Мутационная гипотеза как теоретическая необходимость - рак: эксперименты и гипотезы

Гипотеза мутации гена все еще ждет своего ясно выраженного экспериментального подтверждения. Однако это вовсе не означает, что от нее нужно отказаться. Напротив, она, как и прежде, очень важна уже по той причине, что в ней имеется теоретическая необходимость:

1.  Опухолевые клетки передают свои неопластические свойства дочерним клеткам. Это значит, что ответственность за проявление неопластических свойств, по-видимому, лежит на генетическом материале.
2.  В преобладающем большинстве случаев превращение нормальной клетки в опухолевую необратимо. Путь к раку — это дорога в один конец.

Оба критерия — «генетическая память» и необратимость — вполне применимы и к классической мутации. Соответственно другие генетические механизмы, такие, как постоянные модификации, очевидно, можно исключить (однако это наше утверждение противоречит Пито и Хайдельбергеру- см. Cancer Research, 1963). И тут логический круг замкнулся: оказывается, мутации обладают теми же свойствами, что и неопластические изменения. Поэтому вопрос о том, все ли канцерогены являются действительно мутагенами, имеет теперь второстепенную важность, особенно в свете убедительных доказательств, объясняющих, почему корреляция между мутагенезом и канцерогенезом может наблюдаться лишь в исключительных случаях.

Возражения против мутационной теории

С давних пор опухолевые вирусы были излюбленным аргументом против мутационной теории. Специалисты полагали, что возникновение вирусных опухолей нельзя объяснить с точки зрения мутации гена. Однако в последнее время эти опухоли используют в качестве поддержки му
тационной теории. В самом деле, в данном контексте мутации не следует понимать в смысле изменения уже имеющегося генетического материала, но, безусловно, когда вирусный геном внедряется в геном клетки, можно говорить о мутациях, изменении генетического материала. И разумеется, в классической генетике имеются не только точечные мутации. Неожиданная «вспышка страсти» между мутационной теорией и вирусологией возникла вовсе не на основе новых экспериментов или каких-то поразительных открытий. Так называемые «новые» факты были давным- давно известны и неоднократно обсуждались. Просто, перефразируя известное изречение, «от ненависти до любви — один шаг».
Второе возражение против мутационной теории также постепенно исчезает: индуцирование опухолей — процесс медленный, иногда даже чрезвычайно медленный, между тем как мутации проявляются быстро, подчас даже слишком быстро.
Быть может, двухступенчатый эксперимент (мы говорили о нем на стр. 74) облегчит понимание этого очевидного парадокса. Вспомним, что оказывается возможным индуцировать латентные опухолевые клетки путем однократного (субпорогового) воздействия канцерогена и что эти латентные клетки могут развиваться в настоящую опухоль под влиянием неканцерогенного опухолевого активатора. Это поможет нам понять, почему первое быстрое индуцирование латентных опухолевых клеток (инициация) в какой-то степени связано с мутационным процессом, в то время как активация роста опухоли осуществляется без мутаций.
То обстоятельство, что для того чтобы вызвать гепатомы, ДАБ приходится скармливать животному длительное время, заставляет подозревать, что одной «встречи» канцерогена с генетическим материалом недостаточно. Как показывает тщательный количественный анализ, таких встреч должно быть много. Следовательно, о канцерогенезе надо говорить как о многоударной реакции и рассматривать латентный период как время, необходимое для нанесения достаточного числа «ударов».

Несколько заключительных слов о мутационной теории

«Осознание того, что раковая клетка является клеткой мутированной, безусловно, одно из основных достижений в области исследований рака» (Ойлер). «Сегодня общепринято считать, что превращение нормальной клетки в опухолевую связано с изменением наследственности» (Шульц). Оба высказывания взяты из книги К. X. Бауэра «Проблема рака» [4], которая, по признанию автора, «продиктована духом и языком мутационной теории».
Но предоставим слово и другим ученым: «Следует признать, что вопрос о том, можно ли рассматривать рак как мутацию или нет, еще не решен. Если собрать и проанализировать все научно установленные факты, которые свидетельствовали бы в пользу или против мутационной теории, то придется согласиться, что весы склоняются на сторону противников этой теории» (Хестон). Оберлинг цитирует это высказывание в своей книге «Загадка рака» [31]. По его мнению, «рак — это, разумеется, мутация, если только каждое наследуемое изменение клетки считать мутацией». И далее: «Однако, если мы не хотим идти на поводу у термина по той лишь причине, что он подвернулся в нужный момент, нам следует более четко определить концепцию мутации». А затем, на фоне теории мутаций, которая, по его мнению, существенно «потускнела», Оберлинг энергично развивает общую вирусную теорию.
Своего объективного решения проблема еще не нашла. Все выводы несут на себе печать предубежденности, но, как известно, даже большая доза предубежденности еще никогда не вредила хорошей рабочей гипотезе. По-видимому, одиночной мутации в классическом смысле этого слова недостаточно для возникновения опухолевой клетки. Но бесспорно, что в генетическом материале должны происходить решающие изменения, а это значит, что канцероген должен взаимодействовать с клеточной ДНК. На некоторых аспектах взаимодействия канцерогенов с ДНК мы остановимся в следующей главе.

Заключение

Имеются серьезные основания предполагать, что решающие изменения, превращающие нормальную клетку в опухолевую,— это изменения генетического материала.

1.  Их легко заметить по изменению внешнего вида и числа хромосом (хромосомная теория злокачественных опухолей Бовери). Некоторые неоплазмы отличаются характерными изменениями хромосом (например, филадельфийская хромосома у больных хроническим миелоидным лейкозом). Однако наличие опухолей с нормальным хромосомным набором не позволяет считать этот признак универсальным.
2.  Селекция дает возможность выделить генетический материал, в конечном итоге ведущий к возникновению опухолей. Таким образом были получены штаммы животных со 100% -ной заболеваемостью спонтанными опухолями- подобного рода животные являются важным инструментом в экспериментальной онкологии. На их примере ясно видно, что рак может наследоваться, хотя простых генетических связей между заболеваемостью опухолями и типом опухоли обнаружить не удалось. Наследуется не рак как таковой, а лишь предпосылки к его возникновению, но в генетике это положение само собой разумеется.
3.  Иногда простое межвидовое скрещивание ведет к возникновению опухолей. Примеры гибридов-опухоленосителей можно найти как в ботанике, так и в зоологии. Генетический анализ показывает, что регуляторные гены в одном из видов могут в большей или в меньшей мере подавляться при скрещивании.
4.  Согласно мутационной теории рака (Бауэр, 1928), канцерогенные стимулы физической или химической природы вызывают мутации в соматических клетках. Мутациям могут подвергаться и механизмы регуляции роста. Этим, по всей вероятности, проще всего объясняется «генетическая память» клетки, благодаря которой из материнской раковой клетки возникают дочерние клетки того же типа рака. Однако экспериментального подтверждения этой теоретически почти необходимой концепции пока не получено.