Индуцирование опухолей при скрещивании видов - рак: эксперименты и гипотезы

Индуцирование опухолей при скрещивании видов: гибриды-опухоленосители
Как у животных, так и у растений можно найти многочисленные примеры развития опухолей в результате определенного скрещивания видов. Скрещивание видов у кочанной капусты (Brassica) ведет к появлению гибридов с предрасположенностью к опухолям, индуцируемым почвенными бактериями. Гибриды-опухоленосители могут быть также получены у дурмана, львиного зева, каланхоэ, томатов, ячменя и других растений. Среди опухолей растений наиболее известны опухоли у гибридов табака. Если Nicotiana glauca скрестить с Nicotiana langsdorffii, то опухоли развиваются у Fx-гибридов на корнях и побегах (см. стр. 289).
Нередки опухоли и при скрещивании животных. Такие случаи известны среди гибридов уток, кур, мышей, бабочек и серых лошадей. Наиболее тщательные исследования были проведены на гибридах рыб-меченосцев, в частности, по образованию меланом (Гордон, Андерс).
В первом поколении скрещивание между пецилией Platypoecilus maculatus и меченосцем Xiphophorus helleri (оба вида происходят из Центральной Америки) ведет к увеличению черных, содержащих меланин пятен на спинном плавнике. Расширяются также участки, покрытые красноватыми точками и находящиеся по соседству с черными пятнами (фиг. 43).
Если такой гибрид вновь скрестить с меченосцем Xiphophorus, не имеющим пятен, то получаются гибриды с обширными пятнами меланина, которые становятся заметными уже вскоре после рождения. Кроме того, почти все тело рыб оказывается красным. В течение нескольких недель из пятен развиваются меланомы, и рыбы гибнут (фиг. 44).
И хотя такие меланомы возникают исключительно в результате генетических изменений, их все же следует считать истинными опухолями, поскольку: 1) они трансплантируются- 2) могут расти инвазивно- 3) метастазируют при некоторых комбинациях генов- 4) в них наблюдается аэробный гликолиз.
Казалось бы, в данном случае имеет место несбалансированное равновесие: генетический материал ни одного из родителей не в состоянии держать меланофоры (пигментные клетки) гибридов под контролем. Но это лишь грубое качественное рассмотрение. Более тщательный генетический анализ позволяет сделать вывод, что здесь мы сталкиваемся не с нарушением баланса, а с тем, что регулирующие гены одного из родителей в результате скрещиваний постепенно «растворяются» в нерегулирующих генах другого родителя.

ГИБРИД- ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЬ Фиг. 43.

ГИБРИД - ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЬ Фиг. 44.
Попробуем прежде провести крайне упрощенный генетический анализ обоих партнеров. Для описания данного аспекта генетической конституции нам необходимы всего три гена (фиг. 45).

1.  Пигментный ген (ПГ) вызывает образование макромеланофоров у Platypoecilus maculatus. Разумеется, он не может сам по себе определять, будут ли сформированы пигментные клетки. Решение о том, будет ли использована информация пигментного гена, зависит от «модификационных» генов. Здесь следует рассмотреть две различные системы генов.
2.  Репрессорные гены (РГ) подавляют активность пигментного гена или по крайней мере значительно ее ограничивают, как в случае с P. maculatus. Известно, что репрессорные гены находятся не на той хромосоме, что пигментный ген.
3.  Помимо «тормозящих» (репрессорных) имеются «ускоряющие» (индукционные) гены (ИГ). Они способствуют развитию меланофоров, причем, по-видимому, весьма неспецифически, усиливая синтез аминокислот, а также регулируя состав аминокислотного пула.

Оперируя этими генами, можно описать генетическую конституцию Platypoecilus, Xiphophorus и их гибридов и объяснить, как происходит образование меланом (см. фиг. 45).
Выше мы неоднократно упоминали о пигментных генах. Однако по существу нарушается регуляция не только синтеза меланина, но и синтеза самих клеток, продуцирующих меланин, то есть меланофоров. Следовательно, можно говорить о нарушении регуляции клеточных делений меланофоров. В соответствии с этим так называемые пигментные гены должны быть в первую очередь ростовыми генами. В норме ростовые гены эффективно подавляются, но у гибридов, полученных в результате возвратного скрещивания, тормоз отсутствует.

