Канцерогенез — процесс ускоренный - рак: эксперименты и гипотезы
Канцерогенез — процесс ускоренный
Даже при количественном анализе возникновения опухолей под действием ДАБ (см. табл. 3) поражает, что при очень низких дозах (1 мг/кг) общая суммарная доза, необходимая для образования опухоли, крайне мала. Требуется всего лишь 700 мг вместо 950—1050 мг. Такое снижение общей дозы (при меньших суточных дозах) с гораздо большей четкостью проявляется в случае других канцерогенов. Для диэтилнитрозамина (еще один канцероген, вызывающий гепатому) суточная доза пропорциональна общей — чем меньше одна, тем меньше другая. В этом случае формула, выведенная для ДАБ (P=dt), не подходит.
Здесь уместнее формула d • t2= const. Иными словами, суточные дозы не просто суммируются по времени для достижения постоянной общей дозы, а учитывается само время —оно вносит собственный вклад в возникновение опухоли.
Для описания этого процесса пользуются терминами «амплификация»* и «ускоренные реакции», а последнее уравнение по существу напоминает хорошо известную из классической физики формулу свободного падения:
где S — путь, пройденный падающим телом, g— ускорение силы тяжести, a t—время. Рассмотрим эти понятия механики применительно к канцерогенезу. Тогда t—время скармливания, g/ 2—суточная доза и, наконец, S — «путь опухоли», который, естественно, короче, если процесс ускоряется.
*Амплификация — расширение, усиление. — Прим. перев.
Итак, канцероген можно уподобить «силе», которая постоянно воздействует на клетку-мишень. И если в механике приложенная сила вызывает ускорение, то химический канцерогенез по аналогии можно представить как «ускоренный процесс». Согласно физическим законам, прекращение воздействия силы не останавливает движения- снимается ускорение, но тело продолжает двигаться с постоянной скоростью. Если применить эти законы к канцерогенезу, то можно сказать, что опухоль будет развиваться, даже если добавлять канцероген в пищу очень непродолжительное время. На фиг. 10 графически представлен так называемый «стоп-эксперимент», проведенный Друкри с ДАБ. Опыт подтвердил необратимость действия канцерогена, поскольку даже после того, как скармливание канцерогена прекращается, его воздействие продолжается. Правда, чем короче период скармливания, тем позднее возникают гепатомы, но этого и следовало ожидать: если ускоряющее длительное скармливание прекращается, то канцерогенез продолжает развиваться с постоянной скоростью.
Логично допустить, что канцерогенный процесс возникает в результате одного какого-то «толчка» (в физике это называется количеством движения). Так оно и происходит.
Фиг. 10.
Мы уже отмечали несколько случаев, когда опухоли индуцируются однократным действием канцерогена.
Итак, мы вправе рассматривать канцерогенез как своего рода ускоренный процесс, сходный с ускоренным движением, описываемым классической механикой. Однако возникновение опухоли и свободное падение — явления совершенно различные, и мы скоро убедимся в ограниченности проводимой аналогии.
Субпороговых канцерогенных доз не существует
Вернемся к процессу индуцирования гепатом диэтилнитрозамином. Мы уже упоминали о существовании связи между величиной суточной дозы и латентным периодом, которая выражается формулой dt= const. Если прологарифмировать это выражение, то получим log d = const — —п logt. Из этого уравнения очевидно, что при построении графика зависимости logt (латентный период) от log d (суточная доза) получится прямая линия. Из фиг. 11 следует, что уравнение выдерживается четко. Экспериментально полученные точки лежат на прямой линии даже в случае очень низких суточных доз, что позволяет сделать важный вывод: вполне возможно, что достаточно малые дозы способны вызвать рак. Иными словами, субпороговых канцерогенных доз не существует. Правда, при очень низких дозах латентный период может быть столь продолжительным, что подопытное животное умрет естественной смертью до того, как у него разовьется опухоль.
Фиг. 11.
По наклону прямой на графике фиг. 11 можно рассчитать экспоненту п приведенного выше уравнения. В этом случае п=2,3, так что для гепатоклеточных карцином, вызываемых диэтилнитрозамином, dt2&rsquo-3= const. Полученное выражение достаточно хорошо согласуется с «теорией акселерации»- то же относится и к другим нитрозаминам. Для ди-и-пропилнитрозамина «=2,2 а для эфиров N-нитрозосаркозина эта величина составляет 2,5. Однако для ряда других канцерогенов 2.
Канцерогены различаются по своему ускоряющему действию
Рассмотрим несколько канцерогенов и сравним их экспоненты п для последнего уравнения. Канцерогенез под воздействием ДАБ, как мы уже установили выше, следует закону простой суммации, за исключением очень низких доз. Одной и той же суммарной дозы канцерогена можно достигнуть независимо от продолжительности латентного периода. Такая независимость от временного фактора означает, что п=1.
