Догма селекции - рак: эксперименты и гипотезы
Эта догма утверждает: «Канцерогены выбирают предсуществующие опухолевые клетки- они не индуцируют новых опухолевых клеток» (см. фиг. 48).
Согласно этой догме, опухолевые клетки устойчивее по отношению к токсичным канцерогенам, чем нормальные, чему есть экспериментальные подтверждения:
- Если нормальные клетки печени отравить четыреххлористым углеродом, в паренхиме печени образуются
Канцероген трансформирует нормальную клетку в неопластическую, что ведет к новой популяции клеток, больше не подчиняющихся правилам регуляции роста
Канцероген выбирает предсуществующие опухолевые клетки, токсические «побочные воздействия» канцерогенов на нормальные клетки играют здесь решающую роль.
Канцероген выводит нормальные клетки из поля ростовой регуляции В крайних случаях совершенно нормальные клетки могут вести себя подобно опухолевым обширные некрозы. Вместе с тем клетки опухолей, индуцированных этим веществом, гораздо устойчивее к его некротизирующему действию.
- Фибробласты в культуре ткани повреждаются бензпиреном. Клетки сарком, индуцированных бензпиреном, устойчивы по отношению к этому углеводороду.
- Диметилнитрозамин (ДМН) индуцирует опухоли печени. Клетки нормальной печени повреждаются ДМН- в печени возникают обширные некрозы. Но опухоли, индуцированные ДМН, не чувствительны к токсическому действию этого вещества. Эммелот нашел очевидное объяснение такой сопротивляемости: в нормальных клетках имеется ферментная система, которая превращает ДМН в его активную форму (см. стр. 92). В устойчивых опухолевых клетках эта система отсутствует, и отравления ДМН не происходит.
Избирательная устойчивость к канцерогенам позволяет объяснить, почему линия неопластических клеток перерастает общую клеточную популяцию ткани. Таким образом, токсический эффект канцерогенов нельзя рассматривать как побочный- напротив, это подлинно движущая сила канцерогенеза. Еще в 30-х годах Хэддоу постулировал это положение, когда обнаружил, что повреждающее действие всех исследованных им канцерогенных веществ коррелирует с их канцерогенной активностью.
Разумеется, это объяснение неприменимо в тех случаях, когда кратковременное введение канцерогена вызывает развитие опухолей. Если крысы получают полулетальную дозу диэтилнитрозамина в течение трех дней, у них развиваются карциномы почки через 12—14 мес. Если смазывать спинку мыши 200 мкг метилхолантрена, у животного в конце концов развиваются папилломы и карциномы. Хомячки погибают от трахеальных папиллом после однократного подкожного введения диэтилнитрозамина. И наконец, реакция мышей на стимулирование активной фракцией кротонового масла (Ах) не зависит от времени начала стимулирования — произошло ли это через неделю или через 11 недель после обработки мыши 25 мкг диметилбензантрацена. В подобных случаях не легко усмотреть, каким образом канцероген может воздействовать на селекцию клеток.
Но почему все-таки опухоли развиваются не сразу? По всей вероятности, это обусловлено процессами, которые не имеют прямой связи с селективным действием канцерогена.
Можно предположить, что происходит медленное ослабление защиты организма против преформированных опухолевых клеток. (Подобное ослабление защитных механизмов с возрастом хорошо знакомо иммунологам.) Это означает, что опухолевые клетки, возникающие в ответ на одноразовую дозу, должны дожидаться именно момента ослабления.
Догмы трансформации и селекции не исключают друг друга. Почему бы канцерогену прежде не трансформировать клетку, а уже затем провести отбор в ее пользу? Это напоминает двухступенчатый процесс индуцирования опухолей, о котором мы уже говорили. Однако независимо от того, приводит ли к образованию опухолей селекция сама по себе или же в сочетании с трансформацией, исследования, связанные с биохимическими или гистохимическими изменениями в процессе канцерогенеза, выявляют неприятные факты.
Рассмотрим один лишь пример: обнаружено, что введение канцерогена (метилхолантрена, диметилбензантрацена) вызывает сначала снижение синтеза ДНК в ткани (кожа), а. через некоторое время — его повышение. На основании этого ученые пришли к выводу, что так называемые «первичные события», ведущие к превращению нормальной клетки в опухолевую, имеют некоторое отношение к метаболизму ДНК. Однако, как выяснилось, вывод был довольно поспешным, ибо наблюдаемые явления можно также отнести за счет первых этапов в цепи реакций, ведущих к токсической дегенерации ткани, а не к превращению в опухолевую клетку. Именно на этом положении и настаивает догма селекции: практически все канцерогены являются токсичными веществами, следовательно, в достаточно высоких дозах они вызывают повреждения клетки и в некоторых случаях — ее гибель.
Токсические побочные эффекты индуцирования опухолей знакомы каждому патологоанатому. Воспаление кожи и возникновение на ней папиллом тесно связаны между собой- существует, по-видимому, непосредственная связь и между циррозом и раком печени. На здоровой коже рак никогда не развивается, точно так же весьма проблематично, чтобы из здоровой печени образовалась гепатома.
В опытах с животными тяжелые повреждения печени возникают при скармливании гепатотропных веществ (таких, как ДАБ) или некоторых нитрозаминов. Однако при низких суточных дозах (2 мг/кг) возможно индуцирование гепатом без цирроза печени. В этом случае канцерогенные и токсические эффекты, очевидно, обосабливаются, что заставляет нас сомневаться в решающей роли селекции при индуцировании опухолей.
