Догма необратимости - рак: эксперименты и гипотезы
Эта догма утверждает: «Опухолевая клетка, однажды вступив на путь анархии, уже не в состоянии возвратиться на путь гражданской добродетели». Ее можно уничтожить или обезвредить, но она никогда не станет вновь нормальной клеткой.
Длительный клинический опыт отдает предпочтение скорее радикальным методам терапии, нежели возможности самоизлечения. Это правило вновь и вновь доказывают миллионы опухолей у животных. Оно стало одной из основ мутационной теории рака, поскольку необратимые изменения могут быть объяснены только мутациями.
Однако сторонники догмы необратимости сталкиваются, пусть с робкими, возражениями: подавляющее число опухолей имеет необратимый характер, но есть несколько примеров обратимых опухолей, и именно сам факт их существования пробивает брешь в установившихся схемах и дает пищу для размышлений.
На примере опухолей растений А. Браун продемонстрировал, что опухоль можно заставить вернуться в исходное нормальное положение. Ученый использовал тератомы табака — медленно растущие опухоли, которые растут на простых, искусственных средах, могут быть пересажены и после пересадки сохраняют способность образовывать структуры, напоминающие почки и листья.
Небольшой кусочек тератомы табака пересаживали на срезанный стебель здорового растения. В процессе роста опухоль вырабатывала аморфную ткань, а также аномальные листья и почки. Если же кусочки таких разрастаний перевивали вновь, то через несколько пассажей можно было наблюдать развитие нормальных листьев и почек и даже цветков. В конце концов исследователи получали семена, из которых вырастали полностью «выздоровевшие» растения табака.
Австрийские ученые Зайлерн-Ашпанг и Кратохвил (Вена) наблюдали опухоли тритонов, способные к спонтанной регрессии. Опухоли индуцировались метилхолантреном, метастазировали, прорастали в соседние ткани- в итоге животное погибало. Однако у многих животных опухоли переставали расти и превращались в нормальные дифференцированные клетки. Опухоли, развивавшиеся на культе хвоста, с особой легкостью подвергались «обратному развитию», если регенерация этой части тела была обусловлена частичной ампутацией хвоста.
Не исключено, что обратимость опухоли тритонов тесно связана с их ярко выраженной способностью к регенерации тканей. Но было бы, пожалуй, неоправданным пессимизмом рассматривать такие обратимые опухоли лишь как явление из ряда вон выходящее. Рассмотрим еще одну опухоль, встречающуюся у млекопитающих.
Так называемые тератокарциномы встречаются как у мышей, так и у людей. Это опухоли, которые состоят из костей, хряща и нервных клеток, могут также содержать волосяные фолликулы, основу для зубов и др. Помимо специализированных клеток, в тератокарциномах встречаются также «эмбриональные», недифференцированные опухолевые клетки. Все эти различные клетки растут хаотично, дифференцированные вперемежку с недифференцированными. Тератокарциному можно пересадить от мыши к мыши- носители опухоли погибают через две-три недели.
Кляйнсмит и Пирс задались вопросом: нельзя ли получить весь спектр тератомы путем пересадки любого из отдельных типов клеток. Оказалось достаточным трансплантировать недифференцированные клетки, а уже из них могли развиваться все прочие типы. Здесь также оказался возможным переход недифференцированных злокачественных опухолевых клеток в клетки дифференцированные. И хотя регрессии в приведенном примере не наблюдалось, он показывает, что специализированные «нормальные» клетки вполне могут возникать из «эмбриональных» опухолевых клеток.
Допустим, что случай с тератокарциномой несколько зацутан, но ведь подобные превращения наблюдались иногда и в случаях других опухолевых клеток у высших организмов. Клетки нейробластом могут утрачивать свою недифференцированность после нескольких пассажей в культуре ткани и все более приближаться к нормальным нервным клеткам. Это особенно удивительно, если учесть, что в культуре опухолевые клетки обычно становятся более злокачественными- при культивировании даже нормальные клетки подчас сами собой превращаются в опухолевые.
Захс недавно сообщил о трансформированных вирусом полиомы клетках хомячка: большинство из них подверглось обратному развитию, потеряло свою вирулентность и даже стало вновь «полностью нормальным». Подобное обратное развитие может быть вызвано изменениями условий культивирования (низкая плотность клеток в культуре и т. д.). Геном вируса в таких клетках не исчезает, однако в них имеется больше хромосом, чем в исходных трансформированных клетках. Подобные наблюдения наводят на мысль, что избыточные хромосомы ставших нормальными клеток сдерживают геном вируса. Это предположение подтверждается экспериментами, выполненными Поллаком: ему также удалось выделить «нормальные» клетки, контактно заторможенные, из опухолевых клеток, трансформированных вирусом SV40-3T3- и эти ревертанты также имели избыточные хромосомы.
Захс воспользовался данными Поллака для обоснования предположения о необходимости наличия двух типов хромосом — одного для экспрессии (выражения) злокачественности, другого для ее супрессии (подавления). В нормальной клетке оба типа хромосом сбалансированы- в опухолевой клетке влияние экспрессионного типа преобладает. При добавлении хромосом супрессионного типа из опухолевых клеток вновь могут возникать «нормальные».
Исследования, проведенные Харрисом на гибридах клеток, хорошо вписываются в эту концепцию: при слиянии злокачественных и нормальных клеток получались гибриды, которые теряли способность к опухолевому росту и соответственно содержали большее число хромосом, чем исходные клетки.
Обратимые опухоли растений, регрессирующие раки тритонов, дифференцировка эмбриональных опухолевых клеток в тератокарциномах и нервных клеток в культуре свидетельствуют против допущения о том, что различия между опухолевыми и нормальными клетками обусловлены мутацией генетического материала.
«Имеющиеся данные говорят скорее о том, что происходят лишь изменения в экспрессии генетических потенций клетки. Клетки опухоли корончатого галла сохраняют все факторы, генетические и негенетические, которые были характерны для нормальных клеток- ничто не утрачено и не подвергалось перестройке Клетки стали опухолевыми просто в результате активации некоторых генов, которые в нормальных условиях пассивны- клетки возвратились к нормальному состоянию, когда эти гены вновь были подавлены и утратили свою функциональную способность» (Браун).
Свидетельства дерепрессии (правда, без указаний на обратимость) были также получены Болдуином на гепатомах крысы, индуцированных азокрасителями. В этих опухолях ученому удалось обнаружить антиген, идентичный (как было показано иммуногистохимическими методами) антигену нормального легкого крысы. И наконец, Пито и Хайдельбергер разработали остроумную модель регуляторной системы, с помощью которой показали, как химический канцероген может вызывать наследственные изменения без мутации генетического материала. Они также продемонстрировали, каким образом наследуемые изменения могут ревертировать (возвращаться) к норме.
Однако обратимость еще не означает, что отдельная клетка также подвергается обратному развитию. Хайджер уже давно отметил, что «обратимыми являются лишь изменения в ткани- сведений же о том, что и отдельные клетки могут находиться в состоянии обратимого равновесия, нет». В обратимых опухолях нормальные клетки могут просто постепенно замещать опухолевые клетки.
