Факторы хозяина в возникновении опухоли - рак: эксперименты и гипотезы
Видео: Гранулема у собак | Симптомы | Причины | Лечение.
Факторы хозяина* в возникновении опухоли
Незначительные причины могут подчас повлечь за собой важные последствия. И хотя это утверждение расходится с механикой Ньютона, где каждое действие вызывает равное противодействие, в сложных регуляторных системах даже очень слабые силы могут послужить толчком к сложным действиям и взаимодействиям. Если вы просто откроете водопроводный кран, то легко убедитесь в диспропорции, которая существует в соотношениях между затраченной энергией (поворот крана рукой) и производимой работой (ток воды). Сошлемся также на пример человека, который отлично знает, что такое ключ зажигания, но может не иметь никакого представления о механизмах, приводящих в движение его автомобиль. Примерно такая же картина наблюдается и среди тех ученых, которые, хорошо зная химию канцерогенов, плохо представляют себе процессы, вызываемые этими веществами. И в данной ситуации нередко простые взаимоотношения причина — следствие уступают место триггерным механизмам. Но даже тончайшее знание этих механизмов вовсе не означает знания процессов, которые ими вызываются.
Небольшие изменения в молекулярной структуре могут повлечь за собой огромные изменения биологических свойств (фиг. 14). Андрогены и эстрогены (мужские и женские половые гормоны) имеют довольно сходную молекулярную структуру. Как те, так и другие являются стероидами с четырьмя соединенными вместе углеродными кольцами. Однако они оказывают совершенно различное действие, и через обычные обменные процессы ведут вначале к морфологическим, а затем и к психическим изменениям.
Словом «хозяин» (host)B зарубежной медицинской литературе принято обозначать организм, в котором происходят те или иные процессы. Например, хозяином является организм реципиента при пересадках тканей и органов. В данном случае речь идет об опухолейосителе. — Прим. ред.
НЕБОЛЬШИЕ ИЗМЕНЕНИЯ С ВАЖНЫМИ ПОСЛЕДСТВИЯМИ
Фиг. 14.
Вирусы представляют собой наиболее выразительный пример зависимости биологических свойств от тонкой химической структуры. Так, если листья здорового растения табака обработать препаратом рибонуклеиновой кислоты вируса табачной мозаики, то через несколько дней появятся первые признаки серьезного заболевания: листья начнут вянуть и растение погибнет. А сходный препарат вирусной РНК, в котором изменен лишь один (в среднем) из 2000 строительных блоков, не оказывает на растение никакого воздействия. Такие минимальные изменения могут быть вызваны, например, при обработке нитритом натрия- при этом происходит замена аминогруппы на оксигруппу в остатках гуанина или аденина. Остальная часть молекулы РНК остается неизменной. Однако простого изменения одного лишь строительного блока в РНК достаточно для обезвреживания этой крайне инфекционной рибонуклеиновой кислоты.
Различия между канцерогенами и неканцерогенами также могут быть сравнительно простыми. Если кожу мышей смазывать раствором 3,4-бензпирена, в ряде случаев разовьются папилломы и раки, между тем как 1,2-бензпирен не вызывает опухолей в течение всего времени жизни животного. Рассмотрим еще один пример: NjN-диметил-4-аминоазобензол обладает канцерогенным действием, а 2-метил-ДАБ — нет- канцерогенная активность снимается введением одной лишь метильной группы.
До сих пор мы рассматривали канцерогенез главным образом с позиций химических канцерогенов. Настало время внести в эту картину дополнения. Рассмотрим вклад самого организма в этот процесс, постараемся выяснить, какие факторы, помимо канцерогенов, могут влиять на канцерогенез. Полное описание этих факторов все еще не представляется возможным, поэтому нам придется ограничиться лишь несколькими примерами. Остановимся прежде всего на барьерах, стоящих перед канцерогенами, которые вызывают опухоль.
Проникновение в «святая святых»
Основная проблема для канцерогена — проникновение внутрь клетки: доступ туда ограничен, поскольку клеточные мембраны весьма разборчивы в том, какие вещества и в каких количествах допускать в клетку из внешней среды (фиг. 15). Клеточные мембраны состоят в основном из липофильных строительных блоков, и этот факт уже сам по себе существенно ограничивает возможность проникновения в клетку. Чистые жирорастворимые вещества застревают в мембранах, преодоление водных фаз для них крайне затруднительно. И напротив, вещества, растворимые в воде, встречают препятствие на мембранах, состоящих из липидов и отталкивающих их, подобно тому как жирная поверхность отталкивает каплю воды.
Относительную растворимость веществ в гидрофильных и гидрофобных растворителях можно измерить количественно. Для этого исследуемые вещества подвергают разделению в несмешивающихся водных и иных растворителях,
Фиг. 15.
после чего определяют их концентрацию в обеих фазах. Ханш и Фужита подвергли разделению серию соединений, полученных из канцерогенных и неканцерогенных азокрасителей. При использовании n-октанола и воды в качестве жидкостей им удалось выявить интересную зависимость между «коэффициентами разделения» испытуемых веществ и их канцерогенной активностью. Высокая растворимость в воде, а также в жирах свидетельствует о пониженной канцерогенности. Правда, имеются и исключения, но это не удивительно, поскольку клеточные мембраны — не просто пассивные барьеры, защищающие клетку от проникновения некоторых веществ.
