Антиметаболиты в терапии опухолей - рак: эксперименты и гипотезы
Среди продуктов обмена веществ клетки встречаются метаболиты всех сортов: промежуточные продукты синтеза белка (аминокислоты), строительные блоки нуклеиновых кислот (нуклеотиды) и т. д. Химикам удалось изготовить серию слегка измененных метаболитов, близких к истинным метаболитам и отличающихся от них одной или несколькими незначительными деталями. Хорошо известным примером такого антиметаболита является 6-меркаптопурин (6-МП) (Хитчингс)
который почти во всех отношениях напоминает аденин. Если бы такому псевдостроительному блоку нуклеиновых кислот, подобно троянскому коню, удалось внедриться в ДНК, это могло бы как-то повлиять на синтез ДНК.
И действительно, 6-меркаптопурин внедряется в РНК и ДНК, но на синтез ДНК оказывает, по-видимому, лишь косвенное влияние. Он превращается в рибозидфосфат (соответственного нуклеотида) и в качестве такового препятствует превращению инозиновой кислоты в адениловую кислоту
А без этого превращения синтез нуклеиновых кислот невозможен. Фермент, ответственный за эту реакцию, «вводится в заблуждение» 6-МП-нуклеотидом, связывается с ним и тем самым лишается возможности участвовать в превращении нужного субстрата (инозиновая кислота). Кроме того, 6-МП блокирует новый синтез пуринов на ранних этапах, давая неверный сигнал ферментам о том, что в клетке имеется достаточно пуринов (ложная отрицательная обратная связь в биосинтезе).
Эти косвенные эффекты также сильно влияют на новый синтез ДНК. Следовательно, 6-МП оказывает ингибирующее действие на опухолевые клетки, которые получили сигнал вступить в синтез ДНК.
Но меркаптопурин хороший опухолевый ингибитор не только поэтому: нормальные клетки млекопитающих могут легко катаболизировать 6-МП, превращая его в 6-тиомочевую кислоту (при помощи ксантиноксидазы). Однако в целом опухолевые клетки содержат менее активную ксантиноксидазу и, значит, в большей мере подвержены действию 6-МП, чем нормальные клетки. Иными словами, 6-МП оказывает избирательное действие на опухолевые клетки.
В терапии опухолей используется серия и других антиметаболитов. Среди них самыми известными и самыми эффективными, очевидно, являются метотрексат (Фарбер)
и фторурацил (Хайдельбергер):
I
Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, необходимой для синтеза нуклеотидов- фторурацил в первую очередь влияет на метилирование уридинмонофосфата до тимидинмонофосфата (не менее важный этап в синтезе ДНК). В последнее время в терапии опухолей применяют арабинозид цитозина: в этом соединении рибоза замещена арабинозой.
Побочный иммунодепрессивный эффект
Все химиотерапевтические агенты, с которыми мы познакомились, антиметаболиты и алкилирующие вещества, токсичны и для нормальных клеток. Вследствие этого дозировка возможна лишь в довольно узких пределах. Помимо побочного действия, которое эти вещества оказывают на нормальные клетки, еще более неприятным является их действие на иммунную систему (иммунодепрессивное действие): алкилирующие агенты и антиметаболиты снижают способность иммунной системы распознавать чужеродный материал и улавливать опухолевые клетки. Поэтому лечение цитотоксическими препаратами всегда связано с риском: опухолевые клетки необходимо полностью устранить, чтобы на долю иммунной защиты не оставалось ничего. Не удивительно, что поиск нетоксичных ингибиторов опухолей — сейчас важнейшая проблема. Имеется первое свидетельство успеха: получена аспарагиназа, препарат из Е. coli.