Слева пигментные гены (ПГ) ингибируются репрессорным геном (РГ) Выработка цвета через неспецифическую индукцию (ИГ) не может происходить в условиях
ингибирования
Справа, у X helleri в процессе эволюции не сформировался пигментный ген, а поэтому отсутствует и репрессор пигмента. Однако возможна неспецифическая индукция
гена

Слева: частичная дерепрессия пигментных генов в результате отсутствия репрессора В таких условиях индукционные гены (ИГ) влияют на увеличение пятен и развитие
опухолей
Справа, подавляющая дерепрессия пигментных генов, поскольку репрессорные гены отсутствуют полностью Здесь влияние индукционных генов ведет к развитию быстрорастущих меланом (Андерс с сотр.).
Этот случай можно также описать, пользуясь термином «халоны» (см. стр. 103 и след.): согласно Буллоу, халоны суть не что иное, как тканеспецифические вещества, вырабатываемые самой тканью и подавляющие скорость роста клеток. На основе концепции халонов модель опухолевой клетки будет выглядеть следующим образом:
а. Клетка может испытывать недостаточное влияние халона. В условиях недостаточности халона клетки должны делиться быстрее, чем нормальные.
б. Халоны, прямо или косвенно, должны влиять на синтез ДНК и митоз. По-видимому, при этом необходимо участие акцептора. Если он поврежден или полностью инактивирован, халоны не проявляют своего действия, и тканеспецифический тормоз митоза не срабатывает.
Но вернемся к гибридам рыб и их генам. Репрессорный ген соответствует фактору, вырабатывающему халон, а следовательно, косвенно и самому халону. Пигментный ген соответствует акцептору халона. Таким образом, утрата репрессора (халона) может непосредственно вызывать усиленное деление клеток и развитие опухоли.
Вспомним еще раз, какие изменения генетического материала мы рассматривали:

1.  Изменения в хромосомном наборе и форме отдельных хромосом являются прямым указанием на изменение генетического материала во многих опухолях (филадельфийская хромосома).
2.  Селекционирование опухолевых штаммов зависит от предсуществования измененных генов. В больших популяциях животных, по-видимому, достаточно скрытых мутированных генов, которые в конечном итоге могут вести к развитию рака и которые лишь необходимо сконцентрировать путем селекции.
3.  Выведение гибридов также ведет к изменению генетического материала за счет замены родственных, но не идентичных хромосом или хромосомных участков.

До сих пор мы не касались «искусственного» канцерогенеза, но настало время вновь спросить, какую же роль играет наследственность в индуцировании опухолей под влиянием таких факторов, как облучение или химические вещества?

«Искусственный» канцерогенез и наследственность

Если мыши внутримышечно ввести метилхолантрен, образуются саркомы. В смешанной популяции мышей имеются животные, которые очень сильно реагируют на это вещество, и животные, у которых опухоли не образуются вовсе. Если два таких крайних признака разделить путем скрещивания, то можно получить штаммы либо с высокой, либо с низкой чувствительностью к метилхолантрену.
Такого рода эксперименты приводят нас к заключению, что искусственное индуцирование опухолей также зависит от генетической конституции животного. И здесь, как в случае спонтанных опухолей, под «генетической конституцией» мы подразумеваем множество факторов, в том числе утрату способности активировать канцерогены, а также некомпетентную или гиперкомпетентную иммунную систему. В условиях гипотетического окружения, когда метилхолантрен находится на постоянном уровне, вопрос о том, разовьется опухоль или нет, зависит лишь от генетической конституции. Таким образом, причинная подчиненность может быть обратимой: у чувствительных штаммов с постоянной генетической конституцией канцероген является главным фактором индуцирования опухоли, в то время как у животных, находящихся в условиях постоянного уровня канцерогена, таким фактором является наследственность.
Иногда канцероген и наследственность, если так можно выразиться, идут в одной упряжке: имеются мыши (например, штамм 028) с генетически детерминированным раком легкого (около 30% в возрасте свыше года). После дополнительной обработки диэтилнитрозамином рак легкого развивается у 90% мышей (Мор).
Итак, генетическая конституция вносит решающий вклад в превращение нормальной клетки в опухолевую под влиянием канцерогенного стимула. Но мы можем пойти дальше и спросить, не взаимодействует ли сам канцероген с генетическим материалом?
Рассмотрим еще раз гибриды меченосцев с опухолями на фиг. 45. Здесь репрессоры, контролирующие рост клеток, «растворяются» или полностью элиминируются в результате скрещивания. Подобного эффекта следовало бы ожидать и в том случае, если бы функция репрессора зависела от непосредственного воздействия на репрессорный ген. Но такое воздействие не что иное, как мутация!
И тут мы вплотную подошли к мутационной теории злокачественного роста (Уитмен, 1919- К. X. Бауэр, 1928): канцерогенные стимулы (облучение, канцерогены) вызывают мутации- мутации, происходящие в тех участках генетического материала, где осуществляется регуляция роста, способствуют проявлению неопластических свойств опухолевой клетки. (Поборники чистоты языка, пожалуй, назвали бы это скорее мутационной гипотезой, а не теорией.)
Мутации, вызываемые канцерогенами, разумеется, происходят в соматических, а не в зародышевых клетках. Это значит, что изменения могут передаваться дочерним соматическим клеткам, но не потомству данного животного. Поэтому мутационную теорию рака скорее следовало бы назвать теорией «соматических мутаций».