ожидаемым: вместо разрушения опухоли может произойти усиление опухолевого роста.
Заключение
Открытие опухолеспецифических трансплантационных антигенов свидетельствует о существовании в теле хозяина системы надзора за опухолью. Химически индуцированная опухоль А иммунизирует своего хозяина против второй трансплантации той же опухоли, правда, при достаточно низком числе клеток. Высокое же число клеток при трансплантации способно легко преодолеть иммунологические барьеры. Иммунизация против химически индуцированных опухолей довольно специфична: опухоли, помимо использованной для иммунизации, как правило, могут быть пересажены без «сопротивления».
Что же касается опухолеспецифических антигенов вирусных опухолей, то они одинаковы во всех опухолях, индуцированных данным (ДНК) вирусом, причем антигены самих вирусных частиц не идентичны.
Антилимфоцитарная сыворотка усиливает опухолевый рост- по-видимому, иммунодепрессивный побочный эффект химических канцерогенов играет немаловажную роль в канцерогенезе.
Иммунотерапия опухолей направлена на активацию систем иммунной защиты. Активная и пассивная иммунизация в совокупности с классическими методами терапии может привести к регрессии опухоли. Неспецифическая активация иммунной системы также может быть использована в терапии.
Иногда при иммунизации опухолевым материалом наблюдается усиленный опухолевый рост: этот феномен усиления — серьезная помеха в иммунотерапии опухолей.