Для диметиламиностильбена расчетная величина п = 3,0- бензпирен дал «наклон» п= 4,0 при нанесении на
кожу три раза в неделю. Некоторые канцерогенные углеводороды при подкожном введении дают величину л=4,7.
В эту схему укладываются и данные по опухолям человека. Как установил Нордлинг, смертность от рака пропорциональна возрасту в 6-й степени (данные получены на основании общей статистики рака из Англии, Франции, Норвегии и США). Долл приводит сходные данные, полученные при анализе случаев рака легкого у курильщиков. В этом случае смертность от рака пропорциональна времени в 5-й — 6-й степени. «Это доказывает,— пишет Друкри,— что канцерогенез при продолжительном воздействии канцерогена как на основании опытных данных с животными, так и по статистическим данным опухолей человека подчиняется той же зависимости от дозы и времени» (табл. 4).
Таблица 4
Роль времени в химическом канцерогенезе
Факторы ускорения
вещество | вид | орган | п |
ДАБ | Крыса | Печень | 1Д |
Ди-и-бутилнитрозамин | » | Мочевойпузырь | 1,4 |
Диэтилнитрозамин | » | Печень | 2,3 |
Этиловыйэфир N-нитрозосаркозина | » | Кишечник | 2,5 |
Диметиламиностильбен | » | Ушнойпроход | 3,0 |
3,4-Бензпирен | Мышь | Кожа | 4,0 |
Биологическое значение ускорения
Ньютоново ускорение, в том виде, как оно сформулировано выше, несовместимо с теми величинами экспонент, которые выводятся на основе уравнения доза — латентный период. Это и не удивительно, если учесть, что взаимодействие в системе клетка — организм — канцероген имеет лишь поверхностное сходство со свободным падением по Галилею. Рассмотрим несколько возможных объяснений ускорения в канцерогенезе:
- Предположим, что канцероген вызывает два основных действия: индуцирует опухолевые клетки и способствует их размножению. Тогда при допущении некоторых ограничивающих условий это, естественно, ведет к закону типа D=dtn.
- При низких дозах и соответственно длительных латентных периодах время развития опухоли продлевается до достижения животным преклонного возраста. В результате появляется больший риск заболеть раком. Ниже мы обсудим, что подразумевается под повышенным риском с биологической точки зрения. В данной связи это дает нам возможность объяснить, почему кумулятивно при более продолжительных латентных периодах требуется меньше канцерогена.
- Допустимо сравнение фактора времени с действием канцерогена. Например, канцероген вызывает усиленное деление клетки, но деление клеток в ткани происходит и само по себе. Следовательно, чем длиннее латентный период, тем больше естественных делений клетки и тем меньше требуется канцерогена.
- По существу, все канцерогены токсичны, то есть способны убить клетку. Это означает, что при особо высоких суточных дозах клетки погибают. Иными словами, канцероген мешает самому себе. В этом случае при высоких суточных дозах требуется больше канцерогена, чем при низких.
- Если токсический эффект канцерогена направлен в первую очередь против нормальных клеток, значит, «резистентные» опухолевые клетки получают преимущества в селекции при воздействии канцерогена. Эта селекция также может вносить свой вклад в ускорение процесса канцерогенеза.
Перечисленные примеры демонстрируют, какие сложные взаимодействия могут осуществляться в системе клетка — организм — канцероген и насколько запутанной может оказаться временная зависимость индуцирования опухоли. Мы опустим математическую интерпретацию этой проблемы и закончим главу возвращением к вопросу, что же такое сильный канцероген.
Латентный период и эффективность канцерогена могут не зависеть друг от друга
Как мы уже неоднократно отмечали, сильный канцероген способен вызвать большое число опухолей за короткое время и при низких дозах. Казалось бы, логично предположить, что высокий «выход» опухолей и непродолжительный латентный период взаимосвязаны. Однако, чем больше данных по химическому канцерогенезу, тем яснее, что продолжительность латентного периода и выход опухолей вовсе не обязаны сочетаться друг с другом. Но это означает, что канцерогенный эффект какого-то ненасыщенного полициклического углеводорода проявляется по меньшей мере двояко: с одной стороны, он определяет число возникающих опухолей, а с другой, устанавливает время, необходимое для их проявления. Эти два канцерогенных компонента особенно легко различимы при индуцировании опухолей кожи у мышей- поэтому мы и обратимся теперь именно к этой специальной области.
Заключение
Несмотря на длительные латентные периоды в развитии опухолей, имеются четкие соотношения доза — ответ. Из этих соотношений не следует, однако, что для химических канцерогенов существуют пороговые дозы, ниже которых они не оказывают действия.
Действие химических канцерогенов необратимо. Даже время вносит свой уникальный «вклад» в канцерогенез, при этом вместо простого суммирования суточных доз обычно наблюдается ускорение.
Латентный период и выход опухолей могут не сочетаться.