Неоднократно отмечалось, что живые клетки обладают способностью активно поглощать некоторые вещества. В ряде случаев тщательным образом были проанализированы так называемые «пермеазы» (ферменты, участвующие в механизмах проникновения веществ через мембрану против градиента концентрации). До сих пор пермеаз для канцерогенных веществ не было обнаружено, но с их возможным существованием следует считаться.
Возможно, что для канцерогена не так сложно попасть в клетку, как удержаться в ней. Разумеется, противостоять канцерогенам могут защитные механизмы, позволяющие клетке освобождаться от нежелательных веществ, но мы пока не располагаем экспериментальными доказательствами. Лишь для кортизола имеются еще не окончательные свидетельства того, что L-клетки способны выталкивать это вещество в случае, если ему все же удается в них проникнуть. Свидетельства основываются на том факте, что в L-клетках с блокированным производством энергии накапливается больше кортизола, чем в нормальных L- клетках.
Итак, проникновение канцерогена в клетку, по-видимому, зависит не только от его растворимости. Но это не было единственной причиной, побудившей Ханша искать и объяснять наблюдавшиеся им исключения.
Активация канцерогенов - ограничивающий фактор в химическом канцерогенезе
Если канцерогену все же удалось проникнуть в клетку, это еще не означает, что канцерогенез начался. Многие канцерогены в процессе клеточного метаболизма должны сначала превратиться в активные формы, вот здесь-то и кроются различия между клетками. Одни клетки способны активировать канцерогенные вещества, другие нет. Во всяком случае, именно к такому объяснению прибегают многие ученые, когда речь заходит о том, почему некоторые канцерогены могут избирательно индуцировать опухоли в определенных органах и тканях. (Эту избирательность иногда называют органотропией.)
А поскольку, как правило, канцероген должен быть активирован, немаловажно, как и особенно где он наносится (или вводится). Рассмотрим в качестве примера индуцированные опухоли кожи: если ацетиламинофлуорен (ААФ) наносят непосредственно на кожу мыши, то последующая обработка кротоновым маслом оказывается неэффективной и папилломы не возникают. Но если ААФ скармливать животным с пищей, а не наносить на кожу, то эта же комбинация дает хорошие результаты. Активированные производные ААФ могут в этом случае достигать кожи после их предварительной обработки в печени. Мы уже наблюдали, каким образом происходит такая активация:
Нитрозамины также превращаются в активные промежуточные продукты в процессе обмена веществ в клетке, причем и здесь окисление играет решающую роль:
ДИМЕТИЛНИТРОЗАМИН
Правда, для близкородственных этим соединениям нитрозамидов (например, нитрозометилмочевины) активации, по- видимому, не требуется. Для превращения таких соединений в активные конечные продукты достаточно простого гидролиза:
Канцерогены, которые могут обходиться без активации и которые для проявления своих разрушительных свойств не должны проходить через процессы обмена веществ в клетке, следует рассматривать как исключение.
Иногда об активирующих реакциях говорят как о процессе токсикации, поскольку именно в организме происходит -образование подлинных токсинов. Более известны обратные процессы — реакции детоксикации. Они также играют важную роль в канцерогенезе: канцерогены должны избегать вовлечения в эти реакции. Вероятно, токсикация и детоксикация по существу являются двумя сторонами одной медали.
Опасность для канцерогенов: реакции детоксикации
Если скармливать канцерогенные углеводороды (такие, как 3,4-бензпирен или 3-метилхолантрен) мышам или крысам, подопытные животные начнут выделять с экскрементами множество видоизмененных углеводородов. Часто достаточно ввести в эти вещества атом кислорода (реакция гидроксилирования). Некоторые гидроксилированные углеводороды были приготовлены в «ощутимых» количествах
и подвергнуты проверке на канцерогенную активность. Результат неизменно был одним и тем же: производные высокоактивных канцерогенов оказывались совершенно неактивными.
Правда, нет полной уверенности, что эти соединения действительно являются продуктами детоксикации. Если гидроксилированные канцерогенные углеводороды с трудом проникают сквозь клеточные мембраны — возможно, потому, что они легче растворяются в воде,— то они не могут проявлять свои канцерогенные свойства, даже если бы и обладали таковыми, попав в клетку. Следовательно, прямой тест на канцерогенность не всегда дает ясный результат.
Реактивация глюкуронидов в моче: рак мочевого пузыря
Активированные канцерогены могут превращаться в эфиры (гликозиды) глюкуроновой кислоты:
Затем они выделяются почками через мочеточник в мочевой пузырь. И здесь их канцерогенные свойства могут вспыхнуть вновь- моча содержит глюкуронидазу — фермент, который может высвободить эти канцерогены.
Судя по всему, этот механизм играет важную роль в возникновении рака мочевого пузыря под воздействием ароматических аминов: глюкуронидаза была обнаружена у человека и собаки, но не найдена у мышей и крыс. И как следствие этого человек и собака подвержены раку мочевого пузыря, а мыши и крысы — нет.
Итак, индуцирование рака мочевого пузыря ароматическими аминами, очевидно, вызывается чередованием реакций активации и дезактивации. Иными словами, «сила» применяемого канцерогена, так же как и место возникновения опухоли, в значительной мере определяются процессами метаболизма этих соединений.
Все процессы, с которыми мы познакомились, имеют самое непосредственное отношение к вопросу о том, быть или не быть опухоли. Решающую роль играют сами канцерогены, но не меньшее значение имеют их способность проникать сквозь клеточные мембраны, их активация в процессе обмена веществ, их детоксикация. При этом канцероген должен не только найти подходящую клетку, но и сделать это в «подходящий момент».
