Химические канцерогены реагируют с клеточной днк - рак: эксперименты и гипотезы
Длительное время эту реакцию не принимали во внимание. В течение ряда лет интересы исследователей, за редкими исключениями, были сосредоточены на связывании химических канцерогенов растворимыми белками, и именно в этом связывании усматривалась ключевая реакция, обусловливающая превращение нормальной клетки в опухолевую. Даже сегодня ученые не полностью отказались от этой мысли, хотя былой уверенности у них нет — все больше наблюдений «не вписываются» в эту концепцию.
- По сообщению Болдуина, трициклохиназолин — гетероциклический канцероген — лишь в незначительной мере связывается растворимыми белками, причем связывание происходит главным образом за счет альбумина, а не за счет h-белка.
- Связывание канцерогенов растворимыми белками можно снизить без соответствующего снижения выхода опухолей. Подобные эксперименты также наводят на мысль о том, что комплекс белок—канцероген не имеет прямой связи с канцерогенезом.
Сейчас все больший интерес начинают приобретать реакции канцерогенов с ДНК. Проводимые исследования показали, что способность канцерогенов взаимодействовать с ДНК клетки весьма вероятна. Чем активнее канцероген, тем сильнее он связывается с ДНК. Брукс исследовал связывание канцерогенных и неканцерогенных полициклических углеводородов с ДНК в коже мыши и обнаружил, что связывание вполне соотносится с индексом Айболла (стр. 64), характеризующим канцерогенную активность: нафталин с индексом 0 не связывается с ДНК, тогда как 7,12-диметилбензантрацен с самым высоким из данной серии индексом связывается наиболее интенсивно (1 молекула на 25 000 нуклеотидов).
Наблюдения Колберна и Баутвелла также подтверждают гипотезу, согласно которой связывание канцерогенов с ДНК имеет отношение к канцерогенезу. Оба ученых обнаружили, что p-пропиолактон — вещество, вызывающее опухоли кожи,— в различных дозах индуцирует опухоли, причем это различие находится в прямой зависимости от связывания р-пропиолактона с ДНК кожи мыши.
Форма, в которой полициклические углеводороды находятся в связанном состоянии с ДНК, еще не установлена. Что же касается других канцерогенов, то для них положение в этом смысле несколько лучше.
Ковалентные связи между канцерогенами и гуанином
Из строительных блоков ДНК с гуанином (одним из пуриновых оснований) канцерогены связываются чаще всего. Рассмотрим несколько примеров: иприт (горчичный газ) взаимодействует с «верхним» азотом в 5-членном кольце
(N7):
Эта реакция подчиняется общим правилам алкилирования (см. стр. 251). Р-Пропиолактон связывается с гуанином аналогичным образом:
Ацетиламинофлуорен также связывается с гуанином, но с углеродом, находящимся в позиции 8:
Метилнитрозомочевина также алкилирует N7 гуанина:
Известны и другие реакции (алкилирование аденина, связывание 6-кислорода гуанина). Как предполагают, именно эти, а не упомянутые выше реакции могут играть решающую роль в канцерогенезе.
Возможные последствия реакций с гуанином
Даже небольшое изменение гуанина (Г), вызванное введением метильной группы, может иметь далеко идущие последствия для ДНК. Азот-1 становится более кислым, то есть связь между этим атомом азота и атомом водорода становится слабее. В результате вместо нормального спаривания оснований Г — Ц происходит образование пары Г (метил) — Т:
Вначале это лишь небольшая ошибка, однако она сохраняется во всех последующих генерациях ДНК, поскольку при дальнейших репликациях в комплементарную цепочку вместо первоначального Г вводится А:
В конечном итоге пара Г — Ц замещается парой А — Т. Теперь уже ошибка вкрадывается в обе цепочки (мутация). Разумеется, ДНК не остается полностью беззащитной против подобного рода повреждения.
