Ароматические амины - рак: эксперименты и гипотезы

Ароматические амины: активация через метаболизм
С распространением в Европе во второй половине XIX в. больших и малых красильных фабрик не только увеличилось производство красителей, но и участились случаи заболеваемости опухолями. Разумеется, в самом начале эту опасность невозможно было предвидеть. Первые анилиновые красители были открыты в Англии и Франции, но вскоре интенсивное производство анилиновых красок было налажено и в Германии. Еще и сегодня памятью о зарождении промышленного производства красителей в Германии служит огромный химический завод в Бадене, вырабатывающий анилин и соду.
Альфред фон Нагель так описывает картину первичного технологического процесса [30]:
Фуксин получали в фуксиновом расплаве путем окисления так называемого анилинового красного, представляющего собой смесь анилина и толуидинов, которая образовывалась при тогдашнем способе получения анилина из не полностью очищенного бензола. Для приготовления таких фуксиновых расплавов смесь анилинового красного перемешивали с раствором мышьяковистой кислоты в металлическом эмалированном котле над открытым пламенем в течение 6 — 8 ч при 170—180°. Непрореагировавший анилин отгонялся и конденсировался на охлаждаемой свинцовой спирали. Затем отвердевший расплав растворяли в кипящей воде в железных котлах. При добавлении поваренной соли и соляной кислоты образовывался гидрохлорид фуксина, который выкристаллизовывался. Для того чтобы охладить этот раствор как можно медленнее в целях получения кристаллов наибольшего размера, жидкость накрывали плавающей на поверхности деревянной крышкой, на которой образовывались самые правильные по форме кристаллы. Кристаллизация продолжалась 6 недель, а в разгар лета и того дольше. Затем крышку снимали, давали жидкости стечь, кристаллы же собирали и высушивали на решетах. Сухие кристаллы сортировали вручную в соответствии с их размерами и формой, поскольку качество фуксина оценивалось по внешнему виду кристаллов.
Другие анилиновые красители, ассортимент которых постоянно расширялся, изготовлялись посредством сходных, лишенных всяких мер предосторожности технологических процессов.

Рак, вызываемый анилином (но повинен в этом не сам анилин)

Еще в 1895 г. франкфуртский хирург Рен сообщил об участившихся случаях рака мочевого пузыря среди рабочих красильной фабрики. Несмотря на ограниченное число пациентов, Рен заподозрил, что анилин имеет какое-то отношение к возникновению опухолей. С течением времени это подозрение усилилось, и стали говорить уже не только об анилиновых красителях, но и об «анилиновом раке». Рак мочевого пузыря обнаруживался даже у рабочих, которые давно перестали работать с красителями (вплоть до 35 лет). Правда, позднее выяснилось, что опухоли вызывав не сам анилин: появился черный список других ароматических аминов, особенно таких, как р-нафтиламин, а также бензидин и дифениламин. Сегодня с этими опасными промежуточными продуктами обращаются все более осторожно, а некоторые из них даже полностью изымаются из производства. Достаточно сказать, что, например, сейчас синтез свободного р-нафтиламина заменен другим химическим процессом.
В истории ароматических аминов азокрасители играют особую роль. Появившиеся вслед за анилиновыми красителями — фуксином и розанилином, они отличаются широким спектром красок и рядом других свойств. Канцерогенность азокрасителей также была обнаружена не сразу, хотя уже на первых порах раздавались недвусмысленные предостережения.

Видео: Резонансные структуры, часть I

Масляный желтый и канцерогенные азокрасители

Алый красный (известный также как алый Бибриха) очень быстро заставил врачей заговорить о себе (фиг. 4). В 1906 г. Фишер-Базельс обнаружил пролиферацию эпителия кожи ушей кроликов после многократного введения под кожу алого красного в масляном растворе. Это позволило сделать вывод, что упомянутый краситель стимулирует рост, после чего его стали интенсивно использовать при лечении ран для ускорения заживления.

АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ И АЗОКРАСИТЕЛИ
Прошло 30 лет, прежде чем японские ученые Сазаки и Йошида обнаружили канцерогенный эффект о-амино- азотолуола, структурного компонента алого красного. Исследователи скармливали крысам рис, к которому добавляли масляный раствор о-аминоазотолуола. У всех крыс, проживших после употребления такой пищи свыше 255 дней, развились гепатомы. После этого открытия проверке на канцерогенную активность подверглись многочисленные соединения, и в первую очередь азокрасители. Вскоре (1936) Киносита обнаружил, что N,N-диметил-4-аминоазобензол еще более сильный канцероген, чем аминоазотолуол. Повседневное название диметиламиноазобензола (ДАБ)------------
масляный желтый — идет от практики (к счастью, теперь уже забытой) добавления этого красителя к маргарину или сливочному маслу зимой для придания им цвета летнего свежего продукта.

Ацетиламинофлуорен, «недоношенный» инсектицид

В 1940 г. ацетиламинофлуорен (см. фиг. 4) был запатентован в качестве основного ингредиента инсектицида. Однако перед- тем как запустить в производство, его подвергли тщательному анализу, включая проверку на возможную канцерогенную активность. Через год не осталось сомнений в том, что 2-ацетиламинофлуорен — высокоактивный канцероген, способный вызывать опухоли у крыс, мышей, собак, кошек, кроликов и цыплят. Преобладали опухоли мочевого пузыря и печени, но могли возникать и опухоли молочной железы, легкого и рак матки. В большинстве экспериментов 2-ацетиламинофлуорен добавляли к пище животных. Локально он был неактивен, иными словами, в месте его введения опухоли не развивались. Понятно, что вопрос об использовании 2-ацетил- аминофлуорена в качестве пестицида отпал.
2-Ацетиламинофлуорен является амидом (уксусной кислоты). Однако логичнее рассматривать его в одном ряду с упомянутыми выше ароматическими аминами. Как мы уже отмечали, наиболее важные представители последних— Р-нафтиламин, азокрасители и аминофлуорен. Рассмотрим эти вещества подробнее, и в частности остановимся на их роли в метаболизме.

Не все аминоазокрасители — канцерогены

Ни в коем случае нельзя считать все аминоазокрасители канцерогенами. Так, основной строительный блок амино- азокрасителей, 4-аминоазобензол (АБ), обладает либо очень слабой канцерогенной активностью, либо не обладает ею вовсе. Что же касается N-метил-4-аминоазобензола и ДАБ, то они высокоактивны. Если во «второе» бензольное кольцо ввести дополнительную метальную группу в соответствующее положение, получится очень сильный канцероген, 3 -метил-N,N-диметил-4-аминоазобензол. Если эта дополнительная метальная группа присоединяется на одно положение дальше (на противоположном конце от аминогруппы), то образуется соединение (4`-метил-ДАБ), которое почти не активно.
Аминоазокрасители, подобные ДАБ, обычно вызывают только опухоли печени. Другие ароматические амины менее специфичны и вызывают опухоли также в других органах. Особенно ярким примером служит М,М`-2,7-флуоренил- диацетамид- это соединение вызывает у крыс образование опухолей молочной железы, кожи, легкого, желудка, кишечника, рак матки, печени и железы ушного прохода, а также ведет к развитию лейкозов и лимфом. Локализация опухоли варьирует в зависимости от способа введения канцерогена — путем скармливания или внутрибрюшинной инъекцией.