N-гидроксилирование - рак: эксперименты и гипотезы

Видео: ТИБЕТСКАЯ КНИГА МЁРТВЫХ // БАРДО ТХЁДОЛ

Видео: Око

N-оксиэфиры — заключительные этапы активации до истинного канцерогена («окончательные канцерогены»)

На первый вопрос ответ был получен в опыте с N- ОН-ААФ и его эфиром— N-ацетокси-ААФ: N-оксипроизводное, как и в предыдущих исследованиях, в реакцию с метионином не вступало- что же касается его уксуснокислого эфира, то он дал с метионином 3-СН38-ААФ в ощутимых количествах, позволяющих провести элементарный анализ и другие исследования. Кроме того, N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-МАБ вступали в реакцию с гуанозином, компонентом РНК.
Вопрос о канцерогенности эфира был окончательно решен в следующих экспериментах. МАБ не проявил канцерогенности при внутримышечном введении крысам, между тем как N-бензоилокси-МАБ оказался сильным канцерогеном. В тех же опытах уксуснокислые эфиры четырех канцерогенных N-оксиамидов (включая N-OH-ААФ) в свою очередь оказались более сильными канцерогенами, чем N- оксипроизводные. И здесь негидроксилированные производные были неактивны.
Следовательно, вполне разумно предположить, что N- оксиэфиры — активная форма многих ароматических аминов, причем такая, которая может реагировать непосредственно с компонентами клетки, без каких-либо ферментов. Именно для этой активной формы и был предложен Миллерами термин «окончательный (конечный) канцероген».
Но какие же эфиры образуются в клетке? Очевидно, не эфиры бензойной кислоты, так как бензойная кислота не участвует в нормальном метаболизме клетки. Более подходят ацетаты, фосфаты и сульфаты, поскольку все эти ионы содержатся в клетке в больших количествах, в том числе и в «активированных» формах. Последние помогают им вступать в реакцию с соответствующими партаерами (наиболее характерный пример — ацетил-КоА).

Видео: Перевал Дятлова - последний кадр. Фото убийцы.

Какие же эфиры являются «окончательными канцерогенами»?

Помимо легко получаемых эфиров бензойной и уксусной кислот, были приготовлены также сернокислые эфиры. Все эти три типа эфиров N-OH-ААФ, особенно сульфаты, реагируют in vitro с метионином. Кинг и Филлипс провели опыты с гомогенатами печени. Им удалось показать, что образуются как фосфорнокислые, так и сердокислые эфиры, хотя Миллеры смогли подтвердить лишь образование сернокислых эфиров. Затем Де Баун и Миллеры подробно изучили «сульфотрансферазную» систему- в этих опытах прояснились многие характеристики системы, а само ее существование получило окончательное подтверждение.
Согласно проведенным исследованиям, превращение ароматического амида (такого, как ААФ) в его активную

АКТИВАЦИЯ ДО КАНЦЕРОГЕНА Фиг. 6.
форму должно проходить по следующей схеме: амид -> N- оксиамид («непосредственный (отдаленный) канцероген») -> N-сернокислый эфир («окончательный канцероген») (фиг. 6). Последний реагировал в экспериментах на животных как с метионином, так и с гуанозином. Итак, можно считать, что связь между реакционной способностью in vitro и канцерогенностью in vivo была установлена настолько четко, насколько вообще это возможно.

У гипотезы N -гидроксилирования свои трудности

Путь от простого амина до превращения его в активный эфир прослежен в нескольких случаях, однако до сих пор не ясно, насколько он обязателен. Сами Миллеры не считают, что оксисульфоэфир — окончательная фаза всех аминов, хотя в отношении ацетиламинофлуорена и уверены, что дело обстоит именно так. Что же касается таких аминов, как азокрасители и Р-нафтиламин, то для полу-
чения «окончательных канцерогенов» достаточно образования неэтерифицированных N-оксисоединений. Последнее обстоятельство заслуживает особого внимания, поскольку эти соединения канцерогенны для собаки, хотя в ее организме реакции ацетилирования ароматических аминов не происходит (Пуарье).
Аррениус до какой-то степени усомнился в N-гидроксилировании в целом. По его мнению, «окончательным канцерогеном» является радикал, непосредственно ведущий к образованию N-оксипроизводных. Однако это, по-видимому, спорное утверждение по двум причинам: во-первых, экспериментальное доказательство его крайне затруднительно, а то и просто невозможно- во-вторых, N-окси- соединения возникают в результате метаболизма аминов и более канцерогенны, чем исходные соединения.