Канцерогенез и правило фаз - рак: эксперименты и гипотезы
Однократного скармливания канцерогена может оказаться достаточным, чтобы вызвать рак молочной железы. Хаггинсу удалось индуцировать карциному молочной железы у 100% самок крысы линии Sprague - Dawley однократным введением в пищеварительный тракт (через зонд) метилхолантрена или ДМБА (100 или 20 мг на крысу соответственно) в сезамовом масле. Возраст подопытных животных достигал 50—65 дней. Скармливание канцерогена более молодым или более старым крысам резко снижало частоту появления опухолей. Это позволяет сделать вывод, что успех эксперимента определялся правильным выбором возраста: вероятно, клетки молочной железы особенно чувствительны между 50-м и 65-м днями жизни животного.
Разумеется, следует учитывать и косвенные воздействия. Клетки молочной железы очень чувствительны к действию гормонов, и вполне возможно, что гиперчувствительность клеток в данный момент определяется особенно «благоприятным» сочетанием гормонов в клетке. Такие косвенные воздействия в опытах in vitro исключаются, тем не менее удалось установить, что в случае «канцерогенеза в пробирке» также важно найти клетку в нужной фазе (подробнее см. стр. 247).
Итак, установив все «переключатели» в нужное положение, можно достигнуть образования опухолевых клеток. Однако до образования из этих клеток опухоли еще далеко.
Опухолевые клетки могут находиться в «дремлющем» состоянии
Клиницисты часто с огорчением отмечают, что десятилетия спустя после, казалось бы, успешной хирургической операции у пациента может возникнуть аналогичная опухоль, нередко с другой локализацией — так называемые поздние метастазы. Например, после хирургического удаления первичного рака молочной железы метастазы могут появиться в поясничных позвонках через 25—30 лет*. Такие случаи доказывают, что раковые клетки &bdquo-способны находиться в «дремлющем» состоянии в организме в течение ряда лет и даже десятилетий&rdquo- (К. X. Бауэр).
*Появление метастазов после столь длительных промежутков времени является редчайшим исключением. В каждом таком случае необходимо доказать, что имеет место метастаз первой опухоли, а не новая опухоль сходной структуры (так называемая первичная метахронная множественность). — Прим. ред.
В «дремлющем» состоянии могут находиться не только мигрирующие опухолевые клетки. Иногда опухолевые клетки остаются как бы «замороженными» в месте их появления. Об этом свидетельствуют многочисленные клинические примеры, в частности так называемые карциномы in situ — злокачественные опухоли, часто обнаруживаемые на коже, в гортани, молочной железе и особенно на шейке матки (см. фиг. 54). Очень характерны случаи рака шейки матки in situ*, клетки, имеющие бесспорно неопластический характер, формируются в больших количествах, но не прорываются через базальную мембрану, которая отделяет эпителий от подлежащей ткани. Такие клеточные массы остаются четко отделенными от нижних слоев ткани и не проявляют инвазивного роста. В случае ранней диагностики небольшая хирургическая операция обеспечивает полное излечение на этой стадии. Значение таких карцином in situ для медицины не вызывает сомнений, однако соответствующих моделей для опытов на животных пока не разработано.
И все же отдельными исследователями получены доказательства существования скрытых опухолевых клеток у крыс и хомячков. Фишер и Фишер инъецировали в воротную вену крысы 50 клеток карциномы Уолкера. По прошествии многих месяцев опухоли не обнаруживались ни в печени, ни в других местах. Однако если на таких крысах несколько раз проводили операцию с интервалами (просто раскрывали и закрывали брюшную полость и прикасались к печени), то в печени развивалась карцинома Уолкера. Этот эксперимент показывает, что скрытые опухолевые клетки Уолкера действительно содержатся в печени и могут быть «пробуждены» простой травматизацией.
*Вероятно, карцинома in situ — не «замороженная» группа клеток, а ранняя стадия развития опухоли шейки матки. Многие клиницисты считают эту форму настоящей раковой опухолью, которая со временем переходит в инвазивную форму. — Прим. ред.
